外科真菌感染的研究进展

外科真菌感染的研究进展傅强天津南开医院外科重症监护病房一、基本概念(一)定义真菌(Fungi)是微生物中一个大类，为不含叶绿素的真核细胞，具有细胞壁和真正的细胞核，以寄生或腐生方式生存。即往真菌和霉菌为同一概念，目前统称真菌，霉菌是真菌的一种。(二)分类1.按真菌生长形态特性分类1)霉菌组(molds):菌落形态可产生分枝的丝状菌丝，曲菌(Aspergillus)、毛霉菌(mucoraceae)即属于此类。2)酵母菌(yeasts):单细胞真菌，呈圆形或卵圆形，隐球菌属(cryptococcus)，其中又以新型隐球菌最具有临床意义。3)类酵母样菌(yeast一likefungi):在组织内以菌丝为主，培养基上产生类似葡萄球菌的菌落。念珠菌属(Candida)，其中以白念最多见，其次有热带念珠菌，克柔念珠菌等。4}双相样菌(dimorphicfungi):37度试管或组织上生长，呈酵母菌样，22度培养呈菌丝体生长。组织胞浆菌(Histoplasrna)、球抱子菌、类球抱子菌、皮炎芽生菌等属于此群。5)细菌样菌:在组织内为颗粒，在培养基内为杆菌和球菌样菌丝。放线菌、奴卡菌属于此类。2.根据致病性分为:1)致病性真菌:组织胞浆菌、球抱子菌、类球抱子菌、皮炎芽生菌、着色真菌、足分支菌、抱子丝菌等。2)条件致病性真菌:念珠菌属、隐球菌、曲菌、毛霉菌、放线菌、奴卡菌属等。(毒力低，对正常人群不致病，诱发因素存在时，人体内或外界的真菌可引起感染)(三)各部位常见的真菌·肺:念珠菌、曲菌、隐球菌、毛霉菌、组织胞浆菌、球抱子菌、放线菌、奴卡氏菌。·中枢:念珠菌、隐球菌、曲菌、球抱子菌、奴卡氏菌。·消化:念珠菌、放线菌。·泌尿生殖:念珠菌、芽生菌。·心血管:念珠菌、曲菌、毛霉菌、放线菌。·眼、耳、鼻:念珠菌、曲菌、毛霉菌、镰刀菌。·血管内导管:金葡、表葡、真菌(占14%)二、流行病学1.致病性真菌:多呈地区性流行一南北美洲。(密西西比河流域的组织胞浆菌病)2.条件致病性真菌:外界环境(空气、尘埃，土壤)、人体(皮肤，口咽，消化道，阴道)、医院(医疗器械，未加热食品:饼干、冷冻汤、果汁、蔬菜、水果、水及乳制品)，条件致病菌感染一呈上升趋势，为继发性感染(呼吸道、皮肤、消化道粘膜损伤)，在深部真菌病中，条件致病性真菌占重要地位。3.真菌是院内感染常见微生物，流行病学研究表明:在所有的念珠菌感染病例中，约有一半发生在外科ICU。通过DNA分型的方法已证明，这种传播发生在病人传染给病人和医务人员，医护人员再传染给病人。ICU医护人员平均390o携带念珠菌。5.院内常见真菌感染的特点:念珠菌:占真菌感染的800,6，白色念珠菌(46%)，光滑念珠菌(190})(顽固性真菌)，热带念珠菌(130})，近平滑念珠菌(110})其它:(11%)—克柔念珠菌(耐氟康哇)、葡萄牙念珠菌(耐AmB)06.人类的真菌感染分三种:浅部真菌病，角蛋白组织一甲、毛发;深部真菌病，多为条件致病性真菌;系统性真菌病，严重、危及生命。7.深部真菌菌种变迁的特点:念珠菌血症一白色念珠菌为主，有下降趋势;其他非白念:近平滑念珠菌，光滑念珠菌和热带念珠菌，克柔念珠菌占总病例410};耐药菌株产生并增加。