胃癌的分子靶向治疗

胃癌的分子靶向治疗

江苏省肿瘤医院内科

晚期胃癌患者主要依靠全身化疗，目前还没有一致公认的标准方案，对胃癌治疗有效的药物包括氟尿嘧啶、铂类、蒽环类、VP-16等；

90年代以后，紫杉类、依立替康及第三代铂类-草酸铂的出现，为晚期胃癌治疗提供了新选择，但是新的细胞毒性药物联合方案，并没有从根本上提高化疗有效率。

可能取得突破性进展的方向在于对胃癌分子生物学的深入研究探索。

近年有关胃癌分子靶向治疗的研究也取得了不少进展，这些研究主要针对EGFR通路、抗血管生成、细胞周期素激酶以及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白等。

针对erb受体家族的靶向治疗

表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂

EGFR单克隆抗体

抗EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)

针对erb受体家族的靶向治疗

表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂

EGFR单克隆抗体

抗EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)

EGFR单克隆抗体

cetuximabPanitumimabandmatuzumab

cetuximab

西妥昔单抗已经被批准用于晚期结直肠癌以及头颈部鳞癌的治疗，也有研究表明非小细胞肺癌患者从化疗加西妥昔单抗的联合治疗中受益。西妥昔单抗也是目前在食管胃肿瘤靶向治疗中研究最多的靶向药物。

C225Pinto等采用C225联合FOLFIRI方案治疗进展期胃癌患者，25例病灶可评价的患者，结果：3例（12％）完全缓解（CR）；11例（44％）部分缓解（PR）；11例（44％）病情稳定（SD）；临床获益率100％。

C225Suntharalingam等于2006年在ASCO年会上报道采用西妥昔单抗联合放、化疗治疗胃癌和食管癌的Ⅰ期临床研究。在37例入组的患者中，有30例完成了临床试验，其中67％的患者达到了临床完全缓解（CCR），43％的患者达到病理完全缓解（PCR）。其方案为，第1周400mg／m2，以后250mg／（m2·周），连用5周，联合紫杉醇50mg／（m2·周）和卡铂，曲线下面积（AUC）为6，同时给予50．4Gy放疗。Safran等采用类似方案治疗食管癌及胃癌患者60例，治疗持续6周，同时联合应用紫杉醇、卡铂及50．3Gy放化疗，结果显示，57例（70％）患者获得了CCR，且发现皮疹等过敏反应是西妥昔单抗的主要不良反应。德国的一项II期临床研究中，采用西妥昔单抗与FOLFOX方案联合一线治疗转移性胃癌，共有46例患者可评价疗效，其客观有效率高达65.2%，TTP为7.6月，MST为9.5月。同样显示了良好的疗效。Matuzumab马妥昔单抗是一种人化的IgG1型抗体，对EGFR具有高度的亲和力和特异性，临床前研究显示在几种人类肿瘤的移植瘤动物模型中，EMD72000能够抑制肿瘤的生长,这些肿瘤包括胃癌、胰腺癌和肺癌。

Matuzumab2005年美国ASCO年会上报告了采用EMD72000联合一线化疗药物治疗晚期胃－食管腺癌的Ⅰ期研究。该研究共纳入10例患者，其中9例患者EGFR阳性，试验采用EMD72000和化疗联合的方法，EMD72000为400mg或800mg，每周1次，连续7周，化疗方案为PFL（顺铂＋氟尿嘧啶＋醛氢叶酸），8例可评价的患者中，疗效为400mg组4例PR，1例SD和1例疾病进展（PD），800mg组2例均为PR，最常见的不良反应为皮肤反应，其中Ⅲ或Ⅳ度不良反应为皮肤脱屑。

Matuzumab在另一项I期临床试验中，EMD72000联合ECX（表柔比星+顺铂+卡培他滨）方案治疗EGFR阳性的胃癌，在20例可评价病人中，ORR为65%，中位TTP为5.2个月，主要剂量限制性毒性为3度疲劳。

