妊娠期甲状腺疾病指南解读及更新

妊娠期甲状腺疾病指南解读及更新主要内容甲状腺功能筛查甲状腺功能检测甲状腺功能减退症甲状腺自身免疫不孕和辅助生殖甲状腺毒症妊娠期甲状腺疾病筛查建议普查：若只筛查高危妊娠人群，将有30%~80%的甲状腺疾病漏诊。成本效益分析显示，筛查整个妊娠人群优于不筛查。筛查指标和时机：筛查指标选择血清TSH、FT4、TPOAb。筛查时机选择在妊娠8周以前，最好是孕前。妊娠期甲状腺筛查策略

高危人群筛查---妊娠人群普筛

甲状腺高危人群定义：Source：中华医学会内分泌学分会/围产医学分会2012妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南ChinJEndocrinolMetab,May2012,Vol.28,No.5妊娠期甲状腺筛查策略

高危人群筛查---妊娠人群普筛孕前TSH筛查、诊断肯管理流程图国家免费孕前优生健康检查TSH参考值下限≤TSH＜2.52.5≤TSH≤参考值上限TSH＞参考值上限TSH＜参考值下限甲功正常甲功正常AITD/甲功正常TPOAb（-）TPOAb（+）FT4、TPOAbFT3、FT4、TRAbFT4正常TPOAb（-）FT4正常TPOAb（+）FT4正常TPOAb（+/-）亚临床甲减AITD亚临床甲减临床甲减甲状腺毒症辅助生殖辅助生殖流产史等？流产史等？监测甲功备孕LT4治疗转入内分泌专科治疗是否否否否是是是主要内容甲状腺功能筛查甲状腺功能检测甲状腺功能减退症甲状腺自身免疫不孕和辅助生殖甲状腺毒症前三个月中三个月后三个月102030孕周Glinoeretal.JClinEndocrinolMetab1990;71:276hCGIU/LX103103020405001.02.03.04.00.1TSHmIU/L40前三个月TSH和血清hCG呈负相关妊娠期甲状腺相关激素水平的变化Negro&Stagnaro-GreenBMJ2014;349:g4929孕期特异性的TSH范围基于n=5,486不同人群TSH的参考范围人群参考文献TSH参考范围前三月中三月后三月美国*美国†中国中国混合(荷兰、摩洛哥、土耳其、苏里南)印度*美国甲状腺学会指南推荐†内分泌学会指南推荐T.Korevaarn=51,785世界范围内早期妊娠TSH和FT4的参考范围中国指南推荐的血清TSH/FT4参考值2.罗军,等.中华围产医学杂志2012，7.1．李佳,等.中华内分泌代谢杂志,2008;24:605-6083.YanY,etal.ClinicalEndocrinology,2011;74(2):262-269试剂公司孕早期孕中期孕晚期方法TSH(mIU/L)DPC10.13-3.930.26-3.500.42-3.85化学发光免疫分析法Abbott20.03-3.600.27-3.800.28-5.07化学发光免疫分析法Roche20.05-5.170.39-5.220.60-6.84电化学免疫分析测定法Bayer30.03-4.510.05-4.500.47-4.54化学发光免疫分析法FT4(pmol/L)DPC112.00-23.3411.20-21.469.80-18.20化学发光免疫分析法Abbott211.49-18.849.74-17.159.63-18.33化学发光免疫分析法Roche212.91-22.359.81-17.269.12-15.71电化学免疫分析测定法Bayer311.80-21.0010.6-17.609.20-16.70化学发光免疫分析法2017年美国甲状腺学会指南AlexanderEK,PearceEN,etal.Thyroid2017;27:315-89应当尽可能通过当地人群检测数据，建立基于人群的孕期特异性的血清TSH参考范围，来指导当地的临床实践。建立正常参考范围时应当仅仅入选没有已知甲状腺疾病、适碘饮食和TPOAb阴性的女性。强烈建议,中级质量证据如果没有内部或可以借鉴的妊娠特异的TSH参考范围，可以以~4.0mU/l作为上界。强烈建议,中级质量证据AlexanderEK,PearceEN,etal.Thyroid2017;27:315-892017年美国甲状腺学会指南主要内容甲状腺功能筛查甲状腺功能检测甲状腺功能减退症甲状腺自身免疫不孕和辅助生殖甲状腺毒症研究亚临床甲减例数(n)流产贫血高血压先兆子痫胎盘早剥先天畸形早产+/-低体重胎儿窘迫死产产后出血剖宫产Davis198812X

X

Leung199345

Wasserstrum199533XX

Allan2000172

XXXXAbalovich200235

Casey2005404

X

XCasey2007598

Cleary-Goldman2008247XXXXXXMannisto2009224XXXX

Benhadi200911

KrassasetalEndocrRev2010;31:702-55关联无关联

XMarakaSetal.Thyroid2016;26:580-90亚临床甲减和产科结局：系统回顾18项队列研究3995例妊娠女性合并亚临床甲减妊娠结局总体RR(95%CI)流产2.01(1.66-2.44)未足月产0.93(0.58-1.51)早产1.20(0.97-1.50)妊娠期高血压1.22(0.84-1.78)先兆子痫1.30(1.00-1.68)妊娠期糖尿病1.28(0.90-1.81)胎盘早剥2.14(1.23-3.70)前置胎盘0.78(0.19-3.18)胎膜早破1.43(1.04-1.95)剖宫产1.06(0.94-1.19)宫内发育迟缓1.70(0.83-3.50)低体重1.34(0.98-1.82)低Apgar评分1.08(0.71-1.65)小胎龄儿1.17(0.65-2.09)新生儿死亡2.58(1.41-4.73)组别OR流产的风险比(95%CI)亚甲减1(TSH2.5-5.22)1.62(0.96,2.73)亚甲减2(TSH5.22-10)3.40(1.62,7.15)甲状腺自身免疫(TPOAb阳性+/-TGAb)2.71(1.43,5.12)亚甲减1+甲状腺自身免疫4.96(2.76,8.90)亚甲减2+甲状腺自身免疫9.56(3.76,24.28)HLiuetal,Thyroid2014;24(11):1642-9亚临床甲减和甲状腺自身免疫的联合效应

前瞻性观察性队列,n=3,315,中国5%19%0510152025轻度甲减的后果

胎儿脑发育妊娠期甲减未治疗母亲后代:IQ测定平均下降7分*IQ

85的比例（19%）明显增加

IQ评分

85对照组儿童甲减未治疗母亲后代(P<0.005)*Wechsler全面儿童智商评分

HaddowJE,etal.NEnglJMed1999;341:549-555AlexanderEK,PearceEN,etal.Thyroid2017;27:315-389CooperDS&PearceEN.NEnglJMed2017;376:876-7negative,2017年美国甲状腺学会指南强列是中等中等弱弱低等否考虑是强烈低等低等弱考虑左旋甲状腺素治疗推荐强度证据级别实验室检查TPOAb阳性，TSH大于妊娠特异参考范围TPOAb阳性，TSH>2.5mU/L且小于参考范围上界母亲单独的低甲状腺素血症TPOAb阴性，TSH>参考范围上界且<10mU/LTPOAb阴性，TSH>10mU/L美国甲状腺学会妊娠期亚临床甲减和低甲状腺素血症处理推荐妊娠期L-T4需求的增加甲状腺结合球蛋白浓度增加糖基化增加导致肝脏清除降低T4和T3失活的增加T4分布容量增加少量的T4由胎盘转移至胎儿?其他甲减已经治疗的育龄妇女，应获知在妊娠期间LT4需求量增加的可能性，一旦确诊或怀疑妊娠需要立即就诊。强烈建议,高级质量证据

在采用左旋甲状腺素治疗的甲减女性，如果计划妊娠，应当在孕前评估血清TSH范围,应当调整LT4剂量使得TSH值处于参考范围下界和2.5mU/L之间。强烈建议,中级质量证据

AlexanderEK,PearceEN,etal.Thyroid2017;27:315-892017年美国甲状腺学会指南甲减女性接受LT4治疗，如果怀疑或者确诊妊娠，若未查甲功，应当先增加LT4剂量20-30%，并且立即就诊，以便立即进行检测并作进一步评估。

强烈建议,高级质量证据AlexanderEK,PearceEN,etal.Thyroid2017;27:315-892017年美国甲状腺学会指南主要内容甲状腺功能筛查甲状腺功能检测甲状腺功能减退症甲状腺自身免疫不孕和辅助生殖甲状腺毒症病例对照研究中甲状腺自身抗体和流产的关系ThangaratinamSetal.BMJ2011;342:bmj.d2616甲状腺自身抗体和早产的关系ThangaratinamSetal.BMJ2011;342:bmj.d2616流产早产L-T4治疗TPOAb+妊娠女性对照组(TPOAb阴性)TPOAb+无L-T4治疗.0246810121416051015202522.48.213.82.4*p<0.05**p<0.01****7.03.5TPOAb+使用L-T4治疗**%%

风险降低75%风险降低69%Negroetal.JCEM2006;91:2587-91NzazrpourSetal.EurJEndocrinol2017;176:253-65TPO+/LT4TPO+/notxTPO-n=65n=66n=1028RCT:LT4治疗TSH≤10且TPO阳性女性

p=0.02p<0.05无差异:流产胎盘早剥死产出生体重头围在第11孕周入组

早产新生儿住院在敏感性分析中发现差异仅存在于TSH≥4mIU/L的女性目前对于TPOAb阳性、甲功正常、新发现妊娠的女性采用LT4治疗是否可以减少流产风险尚无足够的证据来完全确定。然而，基于潜在的获益超过微小风险，对于TPOAb阳性、甲功正常合并有不良孕产结局的女性可以考虑使用左旋甲状腺素治疗，LT4通常的起始剂量为25-50μg。

弱建议,低级质量证据AlexanderEK,PearceEN,etal.Thyroid2017;27:315-892017年美国甲状腺学会指南主要内容甲状腺功能筛查甲状腺功能检测甲状腺功能减退症甲状腺自身免疫不孕和辅助生殖甲状腺毒症在辅助生殖患者中TPOAb阳性与妊娠成功率降低无关KAToulisetal.EurJEndocrinol2010;162:643-52TPOAb阳性与辅助生殖患者较高的流产率相关KAToulisetal.EurJEndocrinol2010;162:643-52是否LT4治疗甲功正常TPOAb阳性的女性是否可以改善辅助生殖结局?基于一项小样本随机对照的临床研究和一项回顾性队列研究，左旋甲状腺素治疗甲状腺抗体阳性无显著甲状腺功能异常进行体外受精的女性，并不能改善结局。RNegroetal.HumReprod2005;20(6):1529-33ARevellietal.ReprodBiolEndocrinol2009;7:137对于TPOAb阳性、甲功正常的女性，采用LT4治疗能否改善辅助生殖技术妊娠的成功率，目前尚没有足够的证据来完全确定。然而，考虑到潜在的获益超过其微小风险，可以考虑对TPOAb阳性、甲功正常的女性接受辅助生殖技术时给予LT4治疗。这种情况下，通常LT4起始剂量为25-50µg。

弱建议,低级质量证据AlexanderEK,PearceEN,etal.Thyroid2017;27:315-892017年美国甲状腺学会指南亚临床甲减治疗是否改善辅助生殖技术的结局?EMAbdelRahmanetal.EndocrPract2010;16:792-7p=0.03p=0.02p=0.0270例不孕女性，TSH>4.5mIU/L，FT4正常随机分组接受LT4治疗(目标TSH值<2.5mIU/L体外受精之前)与安慰剂相比；治疗持续整个妊娠期间接受体外受精或胞浆内精子注射技术的亚临床甲减女性应当采用LT4治疗。治疗的目标为TSH浓度<2.5mIU/L.(强烈推荐；中等质量证据)AlexanderEK,PearceEN,etal.Thyroid2017;27:315-892017年美国甲状腺学会指南主要内容甲状腺功能筛查甲状腺功能检测甲状腺功能减退症甲状腺自身免疫不孕和辅助生殖甲状腺毒症妊娠期甲状腺毒症的鉴别Graves病妊娠期一过性甲状腺毒症其他妊娠期甲状腺毒症的病因Graves病女性计划妊娠各种选择的优缺点AlexanderEK,PearceEN,etal.Thyroid2017;27:315-89抗甲状腺药物同位素甲状腺切除术治疗优点缺点1-2月可以有效达到甲状腺功能正常状态常导致自身免疫的逐渐缓解（抗体滴度降低）容易停药或调整剂量。治疗方便、价廉口服很方便甲状腺肿缩小甲亢复发罕见药物副作用（轻度5%-8%；重度0.2%）妊娠期间使用有出生缺陷风险（MMI3%-4%,PTU2%-3%,通常更轻）停药后复发风险50%-70%甲亢的确定性治疗。使用左旋甲状腺素替代治疗容易稳定甲状腺功能手术后，自身免疫状态逐渐缓解甲状腺肿消失有时需要重复治疗治疗后抗体升高导致眼病加重或者胎儿的风险同位素治疗后需要终生左旋甲状腺素治疗终生需要左旋甲状腺素替代手术风险2%-5%术后恢复和康复永久颈部疤痕甲巯咪唑丙基硫氧嘧啶AndersenSLetal.JClinEndocrinolMetab2013;98:4373-81丹麦国家注册研究抗甲状腺药物和出生缺陷n=817,073妊娠早期的Graves’病女性，如果使用低剂量MMI(≤5-10mg/天)或者PTU(≤100-200mg/天)且甲状腺功能正常，考虑到潜在的致畸风险，应停用所有的抗甲状腺药物。决定停药时还应当考虑病史、甲状腺肿大小、已经治疗的时间、最近的甲状腺功能结果、TRAb结果和其他临床因素。弱推荐，低级质量证据AlexanderEK,PearceEN,etal.Thyroid2017;27:315-892017年美国甲状腺学会指南停用抗甲状腺药物后，应每1-2周检测母亲甲状腺功能，并进行临床评估应，来评价母亲和胎儿的甲状腺状态。如果妊娠女性保持临床和生化甲状腺功能正常，检测的时间间隔可以在孕中期和孕晚期延长至2-4周。弱推荐，低级质量证据在每次评估时，决定是否继续保守观察(不用抗甲状腺药物）应当基于母体临床和生化甲状腺功能的评估。

弱推荐，低级质量证据

AlexanderEK,PearceEN,etal.Thyroid2017;27:315-892017年美国甲状腺学会指南如果停药后出现甲状腺毒症风险很高，应当继续使用抗甲状腺药物。预测高风险的因素包括：目前仍在甲亢状态，或者需要较大抗甲状腺药物剂量，如MMI每天大于5-10mg或者PTU每天大于100-200mg才能维持甲功正常。在这种情况下：在妊娠的前16周推荐使用PTU治疗母亲甲亢。妊娠的前16周正在使用MMI治疗，并且药物治疗需要继续的妊娠女性应当立即换为PTU治疗。MMI和PTU的转换比例为1：10~20AlexanderEK,PearceEN,etal.Thyroid2017;27:315-89

LNMP早三个月D/CMMI

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