2024年和黄医药研究报告：小分子创新药为核心-商业化和出海持续兑现

2024年和黄医药研究报告：小分子创新药为核心_商业化和出海持续兑现和黄医药：以小分子为核心的创新药公司和黄医药：以科学为导向的全球生物医药公司和黄医药成立于2000年，是一家处于商业化阶段的创新型生物医药公司，专注于发现、开发及商业化治疗癌症及免疫性疾病的靶向疗法及免疫疗法。公司目前已有13种肿瘤候选药物正在临床试验阶段，呋喹替尼、索凡替尼及赛沃替尼均已在中国获批上市；并且呋喹替尼已在美国获批上市，由合作伙伴进行销售。肿瘤/免疫业务是公司的核心业务截至2023年报，和黄医药的第一大股东为长江和记实业（持股38.2%），另有多位管理层持股。公司的核心业务为肿瘤/免疫药物的研发和销售。其他业务中，上海和黄药业主要经营中药的生产和销售业务，由和黄医药和上海医药分别持股50%，是公司的联营子公司；国药和黄主要经营医药流通和分销业务，由和黄医药持股51%，国药控股持股49%，是公司的控股子公司。研发管线：以小分子为核心，已有三款药物获批上市和黄医药目前已有13种候选药物正在临床试验阶段，包括具备成为全球同类最佳（Best-in-Class，BIC）潜力的候选药物；公司的研发管线聚焦以肿瘤为主的领域，同时覆盖具备未被满足临床需求的自免领域。管线中的呋喹替尼、赛沃替尼、索凡替尼等均已在中国获批上市，并且呋喹替尼已经在美国获批上市并由合作伙伴成功开启商业化。其他在研品种中，索乐匹尼布已经在中国提交上市申请，预计将于2024年底获批上市。他泽司他已获批于中国海南先行区及澳门上市使用，有望在今年在中国递交上市申请。另外，公司还有多个创新型分子处于早期研发阶段。与MNC建立广泛的合作关系，拓展公司的商业化能力公司就自己的核心产品与跨国药企（MNC）达成了广泛的合作协议：1）呋喹替尼：在中国为公司与礼来共同开发并商业化，和黄医药自2020年10月起负责呋喹替尼在中国的商业化推广，并收取礼来支付的费用（销售额的70%~80%）；呋喹替尼的海外权益已授权武田，对应4亿美金首付款、最多7.3亿美金里程碑付款以及销售分成；2）赛沃替尼：和黄医药与阿斯利康共同开发，和黄医药主导中国开发，阿斯利康主导中国以外开发并负责全球商业化；公司将收取赛沃替尼海外销售的9~18%的分级销售分成，以及中国销售的30%固定分成。呋喹替尼：成功出海的小分子创新药呋喹替尼：实现全球商业化销售的小分子抑制剂呋喹替尼（Fruquintinib，商品名：爱优特/FRUZAQLA）是一种选择性的口服VEGFR-1/2/3抑制剂。VEGFR抑制剂在抑制肿瘤的血管生成中起到关键的作用。呋喹替尼被设计位拥有更高的激酶选择性，旨在降低脱靶激酶活性，从而实现更高的药物暴露、对靶点的持续覆盖以及当潜在作为联合疗法时拥有更高的灵活度。呋喹替尼在中国（2018年9月）和美国（2023年11月）均已获批了三线以上结直肠癌（3LmCRC）的适应症。呋喹替尼在中国由和黄医药的团队进行销售，在海外的权益已授权给武田，并由合作伙伴进行销售。在研适应症中，呋喹替尼联合化疗二线治疗胃癌（GC2L）的适应症已在2023年向NMPA提交上市申请，有望在今年下半年获批上市；呋喹替尼联合信迪利单抗二线治疗MSS/pMMR的子宫内膜癌的适应症也已经在2024年上半年提交上市申请。此外，呋喹替尼三线治疗结直肠癌的适应症也已经向欧洲和日本递交上市申请，预计将在今年获批上市。呋喹替尼在三线结直肠癌市场保持领先地位呋喹替尼2023年在中国实现1.08亿美元的销售，同比增长15%（按固定汇率计算同比增长22%）。自2020年进入医保以来，呋喹替尼保持了快速的增长，并在2023年底以原价续约成功。根据IQVIA的数据，呋喹替尼在中国已成为晚期结直肠癌领域占领先地位的治疗方法，23Q2在三线患者中的市占率达到了47%。呋喹替尼在美国的商业化快速起步。呋喹替尼于2023年11月8日获美国FDA批准上市，武田在48小时内将其在美国推出上市，并在获批一天后就收到首张处方。根据武田财报，呋喹替尼（Fruzaqla）在2023财年（即从产品上市到24年3月31日）的销售为101亿日元（约0.65亿美元）。结直肠癌患者存在大量未被满足的临床需求结直肠癌是始于结肠或直肠的癌症。根据国际癌症研究机构（IARC）的数据，结直肠癌是全球第三大常见癌症，在2020年估计造成超过93.5万人死亡。在美国，2023年估计将新增15.3万例结直肠癌新症以及5.3万例死亡。在欧洲，结直肠癌是第二大常见癌症，2020年约有52万例新增病例和24.5万例死亡。在日本，结直肠癌是最常见的癌症，2020年估计有14.8万例新增病例和6万例死亡。尽管早期结直肠癌能够通过手术切除，但转移性结直肠癌目前治疗效果不佳且治疗方案有限，仍然存在大量未被满足的医疗需求。虽然部分转移性结直肠癌患者或可受益于基于分子特征的个性化治疗策略，然而大部分患者未携带可作为治疗靶点的突变。根据中美临床指南推荐，转移性结直肠癌的一线/二线治疗手段主要包括贝伐珠单抗、西妥昔单抗、PD-1单抗（MSI-H）和化疗等，而在三线治疗中，瑞戈非尼、呋喹替尼、曲氟尿苷替匹嘧啶被推荐使用。呋喹替尼在晚期结直肠癌中的临床数据优秀基于FRESCO和FRESCO-2两项关键临床试验，呋喹替尼已经在中国和美国获批上市，用于治疗3LmCRC。