Panitumumab帕尼单抗是一种完全人源化的抗EGFR单克隆抗体。在的一项III期随机临床研究中，采用帕尼单抗联合最佳支持治疗(BSC)治疗耐药的晚期结直肠癌与BSC对比，共463例患者入组。结果显示：尽管总生存两组差异无统计学意义，但是帕尼单抗能显著延长PFS(13.8周和8.5周)，毒性可以耐受。德国的AIO正在进行帕尼单抗联合表柔比星(表阿霉素)、顺铂或卡培他滨治疗围手术期II、III期胃癌的II期随机临床研究。

以上这些试验的初步结果显示化疗联合抗EGFR靶向治疗在晚期胃癌中有良好的抗肿瘤活性。

但是因为病例数较少，宜进行更大规模的临床验证试验。

抗EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)

Park等的研究结果显示，吉非替尼能抑制人胃癌细胞株的生长，其对胃癌等细胞生长的抑制作用依赖于剂量和作用时间；在作用于EGFR的同时，可使VEGF、bFGF和TGF-a等其他生长因子降低。Doi等的一项II期临床研究，采用吉非替尼治疗晚期胃癌和胃食管连接部癌，共75例患者。结果显示有13例疾病得到控制，其中PR1例，最常见的不良反应是腹泻。在对32例患者进行病灶连续活检中发现，使用吉非替尼后胃癌患者EGFR的磷酸化状态显著下降。吉非替尼还能抑制所有SN-38触发的信号通路活化，此信号通路的活化也可能是部分胃癌患者对细胞毒性药物产生耐药的机制之一，因此，该药可能还有增强细胞毒性药物的抗肿瘤活性作用。另有研究发现阿司匹林能明显增强吉非替尼在胃腺癌细胞中的作用，存在协同效应，可能与阿司匹林能诱导EGFR突变有关。抗EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)SWOG0127II期临床研究中，采用埃罗替尼一线治疗晚期胃癌患者,研究将患者分为胃癌和胃食管连接部癌两组，均给予150mg/天。结果显示胃食管连接部癌患者中，CR1例，PR3例，客观有效率为9%，而胃癌组无客观有效病例，中位生存期分别为6.7和3.5月；其主要不良反应是皮疹、乏力和肝脏功能损害等。

抗Her-2/neu治疗

胃食管肿瘤Her-2阳性率约22%。Her-2的阳性率因肿瘤部位而不同：胃食管连接部肿瘤为32%，胃部肿瘤仅为18%。

抗Her-2/neu治疗研究显示，在胃癌和胃食管连接部癌中，Her-2扩增与肿瘤浸润深度，淋巴结远处转移以及差的OS成正相关。

抗Her-2/neu单克隆抗体2009年ASCO报道的III期TOGA多中心随机临床研究采用5-FU或capecitabine加顺铂联合或不联合曲妥珠单抗治疗Her-2过表达的晚期胃癌和胃食管连接部癌患者。在3807例筛选的患者中，Her-2/neu阳性率22.1%，参与随机入组594例，联合曲妥珠单抗治疗组较对照组在ORR(47.3%vs34.5%)，中位PFS(6.7vs5.5months)，中位OS(13.8vs11.1months)上均取得了显著的统计学差异。而治疗组未出现意料之外的毒副反应，包括有症状的心衰。但治疗组出现无症状的左室射血分数降低（EF<50%且较基线＞10%的降低）发生率高于对照组(4.6%vs1.1%)。该实验结果表明，曲妥珠单抗是Her-2/neu阳性的胃癌患者治疗的一个新选择，检测Her-2/neu的表达在胃癌和胃食管连接部癌患者中应该成为一个常规。抗Her-2/neu酪氨酸激酶抑制剂SWOG0413II期临床研究中，采用拉帕替尼治疗47例晚期胃癌患者，显示了较好的抗肿瘤活性。但在Hecht等的II临床研究中,单药拉帕替尼治疗Her-2过表达的复发胃癌患者有效率极低，且多数患者出现疾病进展。德国的AIO正在开展一项拉帕替尼单药或联合卡培他滨治疗Her-2过表达的胃癌患者的II期随机临床研究，以证实拉帕替尼治疗胃癌的确切疗效。此外，一项卡培他滨加奥沙利铂联合或不联合拉帕替尼治疗Her-2过表达的食管胃癌患者的III期LOGiC实验也在进行之中。

