帕金森病药物治疗的策略

帕金森病药物治疗的策略CN-CMT-04-20180704-46667有效期至2020年7月4日

内容1帕金森病的现状和病理2帕金森病药物治疗的策略3帕金森病治疗的新进展我国帕金森病的患病率及未来趋势在目前和今后一段时间内，中国帕金森病患病人数将占全球半数左右。2005年中国帕金森病病例数约200万例，全球约410万例；2030年中国帕金森病病例数494万例，全球约867万例1.吴江.神经病学,人民卫生出版社:260.2.刘疏影,等.中国现代神经疾病杂志,2016,16（2）:98-101.我国北京、西安、上海三地流行病学调查显示65岁以上人群帕金森病患病率为1.7%估计全国每年新发患者数达10万以上，我国现有帕金森病患者人数超过200万帕金森病发病机制帕金森病是最常见的神经系统变性疾病之一，主要病理特征是中脑黑质致密部多巴胺能神经元进行性变性，纹状体神经元中多巴胺含量明显减少神经元细胞脑树突轴突终端分支帕金森条件下健康条件下终端分支-发送信号树突-接收信号多巴胺信号强信号弱KlingelhoeferL,etal.NatRevNeurol.2015Nov;11(11):625-36.PD的临床分期H&Y分期Braak分期症状嗅觉减退便秘睡眠障碍抑郁立体视觉障碍I单侧震颤肌强直运动不能II双侧肢体疾病III平衡障碍IV跌倒部分依赖性认知功能下降V活动受限完全依赖痴呆0+10y+20y-10y-20y123456病理肠道神经丛嗅球舌咽迷走运动神经背核受累蓝斑中缝核尾端大细胞网状结构延髓受累脑黑质扁桃体桥脑被盖受累颞叶皮层神经原纤维CA-2丛丘脑髓板内核前额皮质第三感觉联合区初级、第二运动和感觉区临床发病5~20年前驱症状15~30年发病阶段1.HawkesCH,etal.ParkinsonismRelatDisord.2010Feb;16(2):79-84.2.BraakH,etal.NeurobiolAging.2003Mar-Apr;24(2):197-211.

