头孢菌素类药物研究进展

头孢菌素类药物研究进展摘要：头孢菌素药物作为一类重要的抗菌药物，在抗生素工业中具有广阔前景。本文简单介绍了头孢菌素药物的研究进展。关键词：头孢菌素药物研究进展1948年，意大利的Bronyzn发现头孢菌素；1956年，Abra-ham等从头孢菌素的培养液中分离出头孢菌素C和头孢菌素N，并于1961年确定了头孢菌素C的结构ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>顾觉奋</Author><Year>2009</Year><RecNum>23683</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[1]</style></DisplayText><record><rec-number>23683</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="sp9x9rsxne0fd5e9rt4vre9lxdtsd9ffe0a2">23683</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>顾觉奋</author><author>戴君</author></authors></contributors><auth-address>中国药科大学生命科学与技术学院;</auth-address><titles><title>新一代抗MRSA抗生素的临床研究进展</title><secondary-title>抗感染药学</secondary-title></titles><periodical><full-title>抗感染药学</full-title></periodical><pages>223-228</pages><volume>4</volume><keywords><keyword>替加环素</keyword><keyword>达托霉素</keyword><keyword>头孢吡普</keyword><keyword>PPI0903</keyword><keyword>RO4908463</keyword><keyword>药动学</keyword><keyword>药效学</keyword><keyword>临床研究</keyword></keywords><dates><year>2009</year></dates><isbn>1672-7878</isbn><call-num>32-1726/R</call-num><urls></urls><remote-database-provider>Cnki</remote-database-provider></record></Cite></EndNote>[1]。头孢菌素类抗生素属于β－内酰胺类抗生素，是β-内酰胺类抗生素中的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的衍生物，它们具有相似的杀菌机制。可破坏细菌的细胞壁，并在繁殖期杀菌。对细菌的选择作用强，而对人几乎没有毒性，具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较青霉素类少见等优点，是一类高效、低毒、临床广泛应用的重要抗生素。头孢菌素类抗生素是临床常用的一类十分重要的抗菌药，主要用于耐药金葡菌及一些革兰氏阴性杆菌引起的严重感染，如肺部感染、尿路感染、败血症、脑膜炎及心内膜炎等。目前其相关研究仍是抗生素药物研发的热点内容。自头孢菌素首次被发现到现在，头孢菌素类抗生素历经了五代发展，产品不断推陈出新。第一代头孢菌素第一代头孢菌素主要应用于治疗革兰氏阳性菌感染，抗菌谱较窄，对于革兰氏阴性杆菌感染的治疗则需与氨基糖苷类抗生素联合用药。目前，第一代头孢菌素在国外临床应用上还普遍使用。这类头孢菌素均是7-ADCA或7-ACA的3、7-位取代衍生物，且7-位仍有一个氢原子未被取代，此类头孢菌素也被简称为7-氢头孢菌素。此代头孢菌素对革兰氏阳性菌具有较强的活性，优于第二、三代头孢菌素，但对革兰氏阴性菌产生的β-内酰胺酶稳定性较差，所以在抗革兰氏阴性杆菌方面不及第二、三代头孢菌素。第一代头孢菌素按给药途径可分为注射和口服两类。注射用头孢菌素类主要有：代谢型的头孢噻吩(先锋Ⅰ号)抗革兰氏阳性菌作用较强，但在体内代谢快，所以半衰期较短,维持时间短。非代谢型注射用头孢菌素头孢噻啶（先锋Ⅱ号）抗革兰氏阳性菌最强，但由于肾毒性较大，已趋向淘汰。头孢唑啉（先锋V号）和头孢拉定（先锋Ⅵ号）是临床上最常用的第一代注射用头孢菌素。口服头孢菌素类代表：头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄等ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>张致平</Author><RecNum>23684</RecNum><DisplayText>[2]</DisplayText><record><rec-number>23684</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="sp9x9rsxne0fd5e9rt4vre9lxdtsd9ffe0a2">23684</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">张致平</style></author></authors></contributors><titles><title><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">头孢菌素类抗生素的进展</style></title><secondary-title><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">首都医药</style></secondary-title></titles><periodical><full-title>首都医药</full-title></periodical><pages>19-21</pages><volume>6</volume><number>1</number><dates></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[2]。第二代头孢菌素在1974年至1979年间，第二代头孢菌素诞生，其特点是对革兰阳性菌的抗菌作用与第一代头孢菌素比，作用相近或较弱。较第一代头孢菌素对革兰阴性菌的抗菌作用较第一代头孢菌素为优越，表现在：（1）抗酶性能较强：大肠杆菌、嗜血杆菌、奈瑟菌等微生物因产生药酶而易对第一代头孢菌素耐药。第二代头孢菌素耐酶性能较强，对上述菌的耐第一代头孢菌素株也可有效。（2）抗菌谱较广：在第一代头孢菌素抗菌谱的基础上，第二代头孢的抗菌谱有所扩大，包括了枸橼酸杆菌、部分吲哚阳性变形杆菌和肠杆菌等。（3）普通变形杆菌常可对本代抗生素耐药。肠杆菌类在连续用药过程中常产生耐药菌株。