系统性红斑狼疮治疗进展与预后

系统性红斑狼疮

治疗进展与预后

2024/6/151

概述SLE(SystemLupusErythematosus)多因素参与的慢性自身免疫性疾病侵犯全身多个系统患病率约12-70/10万人，女性占90%SLE病人的死亡风险较一般人群高3-5倍2024/6/152治疗进展(一)经典治疗糖皮质激素环磷酰胺（CTX）硫唑嘌呤（AZA）2024/6/153糖皮质激素

治疗SLE的基础、首选用药能缓解急性期症状，但不能阻止或逆转内脏（尤其肾脏）病变的慢性和持续性进展

长期应用副作用多，减量易复发2024/6/154糖皮质激素用法：常规：1mg/kg/d，8w后减量，每周减10％减至0.5mg/kg/d时维持3～6月再减量至5～10mg/d维持三原则：起始足量、缓慢减量、长期维持注意保护下丘脑－垂体－肾上腺轴

2024/6/155环磷酰胺（CTX）

S期的细胞周期特异性烷化剂，使DNA双链交联而破坏DNA结构。对体液免疫的抑制作用较强，能抑制B细胞增殖和抗体生成。可阻止和逆转病变的发展，改善远期预后，减少激素用量。2024/6/156环磷酰胺（CTX）标准的环磷酰胺冲击疗法：0.5-1.0g/m2，静脉滴注，1次/月。多数病人6～12个月可以缓解病情而进入巩固治疗阶段。剂量及冲击间期强调根据疾病活动度和个体情况而定。2024/6/157环磷酰胺（CTX）副作用近期：骨髓抑制、出血性膀胱炎、肝功能损害、脱发、胃肠道反应远期：致畸、致癌、性腺抑制（尤其是女性的卵巢功能衰竭）、膀胱纤维化膀胱癌多于总量>12g时发生出现性腺抑制时的累积剂量约在150mg/kg2024/6/158CTX脉冲治疗方案的研究Petri等14例中到重度SLE病人接受50mg/kgCTX连续4天后继以5mg/kgG-CSF直到中性白细胞计数达1×10*9/L连续2天

治疗期间无一例死亡或真菌感染。

医生整体评估、SLEDAI和减少强的松剂量均有显著改善。环磷酰胺（CTX）2024/6/159环磷酰胺（CTX）CTX脉冲治疗方案的研究

Houssiau等多中心、前瞻性、随机、对照的临床试验

90例SLE伴增殖性肾小球肾炎病人

大剂量IVCTX组（6次每月脉冲和2次每三月脉冲一次；初始剂量0.5g/m2，剂量的增加根据每14天检查白细胞计数的最低点，每次增加250mg，最大量达1.5g/次）

小剂量IVCTX组（6次每两周脉冲一次的固定剂量500mg）

每个病人均继以AZA治疗

平均随访41月

小剂量IVCTX诱导缓解法（累积剂量3g）继以AZA维持所获得的临床效果与大剂量组相似。2024/6/1510环磷酰胺（CTX）Meta分析当前CTX联合激素的应用仍是弥漫性增殖性LN保护肾功能的最好选择。2024/6/1511（二）新的免疫抑制/调节治疗霉酚酸酯（Mycophenolatemofetil,MMF）沙利度胺（Thalidomide）LJP394抗CD40L单克隆抗体rituximab脱氢表雄酮(DHEA)

2024/6/1512霉酚酸酯（Mycophenolatemofetil,MMF）作用机制：在体内代谢为霉酚酸(MPA)，通过MPA抑制鸟嘌呤核苷酸合成而起作用。MPA选择性抑制T、B淋巴细胞增殖抑制动脉血管平滑肌增殖下调淋巴细胞表面粘附分子表达

2024/6/1513用法：1～1.5gBid,至少3～6月副作用很少，停药后复发率高霉酚酸酯（Mycophenolatemofetil,MMF）2024/6/1514霉酚酸酯（Mycophenolatemofetil,MMF）欧洲多个研究

MMF治疗结果显示：SLE疾病活动度减轻，SLEDAI评分降低蛋白尿减轻口服糖皮质激素剂量显著减少2024/6/1515Contreras等的研究：

59例LN接受诱导治疗后分别予MMF、AZA、CTX维持治疗1-3年进行比较住院率、闭经、感染、恶心和呕吐的发生率在MMF和AZA组显著低于CTX组。霉酚酸酯（Mycophenolatemofetil,MMF）2024/6/1516沙利度胺抗炎药物和免疫调节剂，阻断TNF-alpha产生