PD的临床表现非运动症状运动症状运动并发症+非运动症状1期2期3期4期5期6期临床前期：嗅觉障碍、自主神经功能障碍和睡眠障碍等临床期：四主征：震颤、运动迟缓、强直、姿势步态障碍临床中晚期：运动波动认知损害、视幻觉、痴呆等精神症状帕金森病的疾病进展（Braak分级）BraakH,etal.NeurobiolAging.2003Mar-Apr;24(2):197-211.病理特征主要病理改变是含色素的黑质纹状体多巴胺能神经元变性、缺失出现症状时多巴胺能神经元常丢失50%以上胞浆内出现特征性嗜酸性包涵体—路易小体（Lewy’sBody）α-突触核蛋白是路易小体中重要成分（沉积）。帕金森病的病理改变NEUROLOGY2007;68:948–9521帕金森病的现状和病理2帕金森病药物治疗的策略3帕金森病治疗的新进展1.中国帕金森病治疗指南（第三版）2.ChenS,etal.TranslNeurodegener.2016Jun30;512.中国帕金森病治疗指南以及专家共识药物治疗是PD的主要治疗手段PD治疗药物与作用靶点ConnollyBS,etal.JAMA.2014Apr23-30;311(16)1670-83.PD无法治愈；治疗方法为疾病修饰治疗和症状改善治疗；药物治疗作为首选，是整个治疗过程中的主要治疗手段。帕金森病的用药原则早期诊断、早期治疗更好地改善症状，延缓疾病进展剂量滴定尽可能以小剂量达到满意临床效果避免产生药物的急性副作用避免或降低运动并发症的发生率中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,47（6）:428-433.早发型PD无认知减退早发型PD有认知减退晚发型PD经济负担有负担无负担震颤型强直型抗胆碱能药金刚烷胺年轻年老震颤型/抑郁步态障碍需显著改善症状DAMAO-BI或LD/DDCIStalevoPD早期单药治疗选择路径ChenS,etal.TranslNeuro.2016Jun30;512.抗胆碱能药金刚烷胺DAMAO-BILD/DDCIStalevo疗效欠佳疗效欠佳步态障碍震颤/抑郁剂末现象加用DA加用MAO-BI加用MAO-BI加用DA加用COMTI需要更显著改善症状疾病进展加用LD/DDCI或Stalevo震颤/抑郁步态障碍加用DA加用MAO-BIPD早期药物联合治疗选择路径ChenS,etal.TranslNeuro.2016Jun30;512.恩他卡朋与左旋多巴联用，改善剂末现象左旋多巴制剂Stalevo、多巴丝肼、卡左双多巴，补充多巴胺单用或与LD联用，长期使用，延缓疾病进展，改善步态障碍司来吉兰普拉克索、吡贝地尔、罗匹尼罗，刺激多巴胺受体受体激动剂出现非运动症状蜜月期出现剂末现象等运动并发症认知减退活动受限早诊断、早治疗、延缓疾病进展、个体化治疗PD疾病进程与药物选择1.中国帕金森病治疗指南（第三版）2.ChenS,etal.TranslNeurodegener.2016Jun30;512.权威推荐：PD疾病修饰治疗PD一旦被诊断即予以疾病修饰治疗目的是延缓疾病发展，改善患者症状MAO-B抑制剂证据充分1.中国帕金森病治疗指南（第三版）2.ChenS,etal.TranslNeurodegener.2016Jun30;512.MAO-B抑制剂神经保护证据充分OlanowCW,etal.Neurology.2009;72(Suppl4):S1-S136司来吉兰的多重神经保护机制1.蒋雨平,等.中国临床神经科学,2012,20（4）:424-433.2.MytilineouC,etal.JNeurochem,1997,68(1):33-39.3.BragaCA,etal.JMolBiol,2011,405(1):254-273.4.EbadiM,etal.JNeurosciRes,2002,67(3):285-289.5.TakahataK,etal.JNeuralTransm(Vienna),2006,113(2):151-158.回顾性队列研究（Cox回归分析--单变量和多变量分析）回顾分析帕金森病患者数据(n=687)，评估左旋多巴、DR激动剂、司来吉兰及COMT抑制剂是否可以延缓H&Y分级进展。ZhaoYJetal.ParkinsonismRelatDisord.2011;17(3):194-7.使用3年以上，延缓H&Y分级进展近20个月*Hoehn&Yahr分期（H&Y分期）量表将疾病分为5期，分级越高，疾病越严重使用3年以上，延缓H&Y分级进展近20个月回顾分析来自新加坡国立神经科学研究所运动障碍疾病数据库的帕金森病患者数据（n=687），应用Cox回归分析方法评估司来吉兰等药物是否可以延缓H&Y分级进展。单变量及多变量分析结果均显示：使用司来吉兰3年以上组较对照组的H&Y分级进展时间延缓近20个月*Hoehn&Yahr分期（H&Y分期）量表将疾病分为5期，分级越高，疾病越严重ZhaoYJ,etal.ParkinsonismRelatDisord,2011,17(3):194-197.改善姿势步态障碍与运动迟缓一项回顾性研究纳入691例接受左旋多巴（单用或联用其他抗PD药物）治疗的PD患者分为两组，研究组接受司来吉兰治疗，对照组未接受司来吉兰治疗，评价司来吉兰对患者姿势步态障碍与运动迟缓的改善作用研究结果显示，司来吉兰联用左旋多巴可显著降低患者步态、姿势稳定性及运动迟缓的UPDRS评分，能更好的改善患者运动功能MizunoY,etal.ClinNeuropharmacol.2010;33(1):1-4司来吉兰对患者运动功能的改善作用UPDRS运动评分步态姿势稳定性运动迟缓延缓姿势步态障碍与运动迟缓进展一项研究纳入795例随访8年、起始未经治疗PD患者的有效数据，采用UPDRS评分与混合效应线性模型评估主要运动症状与自然疾病进展，评价司来吉兰联用左旋多巴对疾病进展的延缓作用姿势步态障碍评分司来吉兰联用左旋多巴对疾病进展的延缓作用研究结果显示，与单用左旋多巴的患者相比，司来吉兰联用左旋多巴可延缓姿势步态障碍、运动迟缓的进展VuTC,etal.BrJClinPharmacol.2012Aug;74(2):267-83.减少冻结步态发生率一项随机双盲对照研究，纳入368例PD患者，分别给予司来吉兰10mg/d联用左旋多巴或安慰剂联用左旋多巴治疗，观察冻结步态发生率研究结果显示，与安慰剂组患者相比，持续使用司来吉兰治疗可使患者冻结步态发生率减少13.4%（P=0.0003）ShoulsonI,etal.AnnNeurol.2002May;51(5):604-12.冻结步态累积发生率冻结步态发生率比较时间（天）冻结步态累积发生率大脑Brodmann11区rCBF升高与

