鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症

鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症

Ornithinecarbamoyltransferasedeficiency陆相朋河南中医药大学第一附属医院儿科病例患儿，女，2岁2月G1P1，足月剖宫产，BW3.8kg，发病前智力、运动发育正常因“睡眠增多、精神反应差、烦躁3天”，至当地医院，诊断“病毒性脑炎？”对症治疗效差，急诊初次入院病例入院完善各项检查：血氨水平增高：141umol/L（第1天）116umol/L（第3天）86umol/L（第7天）肝酶显著增高：ALT：103U/L，AST：60U/L（第1天）ALT：562U/L，AST：374U/L（第12天）MS/MS：瓜氨酸、鸟氨酸水平正常，精氨酸水平降低GS/MS：尿乳清酸、尿嘧啶水平增高病例诊治过程诊断：尿素循环障碍鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症（OTCD）？给予降氨治疗、保肝、抗感染建议进一步行代谢相关基因检测，家属拒绝2周后病情好转出院病例病情变化出院4个月内，因“反复呕吐、腹痛、意识障碍”3次入院，伴有持续肝功能异常(ALT380-764U/L，AST102-554U/L)，血氨明显增高（137-335umol/L）静滴精氨酸，口服瓜氨酸、苯甲酸钠、左卡尼汀，抗感染及保肝治疗低蛋白、高纤维素饮食病例病情变化首次发病5个月后“腹痛、咳嗽、精神差1天”再次急诊入院入院第6天出现烦躁、哭闹伴尖叫、进行性意识障碍。血氨（284umol/L）肝酶（ALT：385-1545U/L，AST：170-904U/L）复查MS/MS：血鸟氨酸、瓜氨酸正常,精氨酸降低（3.399µmol/L)复查GS/MS：尿嘧啶、乳清酸水平显著增高血氨最高达2243µmol/L血液透析-血氨降至74µmol/L，肝酶稍降，停止透析后血氨再次升高病例病情变化第15天病情加重深昏迷，Glasgow评分3分，双侧瞳孔不等大，对光反射消失头颅CT示小脑及脑干出血、蛛网膜下腔出血，枕骨大孔疝形成第34天治疗无效死亡经家长同意，留取血样行基因检测。病例母亲26岁，平素厌食肉、蛋类食品，经常头痛患儿死亡时母亲已怀2胎，妊娠27周（未能进行产前诊断）妊娠39W当地医院行剖宫产，过程顺利产后4天出现兴奋、狂躁、幻听、行为异常，诊断“产后精神分裂症”？产后10天出现呕吐、头晕、头痛、进行性意识障碍，昏迷产后15天死于多器官功能衰竭病例弟弟，G2P2，孕39W剖宫产，无窒息、缺氧史生后3天出现喂养困难，血氨增高（265umol/L）出后4天多器官衰竭死亡未及时留取血样二代测序及Sanger测序验证患儿在X染色体OTC基因外显子区域发现半合子突变c.275G>A为已知致病突变母亲存在同样杂合突变，父亲正常确诊为鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症（OTCD）鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症Ornithinecarbamoyltransferasedeficiency概述鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症（OrnithineTranscarbamylaseDeficiency，OTCD）是由于鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷导致的一种以高氨血症为主要表现的遗传性代谢病。遗传性尿素循环障碍中最常见的类型，约其占一半（55%）高氨血症2型Genotype–PhenotypeCorrelationsinOrnithineTranscarbamylaseDeficiency:AMutationUpdate.2015流行病学OTCD在活产婴儿中患病率估计是1/14,000。