免疫学第八章MHC分子组织相容性基因复合体

第八章主要组织相容性复合体

MajorHistocompatibilityComplex,MHC制作人：和燕第一PPT模板网

人类MHC结构及其遗传特性01

人类MHC产物-HLA分子02HLA与临床医学03HLAI类II类的基因,结构,功能

概念主要组织相容性复合体(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)：是一组决定移植组织是否相容、与免疫应答密切相关、紧密连锁的基因群。人类MHC称为：人类白细胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)基因复合体小鼠MHC称为：H-2基因复合体MHCHLAH-2人HLA第6号染色体上全长为：3600kb为人类MHC，是编码人类主要组织相容性抗原的基因群。小鼠H-2第17号染色体上长度：1500kb

人类主要组织相容性抗原分布在人体所有有核细胞表面。因该抗原首先在白细胞表面被发现，故被称为人类白细胞抗原（humanleucocyteantigen,HLA）。各类动物的主要组织相容性抗原系统物种人小鼠猩猩恒河猴狗符号HLAH-2ChLARhLADLA第一节

人类MHC结构及其遗传特性MHC结构很复杂，具有两个特性：多基因性多态性多基因性:指HLA基因复合体由多个紧密相邻的基因座位组成，编码产物具有相同或相似的功能。

指在同一个体中，HLA复合体基因座位在数量和结构上的多样性。224个基因座位（128个功能性基因和96个假基因）。

多态性：产物具有抗原提呈功能，抗原种类非常丰富。传统分类：Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类基因现在分类：两种类型

经典的Ⅰ类和经典的Ⅱ类基因，它们的产物具有抗原提呈功能，显示极为丰富的多态性，直接参与T细胞的激活和分化，调控适应性免疫应答。

免疫功能相关基因，包括传统的第Ⅲ类基因，以及新确认的基因，主要参与调控固有免疫应答，或参与抗原加工，不显示或仅显示有限的多态性。经典HLA基因HLAⅠ类基因：B、C、AHLAⅡ类基因：DP、DQ、DR免疫功能相关基因补体成分基因抗原加工相关基因非经典Ⅰ类基因炎症相关基因免疫无关基因（Ⅲ）21羧化酶（cyp21）基因

一、经典的HLAⅠ类和Ⅱ类基因

HLAⅠ类基因：B、C、A三个座位HLAⅡ类基因：DP、DQ、DR三个亚区二、免疫功能相关基因一、补体成分基因位于HLAⅢ类基因区C2C4AC4BBf基因二、抗原加工相关基因位于HLAⅡ基因区蛋白酶体β亚单位(PSMB)基因：低分子多肽（LMP）基因抗原加工相关转运体(TAP)基因HLA-DM基因、HLA-DO基因、TAP相关蛋白基因三、非经典Ⅰ类基因HLA-E、F、G、X等四、炎症相关基因TNF基因家族、HSP基因家族三、HLA复合体遗传特点（一）HLA多态性多态性(polymorphism)指群体中单个基因座位存在两个以上不同等位基因的现象。1)复等位基因：群体概念，指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因座位上存在多个等位基因，编码多种产物。多态性

HLA基因座位的等位基因数经典I类基因经典II类基因免疫功能相关基因

ABCDRADRB1DRB3DQA1DQB1DPA1DPB1EGTAP478805256

352723

3473

2312592311213227981672

7119658

49179

36158

115084来自父母双方的六对12种

HLAⅠ类、Ⅱ类等位基因均表达一个个体拥有经典Ⅰ类、Ⅱ类HLA等位基因产物，父母各6种，共12种分子。2）共显性遗传：同一个体中，一个基因座位上来自同源染色体的两个基因均表达。指每对染色体上的等位基因都能转录、翻译成抗原，共同表达于细胞膜上。

3）HLA基因分型：找出该个体的12种Ⅰ类、Ⅱ类分子编码基因。(二)单体型遗传

单体型(haplotype)：指HLA基因同一条染色体上紧密连锁的等位基因的组合。在遗传过程中，HLA单元型作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代

1.等位基因的非随机性表达

等位基因出现的频率不均一2.连锁不平衡指分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率，高于随机出现的几率。