（4）第二代头孢菌素对下列微生物无效：粪链球菌、脆弱拟杆菌、绿脓杆菌、不动杆菌、沙雷杆菌等。对革兰氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶比较稳定，其中以头孢呋辛耐酶力最强，但头孢呋辛对肾脏毒性较强，在脑脊液中的浓度较高。常见的第二代头孢菌素有，头孢孟多、头孢呋新、头孢呋新酯、头孢替安、头孢克罗等。常用于治疗大肠杆菌、克雷白杆菌、奇异变形杆菌、枸椽酸杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌、沙门菌属、志贺菌属等所致的呼吸道、胆道、肠道尿路及软组织、骨关节、妇产科感染。第三代头孢菌素第三代头孢菌素从1980年后陆续合成，其抗菌性能特点是：（1）对革兰阳性菌的作用不如第一代头孢菌素强，如对葡萄球菌的作用常较低。对链球菌的作用，头孢噻肟较强；但头孢哌酮则较弱。所有的第三代头孢菌素对粪链球菌均不敏感。（2）对嗜血杆菌的作用，第三代头孢菌素与第二代头孢菌素相接近。（3）对大肠杆菌、肠杆菌、各型变型杆菌，以及第二代头孢菌素敏感的许多革兰阴性菌均有较好作用。（4）第三代对孢菌素的抗菌谱在第二代的基础上又有扩大，对绿脓杆菌、沙雷杆菌、不动杆菌、某些厌氧球菌，以及部分脆弱拟杆菌均有不同程度的抗菌作用。多数的第三代头孢菌素可透过血脑屏障，适用于敏感菌所致的脑膜炎。常见的第三代头孢菌素有头孢克肟，头孢噻肟、头孢唑肟、头孢三嗪、头孢哌酮、头孢他啶、头孢匹罗等。第三代头孢菌素对重症耐药甚至严重威胁生命的革兰氏阴性杆菌、厌氧菌和革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用，常用于败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎、盆腔炎等严重感染及尿路感染；是大肠杆菌、克雷伯肺炎感染的首选药ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>薛雨</Author><Year>2011</Year><RecNum>2331</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[3]</style></DisplayText><record><rec-number>2331</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="sp9x9rsxne0fd5e9rt4vre9lxdtsd9ffe0a2">2331</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>薛雨</author><author>陈宇瑛</author></authors></contributors><auth-address>中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所;</auth-address><titles><title>头孢菌素类抗生素的最新研究进展</title><secondary-title>中国抗生素杂志</secondary-title></titles><periodical><full-title>中国抗生素杂志</full-title></periodical><pages>86-92</pages><volume>2</volume><keywords><keyword>抗生素</keyword><keyword>头孢菌素</keyword><keyword>进展</keyword></keywords><dates><year>2011</year></dates><isbn>1001-8689</isbn><call-num>51-1126/R</call-num><urls></urls><remote-database-provider>Cnki</remote-database-provider></record></Cite></EndNote>[3]。第四代头孢菌素首个第四代头孢菌素类药物头孢噻利于1998年在日本上市，随后基于前三代基础上研发的第四代头孢菌素药物陆续上市。第四代头孢菌素类药物的主要特点有：1）对多种β-内酰胺酶高度稳定，对多数耐药菌株的活性普遍超过第三代头孢菌素类药物；2）抗菌谱广，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的作用均优于第三代头孢菌素类药物。第四代头孢菌素类药物临床上主要用于治疗严重威胁生命的革兰氏阴性菌感染、包括部分耐第三代头孢菌素类药物的革兰氏阴性菌所致感染。但由于第四代头孢菌素类药物仅对个别类型的ESBLs稳定，故通常不列为产ESBLs菌株所致感染的常规用药ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>孟现民</Author><Year>2011</Year><RecNum>2332</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[4]</style></DisplayText><record><rec-number>2332</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="sp9x9rsxne0fd5e9rt4vre9lxdtsd9ffe0a2">2332</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>孟现民</author><author>董平</author><author>姜旻</author><author>张永信</author></authors></contributors><auth-address>复旦大学附属公共卫生临床中心;复旦大学附属华山医院;</auth-address><titles><title>头孢菌素类抗菌药物的开发历程与研究近况</title><secondary-title>上海医药</secondary-title></titles><periodical><full-title>上海医药</full-title></periodical><pages>218-221</pages><volume>5</volume><keywords><keyword>头孢菌素类药物</keyword><keyword>抗菌药物</keyword></keywords><dates><year>2011</year></dates><isbn>1006-1533</isbn><call-num>31-1663/R</call-num><urls></urls><remote-database-provider>Cnki</remote-database-provider></record></Cite></EndNote>[4]。目前临床上应用的品种有:头孢匹罗、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢噻利，头孢洛林等。