针对肿瘤血管生成的治疗

血管内皮生长因子(VEGF)是目前所知作用最强的促血管内皮生成的细胞因子。

多项研究表明，VEGF在进展期胃癌组织中的表达明显增高，VEGF表达的肿瘤更容易浸润转移并且预后较差。针对VEGF的靶向药物主要包括细胞外单克隆抗体(如贝伐单抗)和细胞内小分子TKIs（sunitinib和sorafenib）。贝伐单抗

多项III期临床研究表明贝伐单抗联合化疗能够提高结直肠癌，非小细胞肺癌和乳腺癌患者的ORR和TTP，并延长结直肠癌，非小细胞肺癌患者的生存期。因此，贝伐单抗已被批准用于这些肿瘤的治疗。

2005年ASCO年会上，Shah等报道了采用贝伐单抗联合依立替康和顺铂治疗转移性胃癌或者胃食管连接部腺癌的患者，该研究共纳入24例患者，在16例可评价疗效的患者中，12例PR，3例患者微小反应，1例SD，

2006年，Shah等又报道了贝伐单抗联合一线化疗药物治疗无法手术或转移性胃癌及胃食管连接部腺癌。患者总数47例，结果显示：在可评价的34例病例中总有效率为65％，其中20例PR，2例CR，中位进展时间为8.3个月，带瘤生存时间与过去对照，提高了75％，中位生存时间为12.3个月。

2009年Kelsen等报道了一项临床研究结果，44例初治的进展期胃食管腺癌，采用改良DCF方案联合贝伐单抗治疗，39例可评价患者，ORR为67%，中位PFS为12个月(95%CI,8.8to26months)，中位OS为16.2个月(95%CI,11.4–∞)。

在二线治疗上，一项纳入26例食管胃癌患者的临床试验采用多西他赛联合贝伐单抗进行治疗，17例可评价病例，ORR为24%，3/4级毒性包括胃肠道出血12%，动脉血栓8%。以上试验的结果显示，贝伐单抗联合化疗的抗肿瘤活性值得关注，但是治疗带来的不良反应不可忽视（栓塞、白细胞减少、出血、穿孔

）。因此，进一步的疗效和安全性观察有待于更多的验证。一项卡培他滨/顺铂联合或不联合贝伐单抗治疗进展期胃癌的III期国际多中心研究正在进行中，还有在英国进行的ECX方案联合或不联合贝伐单抗治疗可切除胃及胃食管联合部腺癌的研究(MAGIC)-B也在进行中，其结果值得期待。抗VEGF酪氨酸激酶抑制剂Sunitinib

sorafenib

Sunitinib

一项多中心II期临床试验报告了42例胃癌和胃食管连接部腺癌二线接受舒尼替尼的治疗，结果PR2例（5%），SD15例(36%)，中位TTP17.1周，中位OS50.7周。3/4毒性反应包括中性粒细胞减少（31%），血小板减少（29%），贫血（14%），手足综合征（10%）。sorafenib一个是美国东部肿瘤协作组用sorafenib联合多西他赛/顺铂治疗53例转移性和不可切除的胃癌及胃食管连接部腺癌，ORR38.6%，其中包括1例CR(2.3%)。中位TTP5.8个月，中位OS14.9个月。3/4级毒性为中性粒细胞减少（49%）。另一项研究为sorafenib剂量升级联合capecitabine/cisplatin一线治疗21例转移性或不可切除胃癌、胃食管连接部腺癌，16例可评价患者，ORR62.5%，中位PFS10.0个月，中位OS尚未获得。剂量限制性毒性为中性粒细胞减少和腹泻。

哺乳动物细胞内的靶点雷帕霉素(mTOR)的抑制在胃癌中，研究发现mTOR通路调控异常患者预后不良，并且与化疗耐药可能相关。迄今有一项关于使用mTOR抑制剂RAD