在意大利，芬兰和澳大利亚进行的OTCD发生率调查显示流行率较低，分别为/170,000，1/62,000和1/77,000人目前国内越来越多的患者被报道，但具体发病率不详。Dionisi-Vicietal2002,Keskinenetal2008,Balasubramaniametal2010.遗传学OTCD由位于染色体Xp21.1短臂上的OTC基因突变引起的。目前已知的致病突变有504种（HGMD），最多见的突变类型为错义突变。大多数患者为男性；由于X染色体存在偏斜失活，约20%的OTC突变女性携带者也有的症状NakamuraK.DiagnosisandtreatmentofureacycledisorderinJapan.2014发病机制尿素循环障碍关键酶--鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷血氨持续或间歇增高部分瓜氨酸、精氨酸降低

谷氨酸、谷氨酰胺蓄积尿中乳清酸、尿嘧啶显著增加发病机制氨对神经系统及肝脏有很强的毒性NH3OzanneB,etal.Thresholdfortoxicityfromhyperammonemiaincriticallyillchildren[J].JHepatol,2012,56（1）：123-128.临床表现OTCD是一种X连锁遗传代谢病，临床表型复杂，个体差异显著，可自新生儿至老年均可发病，发病急缓及轻重不同，多表现脑病及肝病依据起病年龄OTCD分为新生儿型（＜28d）和迟发型（≥28d）男性为半合子致病，OTC酶活性极低或完全缺乏，症状出现早、重，多表现为新生儿型；女性多为杂合子，临床表现较男性轻临床表现新生儿型约占1/3女性新生儿发病少见。出生时常正常，出生后24～72h内无明显症状患者OTC酶活性极低或完全丧失，多于生后数日内进食蛋白质（乳类）或因感染等因素诱发急性发病，导致爆发性高氨血症，临床表现为吸吮不良、摄入减少、肌张力减退、嗜睡、易激惹、惊厥、呼吸抑制、昏迷、肝功能衰竭，预后差，新生儿期病死率很高临床表现迟发型个体差异较大，多于婴幼儿期起病初次发病之前无特异症状，智力发育正常，也有少数患者成年后发病，甚至有的OTC基因携带者终身不发病临床表现为呕吐、厌食、智力运动发育落后或倒退，头痛、精神异常、程度不同的意识障碍发热、饥饿、感染、手术等应激状态时，由于肌肉蛋白分解增加，可能导致高氨血症的急性发作临床表现由于OTCD临床症状缺乏特异性，极易被误诊为败血症、胃肠炎、脑炎、癫痫等儿科常见疾病，贻误诊疗时机。随着血氨浓度的升高而出现意识障碍、抽搐、昏迷、呼吸困难、肌张力下降等。严重高氨血症引起中毒性脑病及肝病，导致死亡。王海军,王琪,李东晓,等.迟发型鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症8例临床表现及OTC基因分析[J].中国实用儿科杂志,2018,33(05):360-364.临床表现女性患儿多为杂合子，正常女性体细胞有活性的X染色体可分别来源于父亲或母亲的X染色体，呈嵌合状态。由于肝脏细胞中x染色体失活，使带有致病OTC等位基因的x染色体在肝细胞中活动的数量多于具有野生型OTC等位基因的x染色体，则杂合子女性可能会出现OTC缺乏症状杂合子女性的表型可以从无症状到显着症状，具有反复性高氨血症和神经损害，这取决于X染色体失活。许多杂合子女性表现出轻微症状，自我限制蛋白质摄入，并且从未被诊断为有症状。诊断可能仅在受影响较严重的儿童出生时才会显现，从而促使母亲进行分子基因检测。诊断OTCD诊断依据：（1）血氨显著升高（早期诊断关键）；（2）血瓜氨酸正常或降低；（3）尿乳清酸增高；（4）鸟氨酸氨甲酰基转移酶（OTC）基因检测到致病突变；符合（1）、（2）、（3）或（4）标准即可诊断。