治疗难治性SLE的皮肤表现、盘状狼疮及亚急性皮肤型红斑狼疮

剂量：50-100mg/d

副作用：闭经、外周神经病变

停药后病情可能复发

2024/6/1517沙利度胺Housman等回顾性研究分析采用小剂量沙利度胺100mg/d（≥1月）治疗23例LE的顽固性皮肤损害认为沙利度胺应作为对抗疟药抵抗的LE皮肤损害的首要选择

其确切效果需要前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照试验来明确

2024/6/1518LJP394

由三已烯甘酯的骨架与4个寡核苷酸相连形成的复合物

体外研究表明其可以与B淋巴细胞膜表面的抗dsDNA抗体结合，降低抗dsDNA抗体滴度，减轻蛋白尿，延长生存期。

2024/6/1519LJP394Alarcon-Segovia等的随机、双盲、安慰剂对照临床研究结果显示：LJP394可以明显降低SLE患者的抗dsDNA抗体滴度比安慰剂组延长肾病发作的时间，减少肾病发作的次数和更少需要CTX治疗药物耐受性好2024/6/1520抗CD40L单克隆抗体CD40-CD40L相互作用在SLE的自身抗体的产生和组织损伤中起重要作用

动物实验还发现抗CD40L单克隆抗体对已经发生LN的狼疮鼠可以降低其蛋白尿水平，改善肾组织病变。

2024/6/1521抗CD40L单克隆抗体

抗CD40L单克隆抗体的研究Davidson等的结果显示对SLE患者的治疗具有显著的作用，但数个患者中出现了原因不明的血栓栓塞

Boumpas等BG9588（人源性抗CD40L抗体）的研究由于病人发生的栓塞事件（2例心肌梗死）而提早结束。结果分析BG9588短期治疗增殖性LN病人可减少anti-dsDNA抗体，增加C3浓度和减少血尿。

2024/6/1522rituximab

一种小鼠-人嵌合的抗CD20单克隆抗体导致B细胞溶解，并能抑制B细胞增殖，诱导B细胞凋亡。常见的不良反应与输注有关。

2024/6/1523rituximabLeandro等的研究：6例活动性对标准治疗抵抗的SLE女性病人在2周期间，每个病人接受两次500mg

rituximab输注，两次750mgCTX输注和大剂量口服糖皮质激素随访6月

5例临床改善，其中4例有血红蛋白水平增高和ESR下降2024/6/1524脱氢表雄酮(DHEA)Chang等的研究：120例成人女性轻、中度SLE患者DHEA200mg/d治疗24周

显示DHEA有助于减少狼疮复发的次数及改善病情活动度耐受性好2024/6/1525脱氢表雄酮(DHEA)

Petri等DHEA临床双盲、随机、对照试验191例激素依赖的女性SLE病人口服200mg/d普拉睾酮(DHEA)治疗7-9月可减少强的松的剂量到≤7.5mg/d一段时间而病情稳定或疾病活动度减轻。

2024/6/1526（三）免疫球蛋白治疗（IVIG）

作用机制：Fc受体阻断

阻断补体结合和阻止膜攻击复合物(MAC)的形成

抑制致病细胞因子

增高FcRn阻断介导的IgG分解代谢

通过抗独特型抗体的免疫调节，导致自身抗体产生的减少

2024/6/1527（三）免疫球蛋白治疗（IVIG）IVIG的药代动力学具个体差异。

平均半衰期是21－24天免疫作用维持3－4周一般剂量是400mg/kg/d4－5天，1次/月

2024/6/1528（三）免疫球蛋白治疗（IVIG）在SLE中，IVIG的价值并未明确。在SLE相关性血小板减少症，IVIG快速但短暂的增高血小板计数。IVIG应限于对口服强的松治疗抵抗，伴危及生命并发症或需要外科手术（尤其是脾切除术）的病人。2024/6/1529（三）免疫球蛋白治疗（IVIG）一个14例增殖性LN病人的随机试验IVIGvs脉冲CTX维持治疗两组的疗效结果相似2024/6/1530（三）免疫球蛋白治疗（IVIG）一例SLE不孕病人病例报告4次胚胎移植失败这次胚胎移植前72小时接受了一次IVIG(250mg/kg)，妊娠试验阳性。之后每3周接受IVIG直到孕34周产下一健康男婴2024/6/1531（三）免疫球蛋白治疗（IVIG）副作用：轻度和自限性血管舒缩的症状包括脸红、头痛、血压改变、心悸、肌痛和恶心

