第10章基因变异与疾病

第二篇

疾病的分子生物学基础

生物化学与分子生物学教研室

李有杰

Molecularbiology疾病

基因型

基因表型

基因或基因组中存在的变异或多态性

基因变异在表达产物的表现

蛋白质修饰状态的改变→功能改变

疾病的分子机制

{

第十章

基因变异与疾病

Molecularbiology前言

性状：生物所具有的形态、功能或生化的特点

基因

变异：

在世代传递过程中，基因的组成和结构发生的改变，从而引起性状的改变

单核苷酸多态性

拷贝数多态性

意义

?进化的源泉

?表型多样性和疾病易感性的遗传学基础

?遗传病产生的根源

MolecularbiologyShangWJ致病突变：导致疾病发生的基因变异生殖系突变体细胞突变突变基因可通过生殖细胞产生的配子传递给后代，使后代产生遗传病，是人类遗传病的本质之一生殖细胞以外的突变是引发肿瘤的重要因素前言Molecularbiology第一节

基因变异的基本概念

一、基因变异包括DNA多态性和致病突变

二、人基因组中有多种类型的基因变异

三、基因变异是可以遗传的

基因变异：是指DNA的序列组成或结构在传递过程发生了改变，也称基因突变

Molecularbiology一、基因变异包括DNA多态性和致病突变

依据基因变异在人群中的分布和生物学效应，将其分为DNA多态性和致病突变

?DNA多态性

着重说明DNA序列在人群中不同个体、不同等位基因间的差异性

?致病突变

强调遗传变异会引起基因功能的显著改变

?中性突变：发生在结构基因上而不影响基因功能的基因突变

Molecularbiology二、人基因组中有多种类型的基因变异

依据：DNA序列变异的物理形态及其对基因功能的影响

?点突变（pointmutation）

?大片段突变（grossmutation）

?短串联重复突变（shorttandemrepeatmutation,STRmutation）

?拷贝数变异（CNV）

每一类基因变异均包含DNA多态性和致病突变

MolecularbiologyShangWJ人基因组中三类常见的DNA多态性变异类型定义人基因组中的频率SNP给定人群中基因组的给定位点发现的单个核苷酸变异，人群中出现的频率>1%人基因组中约有1000万个STR可变数目的1~6bp核心单元组成的重复序列，一般总长度<200bp人基因组中至少有100万个，约占人DNA序列的3%CNV人类基因组中大小从≥1kb到超过Mb不等的DNA片度的拷贝数变异，它包括到位、缺失、插入重复等的拷贝数变异，人群中出现的频率>1%时，称为拷贝数多态性目前尚不清楚，估计≥50kb的LCV约占人DNA序列的12%Molecularbiology几种常见的结构基因突变

点突变

突变类型

定义

生物学效应

同义突变

发生在三联密码子的第三位碱基

仍编码相同的氨基酸，不影响蛋白质结构，可不产生表型变化

错义突变

通常涉及三联密码的头二位碱基中的一个

氨基酸发生改变，当影响蛋白质活性中心时，影响其功能，有时不影响蛋白质的活性，无明显表型改变

无义突变

突变使编码氨基酸的密码子变成三个人类基因终止密码子之一

多肽链合成提前终止，通常产生无活性的多肽链

Molecularbiology突变类型

定义

生物学效应

剪接突变

位于内含子与外显子内或交界处影响RNA剪接的突变

使剪接效率降低或产生异常剪接子，抑制正常基因表达

启动子突变

位于启动子区影响基因转录的突变

使受累基因转录水平抑制或增强

移码突变

在DNA分子中插入、缺失少数几个非三的整倍数的碱基

突变位点以下的所有氨基酸序列发生改变，由于其下游出现新终止密码使产生缩短或延长的多肽链，蛋白质失活或功能异常

几种常见的结构基因突变

点突变

Molecularbiology几种常见的结构基因突变

大片段突变和STR突变

突变类型

定义

生物学效应

大片段

突变

缺失

在特定位点减少了一段数十到数千个碱基对DNA片段

结构基因序列丢失使基因产物缺如；重排造成编码产物异常或影响基因表达

插入

在特定位点增加了一段数十到数千碱基对DNA片段

使插入点序列重排导致受累基因表达失活或激活

重排

特定位点的DNA片段的排列顺序改变，如倒位、重复等

通常可使基因表达产物剂量增加或影响基因表达，导致细胞功能的紊乱

STR突变

三联体重复扩增

DNA中的三个核苷酸重复序列的拷贝数异常扩增

一般发生在结构基因区，通过影响基因的表达导致受累基因功能异常

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Molecularbiology基因变异与蛋白质的活性改变的关系