诊断血氨参考值《诸福棠实用儿科学》血氨正常值：27～82umol/L《遗传代谢病手册》乔治·霍夫曼新生儿血氨＞150umol/L、婴儿~成人＞80/100umol/L鉴别诊断与其他可引起高氨血症的疾病鉴别肝功能不全、有机酸代谢紊乱、脂肪酸氧化障碍、低血容量性休克、新生儿一过性高血氨、其他UCDs等，这些疾病通常都伴有酮症、酸中毒和低血糖，且通过检测血氨基酸和尿有机酸成分分析可鉴别。鉴别诊断高氨血症-后天获得性多见于急慢性肝炎，肝衰，胆道闭锁及严重肾功能不良等后天性疾病。新生儿一过性高氨血症药物：丙戊酸、环磷酰胺营养障碍：精氨酸缺乏症、肉碱缺乏鉴别诊断高氨血症-先天遗传性有机酸尿症：甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、戊二酸血症Ⅱ型、生物素酶缺陷等-代谢产物抑制尿素循环酶活性肉碱及脂肪酸代谢障碍（SCAD、MCAD、VLCAD）线粒体病：丙酮酸脱氢酶复合物缺陷赖氨酸尿性蛋白不耐受症鸟氨酸-δ-转氨酶缺乏症高血氨高胰岛素综合征-谷氨酸消耗增加IEM继发性肝硬变如：肝豆状核变性、半乳糖血症、果糖不耐症、酪氨酸血症I型杨艳玲.血氨检测有助于脑病、肝病的病因诊断[J].中国医刊,2006OTCD急性期治疗治疗目标为迅速降低血氨水平至200μmol/L以下，保护大脑及肝脏，挽救生命；主要治疗措施为限制天然蛋白质摄入，静脉给予葡萄糖补充热量；应用小剂量胰岛素促进糖原合成，防止高血糖，抑制蛋白质的分解；补充电解质溶液，纠正电解质紊乱、脱水，促进尿液氨排除；苯甲酸钠、苯丁酸钠，促进氨的排出；补充瓜氨酸（170mg/kg/天）、精氨酸（）以促进尿素循环；血液净化或血浆置换，可迅速降低血氨浓度，对于血氨浓度＞400μmol/L的患儿，应进行血液净化，使血氨浓度降至≤200μmol/L，改善预后OTCD急性期治疗1加载剂量超过90至120分钟2维持剂量超过24小时3如果受影响的个体患有症状性高氨血症并且在过去12小时内未接受全剂量氨清除剂，则受影响的人应首先接受静脉推注，然后进行维持输注。4在给药前必须用无菌10％葡萄糖稀释苯乙酸钠/苯甲酸钠。典型的稀释度为1:10。5精氨酸输注不超过150mg/kg/hOTCD长期治疗饮食治疗个体化限制蛋白质的摄入,必需氨基酸摄入、营养支持药物治疗①长期应用苯甲酸/苯乙酸每天250～500mg/kg②精氨酸200～400mg/kg③瓜氨酸50～150mg/kg，使血氨维持在正常水平④补充左卡尼汀苯甲酸和苯乙酸都可能引起体内肉碱缺乏监测评估OTCD长期治疗稳定期应注意避免诱发因素。迟发型患者发病前可无症状，高蛋白饮食、感染、发热、呕吐、消化道出血、禁食、产后应激、全麻手术、化疗、大剂量糖皮质激素、长期或剧烈的体育锻炼、药物（大环内酯类抗生素、呋塞米、氢氯噻嗪、水杨酸盐、L-门冬酰胺酶/培门冬酶、抗癫痫药物如丙戊酸盐、托吡酯、卡马西平、苯巴比妥、苯妥因、扑米酮）等可诱发高氨血症急性发作。避免以上诱发因素，对于改善预后非常关键。肝移植治疗肝移植是目前0TCD最佳治疗手段肝移植不仅能够纠正患者代谢紊乱，降低血氨水平，而且可大大提高患者的生活质量。肝移植五年存活率为90%应尽早进行，新生儿移植难度大肝细胞移植：创伤性更小尚属临床试验阶段周光鹏.活体肝移植治疗鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症3例报告及文献复习.2017.基因治疗[YangYetal.2016][WangLetal.2017]报道利用腺病毒相关病毒为载体，对OTC基因敲除小鼠进行基因治疗，可降低尿乳清酸排泄，减轻肝脏纤维化，降低病死率，为治疗OTCD带来了新的希望。YangYangetal.AdualAAVsystemenablestheCas9-mediatedcorrectionofametabolicliverdiseaseinnewbornmice.[J].Nat.Biotechnol.,2016,34:334-8.WangLili,etal.AAVgenetherapycorrec