种族性地域性

MHC等位基因的构成和分布特点第二节人类MHC产物

—HLA分子

（HLA抗原系统）一、HLAⅠ类分子结构与分布HLAⅠ类分子：由α链（重链）和β2m链（轻链）组成α链45kD

HLAⅠ类基因编码，跨膜分子三个结构域：α1、α2、α3β2m12kD第15号染色体的非HLA基因编码分布：广泛分布于体内所有有核细胞表面分

4个区①多肽结合区由α链的α1﹑α2肽段组成抗原结合槽，是抗原肽结合部位②Ig样区α3是CD8分子识别结合部位；β2m以非共价健与α3结合维持分子构型稳定性③跨膜区将Ⅰ类分子锚定在胞膜上，固定作用④胞质区与细胞骨架相连，与细胞内外信号传递有关对MHC

I类分子空间结构的了解得益于X射线晶体衍射技术的完善，美国哈佛大学Wiley实验室的Bjorkman等于1987年首次向世人展示了HLA

A2分子的立体结构二、HLAⅡ类分子结构与分布

HLAⅡ类分子结构由α链与β链组成的异源二聚体α链（35kD）Ⅱ类（DP、DQ、DR）基因A基因座位编码，均具有多态性。β链（28kD）Ⅱ类（DP、DQ、DR）基因B基因座位编码，均具有多态性。分布：

APC细胞、活化的T细胞表面。分

4个区①多肽结合区由α1与β1组成抗原结合槽，是抗原肽结合部位。

②Ig样区由α2与β2组成，β2是CD4

分子识别结合部位。

③跨膜区将Ⅱ类分子锚定在胞膜上，固定作用④胞质区与细胞骨架相连，与细胞内外信号传递有关美国哈佛大学Wiley实验室的Stern利用X线晶体衍射技术于1994年又成功展示了HLA

DR1分子的立体结构三、HLA分子与抗原肽的相互作用1.HLA分子结合并提呈抗原肽2.部位：HLA的抗原结合槽3.HLA与抗原肽相互作用的分子基础4.抗原肽和MHC分子相互作用的特点HLA分子与抗原肽的

相互作用HLA分子结合并提呈抗原肽：供TCR识别部位：HLA的抗原结合槽与抗原肽互补结合抗原结合槽与抗原肽3.HLA与抗原肽相互作用的

分子基础锚定位(anchorposition)：HLA的抗原结合槽与抗原肽互补结合，其中有两个或两个以上与抗原肽结合的关键部位。锚定残基(anchorresidue)：在锚定位上，与HLA分子结合的抗原肽氨基酸残基。

共同基序例如：x-x-x-x-Y/F-x-x-L4.抗原肽和MHC分子

相互作用的特点一定的专一性包容性包容性的分子基础4.抗原肽和MHC分子相互作用的特点一定的专一性即为相对专一性（相对特异性）。不同的MHC分子可能提呈同一抗原分子的不同表位，出现不同个体对同一抗原应答强度不同，这与MHC多态性有关。包容性MHC分子对抗原肽的识别并非严格的一对一的对应关系，而是一种类型的MHC分子可以识别一群带有特有共同基序的肽段，形成了MHC分子与抗原肽相互作用的包容性。包容性的分子基础共同基序三、HLA分子的功能（一）作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答1.MHC限制性2.参与T细胞在胸腺中的选择与分化过程3.决定疾病易感性的个体差异4.参与构成种群基因的异质性（二）作为调节分子参与固有免疫应答1.经典的Ⅲ类基因编码补体成分2.非经典Ⅰ类基因和MICA基因产物可以作为配体3.炎症相关基因参与启动和调控炎症

（一）作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答1.MHC限制性(MHCrestriction)：T细胞只能识别自身MHC分子提呈的抗原肽，以TCR对抗原肽及自身MHC分子进行双重识别。