冻结步态严重程度呈正相关一项研究纳入冻结步态阴性与冻结步态阳性PD患者共55例，观察冻结步态与大脑Brodmann11区局部脑血流量（rCBF）之间的关系ImamuraK,etal.ActaNeurolScand.2012Sep;126(3):210-8.研究结果显示，大脑Brodmann11区右侧rCBF升高与冻结步态严重程度呈正相关（rCBF越高，冻结步态越严重），同时该左侧具有相同的生理特性Brodmann11区右侧rCBF与冻结步态的关系Z评分冻结步态分数y=0.9797x-0.1297R2=0.5241023456102341P=0.000207减轻冻结步态严重程度上述试验中，FOG阴性患者分为左旋多巴组（n=12）和司来吉兰联合左旋多巴组（n=12），治疗1年，观察司来吉兰对冻结步态患者的改善作用研究结果显示，与左旋多巴单药组相比，司来吉兰联合左旋多巴组显著降低该区右侧rCBF，同时该区左侧具有相同的生理特性，提示司来吉兰联合左旋多巴可减轻患者冻结步态严重程度.ImamuraK,etal.ActaNeurolScand.2012Sep;126(3):210-8.司来吉兰对Brodmann11区右侧rCBF的改善作用Z评分P=0.0006-1.5-0.500.511.5-10.59±0.53-0.36±0.62左旋多巴组司来吉兰联合左旋多巴组减少路易小体形成，延缓黑质神经元死亡选取脑库中原发性晚期PD患者右侧中脑（上丘脑和红核水平）病理切片，分为左旋多巴组和左旋多巴联合司来吉兰组，两组在年龄、病程、左旋多巴治疗时间及末次CURS评分无显著差异；比较两组间黑质内侧区神经元数和单个神经元中路易小体数的差异。司来吉兰联合左旋多巴可减少路易小体形成，延缓黑质神经元死亡。RinneJO,etal.Neurology1991;41(6):859-61.左旋多巴+司来吉兰组左旋多巴组左旋多巴+司来吉兰组左旋多巴+司来吉兰组左旋多巴组左旋多巴组改善PD患者的抑郁状况