三、真菌感染的发病机理目前尚不清楚。条件致病性真菌一般不致病，机体抵抗力下降时才过度繁殖致病。发病因素有三个方面:1.菌体方面:如白色念珠菌细胞壁含甘露糖，能增强白念菌的粘附力，从而引起感染;其次它在组织内内常呈菌丝体，不易被吞噬，也增强了致病力;新型隐球菌在体外无英膜，但在人体内很快形成英膜，英膜多糖保护菌体不受吞噬作用的破坏，并使中枢神经系统发生机械性损伤;皮炎芽生菌和球抱子菌的厚壁也有对抗白细胞吞噬作用等。2.机体方面:中性粒细胞的功能和细胞免疫低下的基础病患者如白血病、淋巴瘤、糖尿病和AIDS病等。3.过敏反应也为另一发病因素，多数真菌的病原的抗原经皮内注射后可有明显的局部反应或全身反应，如球抱子菌病的结节红斑和胸腔积液可能为过敏反应的一种表现。四、危险因素1.免疫抑制性治疗:免疫抑制剂、皮质类激素、肿瘤病人的化疗、放疗。2.免疫抑制性疾病:中性粒细胞减少(毛霉菌感染率高),HIV(十)。3.长期使用广谱抗生素:平均13.5天一泌尿系统光滑念珠菌感染。4.体内留置导管:中心静脉插管、TPN、气管插管、放置尿管S.免疫功能低下患者:新生儿、老年人、血液透析、恶性肿瘤、营养不良、多次输血危险因素。6.创伤、烧伤、腹部手术、器官移植一一破坏机体保护屏障，降低机体防疫功能。7.糖尿病:导致条件致病性真菌感染。(几乎1/2的真菌感染患者伴有糖尿病)。8.长期住ICU的危重病人:重症胰腺炎，机械通气，气管切开。70%的真菌感染病人有多次住院史。危险因素评分系统:美国西弗吉尼亚大学评分系统五、真菌感染的诊断(一)临床检测1.组织学检查在炎性病灶中检出真菌可确诊为深部真菌感染2.累及脏器的活检标本培养阳性、无菌部位体液培养阳性可作为临床诊断依据。3.具有危险因素的外科病人，尤其在出现可疑临床表现时，在不相邻的两处非无菌部位送检标本阳性，或同一处2次以上阳性并鉴定为同一菌株者，应立即给与经验性治疗。一上海第二医科大学附属瑞金医院(二)实验室检查:1.抗体的检测:测抗甘露聚糖抗体(不敏感、不特异)。近年提出测定血清中半乳甘露聚糖值可能有助于毛霉菌的诊断。(99年旧金山国际会议)2.抗原测定:对大多数不敏感、不特异(隐球菌除外)。3.PCR技术:目前正在观察。4.放射法测定:非特异性，对慢性播散性念珠菌(肝、脾)有益。5.改进的血培养:可提高阳性率25一60%一70一900}06.活体组织检查:利用荧光显微镜可特异性的显示真菌。(三)ICU中念珠菌感染的诊断程序1.病人出现新的或持续不退的发烧和白细胞上升;2.寻找一般常见的发烧原因:尿路感染、胆囊炎、鼻窦炎、肺栓塞、肺炎、脓肿、伤口感染、药物热。3.撤除或更换静脉导管;一次或多次血培养阳性，应更换非手术置人的导管，手术置人的导管应尽力设法除去血液中的念珠菌，而不是马上更换导管。4.培养所有可能感染的部位:尤其是血培养;5.重新评价抗生素的治疗;更换抗生素;6.继续评价抗生素的治疗效果48小时;7.