罕见的并发症报道是由于粘滞度过高引起的心血管和栓塞事件、溶血、无菌性脑膜炎和急性肾衰竭在肾炎中应用IVIG的一个主要考虑是引起免疫复合物介导的肾功能恶化或急性肾衰竭的风险；之前有肾受损或糖尿病的老年病人发展这种并发症的风险可能更高。

2024/6/1532（四）血浆置换(plasmapheresis)

可能机制

去除致病性循环因子：血浆蛋白、抗体和免疫复合物

增强免疫调节和改善网状内皮系统功能

可能影响T细胞亚群

2024/6/1533（四）血浆置换(plasmapheresis)

1992年LNCSG多中心随机对照试验86例III、IV、V型LN病人随机分配到标准治疗组（口服强的松和CTX）或血浆置换组（标准治疗＋血浆置换）。血浆置换每周进行3次，4周疗程；标准化药物治疗。平均随访136周。在生存率、肾衰竭、肾和肾外恶化的数目、尿蛋白排泄率的降低方面两组间无统计学意义的差异。延长随访至277周时结果无改变。

2024/6/1534（四）血浆置换(plasmapheresis)同步化血浆置换伴大剂量脉冲CTX治疗在血浆置换后观察到有抗体的水平增高，经常伴随着临床的复发（抗体反弹），引出该治疗方案。原理：血浆置换直接去除自身抗体，允许细胞克隆快速增殖，而CTX的输注阻止克隆扩增和随后的免疫反应。

2024/6/1535（四）血浆置换(plasmapheresis)

同步化治疗的2个随机对照试验

Braun-Moscovici等的18例临床随机对照研究I组接受6个疗程的脉冲CTX+强的松治疗II组在这些CTX疗程的每一次前予3天血浆置换24月时临床转归组间比较无差异2024/6/1536（四）血浆置换(plasmapheresis)Danieli等28例连续增殖性LN病人随机对照研究I组病人予同步治疗（血浆置换50ml/kg，继以间歇性脉冲CTX750mg/m2，每月一次连续6月）II组，仅予间歇性脉冲CTX（剂量相同）平均随访4年在6个月的治疗期结束时，I组病人获完全缓解率与II组比较具统计学意义（I组75%vsII组31%，P<0.02）长期随访中，两组的比例相似（41%vs50%,P＝ns.）

2024/6/1537（四）血浆置换(plasmapheresis)

血浆置换已应用于SLE的其他致命的并发症，可能对控制疾病活动有一定价值。

Meta分析显示，在传统治疗上额外加上血浆置换对生存率无改善。2024/6/1538（四）血浆置换(plasmapheresis)

血浆置换通常是安全和耐受性好

负面事件可发生在10-20%的病人

设备相关并发症：溶血、血液过热和错误输入抗凝药和/或替代液体

操作相关并发症：一过性高血压、过敏反应、柠檬酸盐诱导的低钙血症、体液失衡、出血、血栓形成

2024/6/1539(五)免疫吸附(immunoadsorption)

是由血浆置换发展来的另一种血液净化技术，通过吸附原理去除循环中的致病物质，从而达到治疗目的

更具选择性

数个病例报告：激素和免疫吸附的联合治疗对于不适用传统治疗方法的SLE病人是有效和安全的。

缺乏随机对照试验的情况下，临床医生必须衡量风险、益处和费用。

2024/6/1540（六）干细胞移植

SLE病人的造血干细胞移植（HSCT）首次在1997年报道

全球有超过500例自身移植治疗不同的自身免疫异常

移植相关死亡率（TRM）2-17%

2024/6/1541（六）干细胞移植

Traynor等的研究15例严重SLE病人，对IVCTX抵抗，在HSCT后平均随访36月（12-66月）。所有病人均获得临床逐渐但显著的改善，12例病人的SLEDAI评分下降到≤5。补体和anti-dsDNA抗体正常，而所有病人的末期器官功能显著改善。其中12例病人，移植后观察超过1年，10例停用免疫抑制药物，而仅2例有活动性狼疮的复发。

2024/6/1542（六）干细胞移植

欧洲骨髓移植协作组(EBMT/EULAR)的研究HSCT的53例SLE病人的初步结果显示缓解（定义为SLEDAI为3和激素减量至10mg/d）尽管约一半缓解的病人后来有一定程度的复发，这些复发通常可用之前无效的标准