我国一般作为三线抗菌药物（特殊使用类）来使用，以治疗多种细菌的混合感染或多重耐药菌感染引起的疾病。代表药品有头孢匹罗、头孢唑南等。但是，由于抗生素的滥用，对第四代头孢菌素耐药的细菌也开始增多，如鲍曼不动杆菌、绿脓杆菌等，都已显示出较高的耐药性。第五代头孢菌素由于人类对抗菌药物的不合理使用，细菌的耐药问题成为世界性难题。研发抗耐用型病菌的第五代头孢菌素类药物成为了该领域研究的热点ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>顾觉奋</Author><Year>2009</Year><RecNum>23683</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[1]</style></DisplayText><record><rec-number>23683</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="sp9x9rsxne0fd5e9rt4vre9lxdtsd9ffe0a2">23683</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>顾觉奋</author><author>戴君</author></authors></contributors><auth-address>中国药科大学生命科学与技术学院;</auth-address><titles><title>新一代抗MRSA抗生素的临床研究进展</title><secondary-title>抗感染药学</secondary-title></titles><periodical><full-title>抗感染药学</full-title></periodical><pages>223-228</pages><volume>4</volume><keywords><keyword>替加环素</keyword><keyword>达托霉素</keyword><keyword>头孢吡普</keyword><keyword>PPI0903</keyword><keyword>RO4908463</keyword><keyword>药动学</keyword><keyword>药效学</keyword><keyword>临床研究</keyword></keywords><dates><year>2009</year></dates><isbn>1672-7878</isbn><call-num>32-1726/R</call-num><urls></urls><remote-database-provider>Cnki</remote-database-provider></record></Cite></EndNote>[1]。在第五代头孢菌素类化合物的研发过程中，有很多因为严重的副作用而中止研发，在研的处于或完成临床研究的候选药物并不多。第五代头孢菌素药物的特点是：对革兰氏阳性菌的抑制作用强于前四代，尤其是MRSA最为有效，对革兰氏阴性菌的抑制作用与第四代类似。对耐药株有效。对β-内酰胺酶的抵抗力很高，且无肾毒性。目前获批上市的第五代头孢菌素类药物有头孢吡普和头孢洛林：(1)头孢吡普，由瑞士巴塞利亚公司开发的全球首个抗MRSA头孢菌素类药物头孢吡普于2008年6月获准在加拿大上市。头孢吡普为广谱头孢菌素类药物，其抗菌谱包括MRSA、万古霉素中度耐药金黄色葡萄球菌和万古霉素耐药金黄色葡葡球菌等ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>顾觉奋</Author><Year>2009</Year><RecNum>23683</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[1]</style></DisplayText><record><rec-number>23683</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="sp9x9rsxne0fd5e9rt4vre9lxdtsd9ffe0a2">23683</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>顾觉奋</author><author>戴君</author></authors></contributors><auth-address>中国药科大学生命科学与技术学院;</auth-address><titles><title>新一代抗MRSA抗生素的临床研究进展</title><secondary-title>抗感染药学</secondary-title></titles><periodical><full-title>抗感染药学</full-title></periodical><pages>223-228</pages><volume>4</volume><keywords><keyword>替加环素</keyword><keyword>达托霉素</keyword><keyword>头孢吡普</keyword><keyword>PPI0903</keyword><keyword>RO4908463</keyword><keyword>药动学</keyword><keyword>药效学</keyword><keyword>临床研究</keyword></keywords><dates><year>2009</year></dates><isbn>1672-7878</isbn><call-num>32-1726/R</call-num><urls></urls><remote-database-provider>Cnki</remote-database-provider></record></Cite></EndNote>[1]。(2)头孢洛林，由日本武田制药公司开发，于2009年10月29日经FDA批准上市，头孢洛林属于第5代头孢菌素类药物。头孢洛林对革兰阳性菌包括对MSSA、MRSA、多药耐药的肺炎链球菌（MDRSP）、PRSP、VISA和耐万古霉素肠球菌（VRE）均具有优良的杀菌作用；对革兰阴性菌的抗菌谱与其他广谱头孢菌素类药物相似ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>苏丹</Author><Year>2012</Year><RecNum>2354</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[5]</style></DisplayText><record><rec-number>2354</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="sp9x9rsxne0fd5e9rt4vre9lxdtsd9ffe0a2">2354</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors>