晚期结肠癌多线治疗病例

晚期结肠癌

多线治疗

病例分享病情简介2015.09-2016.03XELOX*8左半结肠癌根治术病理：中分化腺癌，浸润至浆膜层，切缘-，LN4/12pT3N2M0IIIB期2019.12肺PD2017.04.14肺转移手术胸腔镜下右上肺+右中肺楔形切除术病理：（右肺）结节3枚，腺癌，符合肠道腺癌转移。pMMR，KRAS／NRAS/BRAF野生型2018.04-8西妥昔单抗+FOLFIRI*8SD，卡培他滨维持2018.04双肺转移2019.05肺PD术后辅助2015.08.25结肠癌根治手术姑息一线2019.05-11贝伐珠单抗+FOLFOX*12SD姑息二线13m7m病情简介：二线A+FOLFOX后PD2019.11.30A+Folfox治疗后PD2019.05.11A+folfox治疗期间二线A+FOLFOX后的治疗思考定方案小分子靶向药物（瑞戈非尼？呋喹替尼？）单药化疗：TAS102?03定目标延长生存时间，提高生活质量01定策略系统治疗为主，必要时酌情行局部治疗02分层I级推荐已接受过奥沙利铂和伊立替康治疗（MSS或MSI-L/pMMR，RAS和BRAF均野生型）西妥昔单抗±伊立替康（之前未型西妥昔单抗治疗）（1A类）呋喹替尼（1A类）瑞戈非尼（1A类）曲氟尿苷替匹啼啶(lA类）已接受过奥沙利铂和伊立替康治疗（MSS或MSI-L/pMMR，RAS或BRAF突变型）呋喹替尼（1A类）瑞戈非尼（1A类）曲氟尿苷替匹啼啶(lA类）我国经NMPA批准上市用于晚期肠癌患者三线治疗的药物主要包括呋喹替尼、瑞戈非尼和TAS-102FDA批准：瑞戈非尼FDA批准：TAS-102NMPA批准：瑞戈非尼NMPA批准：TAS-102201220172018201920152014FRESCO研究周期20202022FRESCO-2研究周期NMPA批准：呋喹替尼药物呋喹替尼(爱优特®)瑞戈非尼(拜万戈®)TAS-102(朗斯弗®)特征高选择性酪氨酸激酶抑制剂小分子多激酶抑制剂口服的抗代谢复合物（FTD和TPI）靶点VEGFR1VEGFR2VEGFR3（高度选择性）VEGFR1-3KITPDGFRRETFGFRTIE2（多靶点）FTD-胸腺嘧啶核苷类似物导致DNA功能障碍TPI-胸苷磷酸化酶抑制剂提高FTD生物利用度晚期肠癌三线药物作用机制对比：呋喹替尼高度选择，精准靶向研究FRESCOCONCURTERRA治疗(N)呋喹替尼(278)BSC(138)瑞戈非尼(136)BSC(68)TAS-102(271)BSC(135)mOS(mos)9.36.68.86.37.87.1HR0.65P<0.001HR0.55P=0.00016HR0.79P=0.035mPFS(mos)3.71.83.21.72.01.8HR0.26P<0.001HR0.31P<0.0001HR0.43P<0.0001DCR(%)62125174415mCRC三线中国数据：呋喹替尼对OS和PFS的提升幅度更高研究FRESCO-2CORRECTRECOURSE治疗(N)呋喹替尼(461)BSC(230)瑞戈非尼(505)BSC(255)TAS-102(534)BSC(266)mOS(mos)7.44.86.45.07.15.3HR0.66P<0.001HR0.77P=0.0052HR0.68P<0.0001mPFS(mos)3.71.81.91.72.01.7HR0.32P<0.001HR0.49P<0.0001HR0.48P<0.0001DCR(%)55.516.1411544161.AnnalsofOncology(2022)33(suppl_7):S808-S869.10.1016/annonc/annonc1089;2GrotheyA,etal.Lancet.2013Jan26;381(9863):303-12;3.MayerRJ,VanCutsemENEnglJMed.2015May14;372(20):1909-19;mCRC三线全球数据：呋喹替尼对OS和PFS的提升幅度更高真实世界研究对比：呋喹替尼疗效显著优于瑞戈非尼呋喹替尼对比瑞戈非尼中位无生存期显著延长(4.0个月vs2.3个月)。Cox风险模型估计aHR为0.408(95%CI:0.211-0.788;P=0.01)aHR:调整后风险比中国大陆地区6家三级医院，2014年7月1日至2020年2月29日的电子病历(EMR)系统和医院信息系统(HIS)数据,第一作者：金颖，中山大学肿瘤防治中心一项关于中国转移性结直肠癌数据库的回顾性分析:TKIs在3+线治疗中的有效性研究与瑞戈非尼比较，呋喹替尼在中国mCRC患者中显示出更优的有效性，延长无生存期，尤其是对曾使用抗VEGF抗体且有肝转移的患者。2021CSCO分类,n(%)FRESCO-2FRESCOCONCURCORRECTTERRARESCOUSCE呋喹替尼(N=456)呋喹替尼(N=278)瑞戈非尼(n=136)瑞戈非尼(n=500)‡TAS-102组（n=271）TAS-102组（n=534）所有TEAE

≥3级

≥3级TRAE

451

(98.9)286

(62.7)164

(36.0)274

(98.6)170

(61.2)128(46.0)136(100%)97(71%)72(54%)500(100%)390(78%)275(55%)244（90%）NA124（45.8%）524（98%）NA370（69%）导致剂量调整的TEAE

剂量中断

剂量降低

剂量中止247

(54.2)

110

(24.1)a

93

(20.4)b

98

(35.3)

67

(24.1)

42

(15.1)86(63%)54(40%)19(14%)305(61%)190(38%)90(18%)27（10%）23（8.5%）5（1.8%）NA73（14%）22（4%）最常见≥3级TEAE高血压(13.6%)虚弱(7.7%)

手足皮肤反应(6.4%）高血压(23.4%)手足皮肤反应(10.8%)

感染(6.4%）手足皮肤反应(16%）高血压(11%)低磷血症(7%)

手足皮肤反应(17%）疲劳(10%)高血压(7%)

中性粒细胞减少症（33.2%）白细胞减少症（20.7%）贫血（17.7%）中性粒细胞减少症（38%）白细胞减少症（21%）贫血（18%）LiJ,etal.JAMA.2018Jun26;319(24):2486-2496ArvindDasari,etal.2022ESMO,LBA25LiJ,etal.LancetOncol.2015;16(6):619-29.GrotheyA,etal.Lancet2013;381:303–312.XuJM,etal.JClinOncol.2018;36(4):350-358.MayerRJ,NEnglJMed.2015;372(20):1909-19.mCRCⅢ期研究安全性：