项目治疗前治疗12周P精神性焦虑1.15±0.860.74±0.810.003躯体性焦虑1.15±0.950.85±0.770.030胃肠道症状0.78±0.700.56±0.640.011全身症状0.96±0.590.78±0.510.022性症状0.93±0.920.89±0.800.574疑病0.78±0.970.56±0.750.110体重减轻0.78±0.750.41±0.500.002自知力0.15±0.360.15±0.361.000总分13.89±5.4610.85±5.240.000伴抑郁的患者，司来吉兰治疗前后Hamilton抑郁量表评分的比较苏闻等.中华神经科学杂志2004;37(5):413-6多中心、随机、对照开放研究；涉及143例PD患者，分别给予司来吉兰10mgbid+维生素E和单独维生素E治疗。权威指南：症状波动处理原则COMT抑制剂：恩他卡朋，A级长半衰期DR激动剂：B级或C级MAO-BI：A级或C级缓释LD：B级或C级，不首选症状波动处理原则1.中国帕金森病治疗指南（第三版）2.ChenS,etal.TranslNeurodegener.2016Jun30;512.“剂末现象”的发生比例随着左旋多巴用药时间的延长而增加，服用左旋多巴1年，出现“剂末现象”的患者比例高于三分之一；服用左旋多巴5年以上，出现“剂末现象”的患者比例高于60%。“剂末现象”出现早且5年发生率超过50%ChenW,etal.TranslNeurodegener.2014Dec5;3(1):26.（%）Kuoppamäkietal.JNeuralTransm.2015;122:1709-14加用恩他卡朋显著改善左旋多巴长期治疗的局限性恩他卡朋延长“开”期时间相比于安慰剂组，加用恩他卡朋治疗6个月后，“开”期显著延长49~59分钟（P<0.05）。一项荟萃分析，纳入3篇临床III期随机对照研究中551例出现“剂末现象”的帕金森病患者，随机接受左旋多巴/DDCI加用安慰剂（nLC=85，nLB=130）或恩他卡朋（nLC=166，nLB=170）治疗6个月。延长“开”期时间延长59分钟P=0.002延长49分钟P=0.022（h）DDCI：多巴脱羧酶抑制剂；LB：左旋多巴/苄肼丝；LC：左旋多巴/卡比多巴“开”期：症状控制良好的时期；“关”期；症状出现的时期减少“关”期患者比例KupschA,etal.CurrMedResOpin.2004Jan;20(1):115-20.共有158名神经科医师参与了这项开放标签研究，纳入466名接受左旋多巴/DDCI出现运动波动的帕金森病患者，加用恩他卡朋治疗4周。左旋多巴/DDCI加用恩他卡朋治疗后，16.4%的患者“关”期时间消失；“关”期<1小时的患者比例增加23.2%，“关”期＞1小时的患者比例从80.8%降低至35.7%。增加16.4%减少45.1%增加23.2%(%)DDCI：多巴脱羧酶抑制剂相比于安慰剂组，加用恩他卡朋能够显著降低患者UPDRS

II评分

(1.1分)和UPDRSIII评分

(2.4分)（P<0.01）。降低UPDRS评分，改善运动功能

UPDRSII：日常活动评分；UPDRSIII：运动功能评分；DDCI：多巴脱羧酶抑制剂KuoppamäkiM,etal.ActaNeurolScand.2014Oct;130(4):239-47.一项回顾性研究，纳入4项随机、双盲、安慰剂对照试验的808例接受左旋多巴/DDCI治疗出现症状波动的帕金森病患者。降低2.4分P<0.01降低1.1分P<0.01加用安慰剂（n=333）加用恩他卡朋（n=475）加用恩他卡朋治疗后，前3个月左旋多巴日用剂量减少68mg，且维持在基线水平下56个月；左旋多巴每日剂量的给药次数维持稳定，在整个研究过程中变化不超过0.6次；利于疾病长程管理。一项回顾性研究，纳入4项双盲、安慰剂对照试验中接受左旋多巴/DDCI治疗的帕金森病患者，随机分为安慰剂组和恩他卡朋组，治疗24周后，进行5年开放试验，共649名患者完成开放试验。减少左旋多巴日用剂量，稳定长期用药频率NissinenH,etal.EurJNeurol.2009Dec;16(12):1305-11.100500-50-100-1500210-1-20左旋多巴日用剂量变化左旋多巴日服用药频次变化（mg）（次）减少68mg减少左旋多巴日用剂量稳定左旋多巴用药频率DDCI：多巴脱羧酶抑制剂1帕金森病的现状和病理2帕金森病药物治疗的策略3帕金森病治疗的新进展经空肠输注左旋多巴经空肠输注左旋多巴晚期帕金森病患者空肠内连续输注的左旋多巴-卡比多巴肠凝胶：一项随机、对照、双盲、双模拟的研究71例晚期PD患者12周随访关期时间减少：-1.91小时[95%CI-3.05～-0.76]（p=0.0015）关期时间无恼人运动障碍的开期时间

无运动障碍的开期时间