FRESCO是一项在中国的转移性结直肠癌患者中开展的关键性3期注册临床，试验共入组416名患者，呋喹替尼组相对于安慰剂组达到主要临床终点mOS：9.3movs6.6mo（HR=0.65；p＜0.001），并且在mPFS中也取得了显著的优势：3.7movs1.8mo（HR=0.26；p＜0.001）。FRESCO-2是一项在美国、欧洲、日本及澳洲开展的全球多中心3期临床，旨在探索呋喹替尼联合最佳支持治疗对比安慰剂联合最佳支持治疗用于治疗难治性的转移性结直肠癌患者。在FRESCO-2中，患者以2：1的比例随机分配至呋喹替尼组（pts=461）和安慰剂组（pts=230），呋喹替尼对比安慰剂在主要临床终点OS和关键次要临床终点PFS上均达到了具有统计学意义和临床意义的显著延长：呋喹替尼组的mOS=7.4mo，而安慰剂组的mOS=4.8mo（HR=0.66；p＜0.001）；呋喹替尼组的mPFS=3.7mo，而安慰剂组的mPFS=1.8mo（HR=0.32；p＜0.001）。赛沃替尼：与奥希替尼联用空间广阔赛沃替尼：首个国产MET抑制剂，与奥希替尼联用潜力大赛沃替尼（savolitinib，商品名：沃瑞沙）是一种强效、高选择性的口服MET酪氨酸激酶抑制剂（MET-TKI），在晚期实体瘤中表现出临床活性。赛沃替尼可以阻断因基因突变（例如外显子14跳跃突变或其他点突变）、基因扩增或蛋白质过表达而导致的MET受体酪氨酸激酶信号通路的异常激活。赛沃替尼于2021年6月获中国药监局附条件批准上市，用于治疗含铂化疗进展或不耐受标准含铂化疗的（二线）MET外显子14跳跃突变（ex14skipping）的非小细胞肺癌患者，是中国首个获批的选择性MET抑制剂。此外，赛沃替尼和奥希替尼正在开展多项联用的临床试验，包括在中国和全球范围内开展的2LEGFRm/MET+NSCLC和1LEGFRm/MET+NSCLC的关键临床试验，有望拓展广阔的EGFR突变NSCLC市场。赛沃替尼进入医保后实现以价换量赛沃替尼于2023年通过谈判进入医保（降价约38%），2023年销售4610万美元，同比增长12%（按固定汇率计算同比增长19%）。由于2023年新版医保目录于3月1日开始执行，2023Q2~4的销量同比大幅增长104%。肺癌是全球范围内发病率、死亡率最高的肿瘤之一。中国肺癌患者人数占全世界肺癌患者总数的三分之一以上。全球非小细胞肺癌患者中，MET外显子14跳跃突变的患者约占2%~3%。市场对MET检测必要性的理解已经显著提高，在中国约一半的晚期/转移性非小细胞肺癌新症患者接受了检测。随着MET检测意识和可及性的提高，预计会有更多的患者获处方使用选择性MET抑制剂。2011年，和黄医药与阿斯利康达成一项全球许可协议，旨在共同开发赛沃替尼并促进其商业化。和黄医药和阿斯利康合作负责赛沃替尼的临床开发：在中国由和黄医药主导，在海外则由阿斯利康主导。此外，和黄医药负责赛沃替尼在中国的上市许可、生产和供应，而阿斯利康则负责实现赛沃替尼在中国以及全球范围内的商业化。赛沃替尼的销售收入将由阿斯利康确认。EGFR突变是非小细胞肺癌最常见的驱动基因之一EGFR是非小细胞肺癌最常见的驱动基因。新发肺癌中，约有85%属于非小细胞肺癌（NSCLC），在中国的非小细胞肺癌患者中，约有50%携带明确的驱动基因突变，其中EGFR是最常见的驱动基因，EGFR突变的患者约占非小细胞肺癌患者的40%（欧美人群中的占比约为10%~15%）。EGFR-TKI成为EGFRmutNSCLC的一线/二线标准治疗。在EGFRmutNSCLC患者中，约90%~95%携带了外显子19缺失（exon19deletion）或L858R等EGFR敏感突变（EGFRsensitizingmutation），目前已有多款EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）获批成为EGFRmutNSCLC的一线/二线的标准治疗（SOC），包括一代/二代EGFR-TKI（阿法替尼、达可替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）和三代EGFR-TKI（奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼等）。其他产品：索乐匹尼布上市在即索凡替尼：多靶点小分子抑制剂索凡替尼（surufatinib，商品名：苏泰达）是一种新型的口服酪氨酸激酶抑制剂，具有抗血管生成和免疫调节双重活性，靶向VEGFR1、2、3及FGFR1及CSF-1R。索凡替尼可通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）以阻断肿瘤血管生成，并可抑制集落刺激因子1受体（CSF-1R），通过调节肿瘤相关巨噬细胞，促进机体对肿瘤细胞的免疫应答。索凡替尼独特的双重机制能产生协同抗肿瘤活性，使其成为与其他免疫疗法的联合使用的理想选择。索凡替尼销售快速增长索凡替尼于2020年12月获中国药监局批准用于治疗非胰腺神经内分泌瘤（NET），2021年6月获中国药监局批准用于治疗晚期胰腺NET；2021年12月经过与