内源性抗原MHCⅠ类分子

→抗原肽-MHCⅠ类分子→CD8+T细胞外源性抗原MHCⅡ类分子→抗原肽-MHCⅡ类分子

→CD4+T细胞MHC限制性（二）作为调节分子参与固有免疫应答

免疫功能相关基因：参与对固有免疫应答的调控。第三节HLA与医学的关系

一、HLA与器官移植二、HLA分子表达异常与疾病三、HLA与疾病的关联一、HLA与器官移植

供者、受者HLA分型，交叉配合试验用于移植的组织器官大多来自于同种异体，因此移植物（graft）与受者（recipient）MHC表型的不相容性会导致移植后排斥反应。研究表明，在同种异体排斥反应中起主要作用的是细胞免疫。排斥反应是器官移植患者需要终生警惕的问题。目前临床上常规应用免疫抑制药物进行预防。由于长期应用免疫抑制药物，器官移植受者容易罹患术后新发肿瘤、移植术后新发糖尿病、高脂血症、高尿酸血症、心脑血管疾病等并发症。需定期门诊随访检查。不同器官移植预后不尽相同，肝移植及肾移植的患者预后相对较好。肾移植在器官移植中疗效最显著，患者存活率超过97%。肝移植目前术后1年生存率为80%～90%，5年生存率达到70%～80%，最长存活时间可达30多年。骨髓移植在HLA配型方面，主要进行HLA-A、HLA-B和HLA--DR三对位点的配型，只有两个个体的HLA配型完全相同才能进行造血干细胞移植。否则可能会发生两种情况，一是病人体内的免疫细胞把植入的供体细胞当作"异物"进行攻击，形成"移植排斥反应"。另一种是供体的造血细胞在病人体内植活，产生大量的免疫活性细胞，这些细胞攻击病人的皮肤、肝脏和肠道，使病人发生皮疹、黄疸、腹泻不止甚至血便，称为移植物抗宿主病（GVHD），严重者可致命。如果供、受者的HLA完全相配，同时供者健康检查合格，就可以着手准备移植手术。用化学药物和放射治疗摧毁患者身上的病变造血细胞后再接受移植。植入方法如同输血，植入的造血干细胞在人体繁植，重建造血和免疫系统，病人逐渐恢复健康。骨髓移植对白血病的有效治愈率可达到65-75%。

二、HLA表达异常与疾病

1.HLAⅠ类抗原表达异常

某些肿瘤细胞表面Ⅰ类抗原表达降低或缺失，致使CTL对肿瘤细胞上的抗原不能识别，使肿瘤细胞逃脱宿主的免疫攻击。

2.HLAⅡ类抗原表达异常

局部感染IFN-

异常表达MHCⅡ类抗原，导致自身免疫性疾病。将自身抗原提呈给自身反应性T细胞。

三、HLA与疾病的关联

指带有某些特定HLA型别的个体易患某一疾病（阳性关联）或对该病有较强的抵抗力（阴性关联），已发现500多种疾病与HLA密切相关。与MHC密切相关的自身免疫病

胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）类风湿性关节炎（RA）系统性红斑狼疮（SLE）多发性硬化症（MS）血清阴性脊柱关节病（SpA）

1.胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）

胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）IDDM是多基因异常的自身免疫病目前已发现的I型糖尿病易感基因至少有15个，分别命名为IDDM1~IDDM15。此外尚有数个未正式命名的候补易感基因。现已证实IDDM1是I型糖尿病关联的主基因。2.类风湿性关节炎（RA）类风湿性关节炎（RA）90%RA患者表达DR4/DR1。DRB1

0401、0404、0405、和0101为敏感基因。DRB1

0402则具有保护作用。3.系统性红斑狼疮（SLE）

系统性红斑狼疮（SLE）SLE是一种伴随多种自身抗体的全身性自身免疫病，也涉及多种基因。1971年发现SLE与HLA

B8

DR3单体型关联。HLA与自身抗体的关联似乎更明显，例如，抗Ro和抗La与DR3或DR2相关，抗Sm和抗nRNP与含有DR4或DR3的单体型关联。MHC

III类基因也与SLE有关，90%以上的SLE患者C1q缺陷，75%具有C4缺陷（其中C4A基因更密切），3%具有C2缺陷（注意补体是由MHC

III类基因编码，共显性表达，同源染色体等位基因同时突变才能造成完全缺陷）4.多发性硬化症（MS）MS和RA具有相似特点，均发生组织特异性慢性炎症，往往持续终身。MS发生在中枢神经系统的髓鞘，RA发生在小关节。MS发病率0.1~1%。与MS发病十分相似的实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型研究表明，EAE与小鼠17号染色体编码的MHC

II类分子相关。5.血清阴性脊柱关节病（SpA）

SpA是一类以骶髂关节、脊柱和周围关节的炎症及类风湿阴性为特征的慢性关节病包括强直性脊柱炎（ankylosingspondylitis，AS）、Reiter综合征、反应性关节炎、肠炎性关节炎、牛皮癣关节炎以及未分化脊椎关节病等SpA一类疾病均与HLA-B27抗原强关联，RR值可达40~300，尤其以强直性脊柱炎最为典型，95%AS患者表达HLA

B27分子，因此B27抗原的检查已成为AS的辅助诊断方法之一。四、HLA与亲子鉴定和法医学

根据HLA复合体的多基因性和高度多态性,单体型遗传等特征,借助HLA基因型和表型,可用于法医上的个体识别、亲子鉴定及死亡鉴定。HLA的基因分型亲子鉴定亲子鉴定在中国古代就已有之(滴血验亲)现代亲子鉴定，是通过血型或DNA测试等