如果发烧继续存在应考虑真菌感染，分析:住ICU的时间;是否使用广谱抗生素;是否联合使用抗生素;几种抗生素联合使用;长期使用的深静脉导管是否应该更换;发烧是否可以用其他原因解释;是否可以找到真菌定植的培养证据;如果决定开始进行抗真菌治疗使用充足剂量的抗真菌药物;确定对治疗有反应的期限，连续观察评价疗效。六、防治措施(一)预防1.合理使用抗生素，激素、细胞毒性药物及免疫抑制剂。2.工作人员洗手、保持器械消毒，保证住院环境卫生。3.对所在病区进行菌群和真菌的监测。4，危重患者治疗的全过程中，保护胃肠粘膜屏障。S.SICU内的危重病人不主张进行预防性用药。但在进行骨髓移植的患者中，预防性的使用氟康哇是有效的。(二)常用的抗真菌药物:多烯类:两性霉素B、制霉菌素氟胞}pry:5氟胞嗜吮毗咯类:咪哇组:咪康哇、酮康哇。三哇组:氟康哇、伊曲康哇。丙烯胺类:特比奈芬(三)早期经验性治疗1.经验性治疗的合理性(1)念珠菌在高危病人中发病率高。(2)定殖在预测侵袭性感染方面是很重要的。(3)真菌感染的诊断(确诊)有一定困难。(4)延迟治疗可明显增加死亡率。(5)应用的抗真菌药物(氟康哇)安全性相对较高。2.适应征1)新的发热(体温正常或已下降)或持续性发热伴白细胞升高。2)除外尿路、肺、实质脏器、脓肿、鼻窦、伤口等细菌感染。3)更换抗生素，疗效不佳。(抗生素种类不影响引起真菌感染的种类)4)伴有诱发真菌感染的危险因素。5)高危患者痰液，尿液中发现真菌，菌丝。6)高危病人同时在两个部位，两次以上找到真菌。7)考虑真菌感染，去除深静脉导管，行血培养及其他部位培养，酌情给予抗真菌治疗七、外科重症真菌感染的现状近年来南开医院外科ICU重型急性胰腺炎、急性梗阻化脓性胆管炎、严重腹腔感染、胃肠道肿瘤化疗和其他营养不良性疾病继发性真菌感染呈增加趋势。这种增加趋势与广泛应用广谱抗生素导致耐药株增加;化疗药物和免疫抑制药物应用;老年病人大型手术后;各种血管内导管留置有关。复旦大学附属华山医院普外科84例真菌感染患者，86.9%人院后行外科手术，与感染有关的手术类型中胰十二指肠切除术15例，胃癌根治或胃大部切除术12例，结肠癌根治术9例，脾切除术9例，胆囊切除及胆管探查术8例，直肠癌根治术6例等。各病种中以胰腺肿瘤及胰腺炎最多，占33.3%(28/84)0八、重症急性胰腺炎合并真菌感染1.重症急性胰腺炎(severeacutepancreatitis,SAP)占急性胰腺炎的200}aSAP中后期的主要并发症是感染，400}-7006oSAP死亡率1006-200}，感染占后期死因的800}。目前由于常规应用预防性抗菌素治疗，耐药菌特别是真菌感染发生率明显上升。文献报道SAP合并感染发生率32%一72.8%，其中合并真菌感染17%一55.69602.SAP合并真菌感染危险因素:长时间使用抗生素、糖尿病、MODS、多次手术、免疫抑制剂使用、肠痰、胆痰、长时间住院、年龄、导管。3.应注意的临床表现:广谱抗生素治疗无效的发热、排除耐药细菌感染、咳嗽，咳粘液胶状痰或血丝痰、口腔假膜或溃疡、尿路刺激症状、腹泻褐色果酱样大便、不明原因意识改变、与胰腺病变不相关的出血，如胆道、消化道痰出血等。4.预防与治疗方面应注意:多部位菌培养:咽拭子、痰、尿、粪、引流胆汁、腹腔引流液、静脉插管等;可疑临床表现加2个系统以上