呋喹替尼≥3级TEAE发生率最低，且多集中于高血压、手足皮肤反应三线系统治疗方案2019.12.2开始呋喹替尼5mg/dd1-21q4w三线疗效评估SD2019.11.30基线2020.02.283m三线疗效评估SD2020.05.266m2020.8.309m三线疗效评估CEA(ng/ml)CA199(u/ml)三线治疗不良反应I-II度手足皮肤反应，一疗程后出现II度手足皮肤反应出现后，予减量4mg/d。轻度疲乏无高血压无出血三线疗效评估2020.10PD病情简介2015.09-2016.03XELOX*82019.12肺PD2017.04.14肺转移手术2018.04-08西妥昔单抗+FOLFIRI*8SD（缩小），卡培他滨维持2018.04双肺转移2019.05肺PD2020.10肺PD2021.9肺PD术后辅助2015.08.25结肠癌根治手术姑息一线2019.05-11贝伐单抗+FOLFOX*12SD姑息二线姑息三线2019.12-2020.10呋喹替尼SD姑息四线2020.10-2021.07西妥昔单抗+雷替曲塞+伊立替康*10SD7m13m10m10m四线疗效评估2021.9肺PD四线后的治疗思考定目标延长生存时间，提高生活质量定策略系统治疗为主定方案小分子靶向药物（瑞戈非尼？呋喹替尼？）±免疫西妥昔单抗±免疫TAS102+A临床研究......四线后的治疗思考遵循患者意愿：不做强的静脉化疗；副反应小的；以口服便捷为主。结合当下疫情Abstract2514呋喹替尼联合信迪利单抗治疗晚期结直肠癌的1b期研究初步结果一项Ⅰb/Ⅱ期、多中心、两阶段研究纳入包括CRC在内的多种癌症患者，主要终点为安全性和耐受性以及2期推荐剂量，次要终点为ORR此次中期分析对所有患者的安全性进行分析，并对CRC患者的有效性进行分析治疗方案：第一阶段是经典的“3+3”剂量递增，患者接受以下4种治疗方案之一：口服呋喹替尼3mg间歇性（A组），4mg间歇性（B组），5mg间歇性（C组）或3mg连续性（E组），信迪利单抗在A组和B组中以4周一次静注200mg静脉内给药，而在C组和E组中3周一次给药第二阶段是剂量扩展，接受5mg间歇性或3mg连续性呋喹替尼+信迪利单抗（200mg，Q3W）晚期结直肠癌（CRC）和其他实体瘤标准疗法失败或无标准疗法呋喹替尼4mg用药3周停药1周+信迪利单抗200mgQ4W呋喹替尼5mg用药2周停药1周+信迪利单抗200mgQ3W呋喹替尼3mg连续服用+信迪利单抗200mgQ3W呋喹替尼5mg用药2周停药1周或3mg连续服用+信迪利单抗200mgQ3W确定联合用药的2期推荐剂量纳入患者剂量递增（mCRC和其他实体瘤）N=26-39剂量扩展（mCRC）N~40呋喹替尼3mg用药3周停药1周+信迪利单抗200mgQ4W28天剂量限制性毒性观察窗呋喹替尼联合信迪利单抗治疗mCRC研究设计月月无进展生存期（PFS）总生存（OS）呋喹替尼5mg2w+信迪利单抗200mgQ3W呋喹替尼3mg+信迪利单抗200mgQ3W整体呋喹替尼5mg2w+信迪利单抗200mgQ3W呋喹替尼3mg+信迪利单抗200mgQ3W整体44例意向性治疗（ITT）人群，中位随访时间为11.3个月（范围：9.8-11.7个月）所有44名患者中位PFS为5.6个月，中位OS为11.8个月5mg间歇性治疗组，中位PFS为6.9个月，长于3mg连续性治疗组的中位PFS4.2个月中位PFS（95%CI）5mg间歇性治疗组6.9（5.4-8.3）3mg连续性治疗组4.2（2.9-9.5）整体5.6（4.3-7.5）中位OS（95%CI）5mg间歇性治疗组11.8（8.8-）3mg连续性治疗组-（4.2-）整体11.8（8.2-）呋喹替尼联合信迪利单抗使所有患者获益，其中5mg间歇治疗组PFS长达6.9个月，获益更显著患者（n，%）5mg间歇性治疗（N=22）3mg连续性治疗（N=22）总共（N=44）蛋白尿12（54.5）11（50.0）23（52.3）天冬氨酸氨基转移酶升高8（36.4）12（54.5）20（45.5）手足综合征11（50.0）9（40.9）20（45.5）丙氨酸氨基转移酶升高8（36.4）11（50.0）19（43.2）促甲状腺激素升高12（54.5）6（27.3）18（40.9）体重下降10（45.5）7（31.8）17（38.6）贫血4（18.2）10（45.5）14（31.8）碱性磷酸酶升高4（18.2）9（40.9）13（29.5）γ谷氨酰转移酶升高5（22.7）8（36.4）13（29.5）高血压7（31.8）6（27.3）13（29.5）血小板计数减少6（27.3）7（31.8）13（29.5）胆红素降低5（22.7）7（31.8）12（27.3）虚弱5（22.7）6（27.3）11（25.0）血肌酸磷酸激酶MB升高7（31.8）4（18.2）11（25.0）低白蛋白血症3（13.6）8（36.4）11（25.0）甲状腺功能减退症3（13.6）8（36.4）11（25.0）血尿7（31.8）3（13.6）10（22.7）TEAEs最多的是蛋白尿（52.3%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（45.5%）、手足综合征（45.5%）TEAEs：治疗期间不良事件给药后发生率大于25%的TEAEs总结五线系统治疗方案2021.09.18开始卡瑞利珠单抗200mg/q3w+呋喹替尼5mg/dd1-14q3w五线疗效评估SD(缩小)2021.09基线2021.123m五线疗效评估SD2022.36m2022.912m五线疗效评估CEA(ng/ml)CA199