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Molecularbiology三、基因变异是可以遗传的

Molecularbiology第二节

基因变异的生物学效应

?功能失去性突变

?功能获得性突变

?使基因功能减弱

?使基因功能增强

?单倍型不足

?反义RNA转录/基因组修饰

?转录因子基因变异

?影响mRNA稳定性的变异

?显性负效应

?转录增强作用

?增强子的位置效应

?剂量效应

?SNP创造新启动子

?获得性RNA堆积

Molecularbiology单倍型不足

?给定基因的两个拷贝中的一个等位基因发生突变或缺失，另一个拷贝的表达产物不足以维持正常的细胞功能

?GATA3与HDR综合征

?抑癌基因失活与肿瘤

使基因功能减弱的变异

?单倍型：人体二倍体细胞中成对染色体中的一条染色体的全部基因组

Molecularbiology反义RNA转录/基因组修饰

?结构完整的基因由于反义RNA封闭和甲基化作用而沉默

×

使基因功能减弱的变异

Molecularbiology使基因功能减弱的变异

转录因子基因变异

?转录因子的基因发生突变，产生异常的调节因子，即会影响其调节的下游基因的正常转录，导致基因功能减弱的生物学效应

?GATA1与β-地贫

?HSF4与儿童白内障

β-珠蛋白正常表达

β-珠蛋白正常表达量减少

Molecularbiology使基因功能减弱的变异

影响mRNA稳定性的变异

?mRNA非翻译区的变异导致mRNA稳定性下降

?α-珠蛋白变异与α-地贫

Molecularbiology使基因功能减弱的变异

显性负效应

?基因变异导致参与组成蛋白质复合体的某一成员蛋白产生功能缺陷，该突变蛋白虽仍能与野生型蛋白形成多蛋白复合体，但却是该蛋白复合体完全或部分丧失了功能，引发显性表型

?P53与肿瘤

?长Q-T间期综合征

Molecularbiology第二节

基因变异的生物学效应

?功能失去性突变

?功能获得性突变

?使基因功能减弱

?使基因功能增强

?单倍型不足

?反义RNA转录/基因组修饰

?转录因子基因变异

?影响mRNA稳定性的变异

?显性负效应

?转录增强作用

?增强子的位置效应

?剂量效应

?SNP创造新启动子

?获得性RNA堆积

Molecularbiology使基因功能增强的变异

转录增强作用

?一部分调节序列的变异会增强基因转录，使基因表达水平提高，产生异常表型

?人类遗传性胎儿血红蛋白持续增多症（HPFH）

?另一方面，一些转录因子与某些DNA特异性序列结合，可抑制基因转录活性

?当该转录因子的编码基因发生变异或者与之结合的DNA序列产生突变时，其结合性能改变，从而使其对下游的靶基因失去转录抑制作用

?WT1与Wilms肿瘤

Molecularbiology使基因功能增强的变异

增强子的位置效应

?

δβ-地贫

?增强子：距离调控的靶基因启动子1～30Kb

通过调节特有的染色质高级结构及其特异性蛋白因子的结合作用接近被调节的靶基因

Molecularbiology使基因功能增强的变异

剂量效应

?基因拷贝数的变异是使基因功能增强的主要机制之一

?PMP22基因扩增与腓骨肌萎缩病的

?C-MYC基因扩增与肿瘤

Molecularbiology使基因功能增强的变异

SNP创造新启动子

?SNP：给定人群中基因组的给定位点发现的单核苷酸变异

?不直接影响基因编码功能，但有一些有潜在的调节功能

?α-地贫

Molecularbiology使基因功能增强的变异

获得性RNA堆积

?不同致病基因缺陷引起具有共同临床表型

肌强直

性腺衰竭

胰岛素耐药性

心血管畸形

白内障

肌营养不良

?强直性肌营养不良症

基因突变对于基因功能的影响，其本质性生物学效应可以理解为以下两方