脑血管病患者的心肌保护

保护心肌防微杜渐

——脑血管病患者的心肌保护

1对于缺血性心脏病（IHD）我们是否做的足够2冠脉微血管疾病（CMVD）的诊疗3麝香通心滴丸治疗CMVD的临床价值及循证研究目录

先看一个病例患者余XX，男，64岁，退休工人，2016年2月14日入院主诉：胸闷喘气2年。现病史：患者于2014年3月开始，活动后胸闷喘气不适，偶伴有出汗，持续数分钟至数十分钟不等，休息后可自行缓解，天气变化时胸闷喘气加重，无明显胸痛。2015年6月8日在我院行冠脉造影示LAD近中段重度狭窄，对角支重度狭窄，LCX近中段中重度狭窄、远段全闭，RCA近中远段中重度狭窄，并于RCA病变处置入支架两枚。患者术后规律服用抗血小板、调脂、抗心肌缺血等治疗，症状有所缓解。患者近两个月活动后再发胸闷喘气不适，休息可缓解，与天气变化有关，与进食无关，不伴胸痛、头昏、恶心呕吐等症状，为求进一步诊治来我院，门诊以“冠心病心绞痛”收入科。起病以来，精神、睡眠尚可，食欲正常，大小便如常，体力下降，体重无明显变化。

既往史：既往高血压病史10年余，最高160/90mmHg，现口服拜新同，血压控制可；既往高血脂病史；否认乙肝结核病史；否认食物药物过敏史；吸烟史30余年，每日10支左右，否认食物药物过敏史。

查体：BP：127/81mmHg，R：18次/分，P：62次/分，T：36.7℃，神清，颈软，全身皮肤粘膜未见出血点、黄染，全身浅表淋巴结未及肿大，颈静脉无怒张，颈部未及血管杂音，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心界正常，心率62bpm，律齐，未闻及病理性杂音及额外心音，腹平软，未及压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，双肾区无叩击痛，双下肢不肿。

辅助检查：入院查心电图、心脏彩超未见明显异常，胸片示主动脉壁钙化；血常规、肝肾功能血糖、心肌酶、凝血功能未见异常；药物代谢酶CYP2C19基因型检测示中代谢型；TCh3.01mmol/L，HDL-Ch0.85mmol/L，LDL-Ch1.52mmol/L。

诊断：1、冠心病冠脉支架置入术后不稳定型心绞痛；2、高血压病2级极高危组；3、高脂血症。武汉大学人民医院心内二科提供

造影、心电图、心脏彩超武汉大学人民医院心内二科提供

治疗方案及随访治疗方案：药物治疗：阿司匹林100mgpoqd；氯吡格雷75mgpoqd；琥珀酸美托洛尔缓释片47.5mgpoqd；瑞舒伐他汀10mgqn；硝苯地平控释片30mgqd；单硝酸异山梨酯40mgbid；盐酸曲美他嗪20mgtid。手术治疗：2月16日冠脉造影示LAD近中段重度狭窄，LCX中段重度狭窄，远段全闭，RCA支架内未见狭窄。于LAD和LCX狭窄处各置入支架一枚，复查造影示TIMI血流3级。

术后用药：阿司匹林100mgpoqd；氯吡格雷75mgpoqd；琥珀酸美托洛尔缓释片47.5mgpoqd；瑞舒伐他汀10mgqn；硝苯地平控释片30mgqd；单硝酸异山梨酯40mgbid；盐酸曲美他嗪20mgtid。

随访：患者出院一周后仍自觉胸闷不适，劳累或天气变化前出现，心电图无明显动态改变，考虑患者可能存在冠脉微血管病变，遂加用尼可地尔片5mgtid后2周患者胸闷症状无明显改善。考虑已有麝香通心滴丸改善TIMI血流分级、改善冠脉微循环的临床报道，故停用喜格迈，改用麝香通心滴丸2#tid，患者诉用药4天后症状缓解。随访3个月患者一般活动和天气变化时无明显胸闷喘气不适，CCS心绞痛分级I级。武汉大学人民医院心内二科提供

心外膜冠脉病变的处理已近乎完美血压高血脂异常血糖高内皮损伤斑块形成，管腔狭窄易损斑块脂质沉积，炎症反应急性冠脉综合征(ACS)血运重建药物治疗生活方式的改变治疗效果未尽如人意：即便大冠脉狭窄解除后，心绞痛症状仍存在COURAGE研究PCI+最佳药物治疗仅最佳药物治疗34%42%治疗后1年心绞痛发作比例治疗后1年心绞痛发作比例N=2287，有明显缺血证据的稳定性冠心病患者，1149例接受PCI+最佳药物治疗，1138例仅接受最佳药物治疗。PCI+最佳药物治疗组术后1年，仍有34%的患者发生心绞痛，在降低死亡率方面无优势。BodenWE,etal.NEnglJMed.2007;356:1503-16临床上最易被忽略却广泛存在的现象：大动脉狭窄解除后，心绞痛症状仍然存在，提示了冠心病大血管病变往往可能合并有其他微血管病变存在。

抑制大血管里的斑块就解决心肌缺血吗？开通水渠是为了灌溉禾苗，真正发生缺血的是心肌细胞真正发生缺血的是心肌细胞，导致心肌细胞缺血的原因：心外膜血管狭窄、心外膜血管收缩、血小板聚集、冠脉微血管病变。

冠脉血管，在冠脉造影下的“不可见”与“可见”前小动脉、小动脉、毛细血管，占整个冠脉树的90-95%=不可见心外膜下冠脉，占整个冠脉树的5-10%=可见内径主要收缩刺激因素血流阻力占比测量指标什么是冠脉微血管？两个方面导致冠状动脉血运障碍，灌注不足：大血管内部的形成血栓，导致血管狭窄和栓塞，导致整个心脏灌注不足，从而引发面积心肌损伤；微血管的外周阻力增大，血液动力下降，形成心肌微灌注损伤；两个因素互相影响，共同造成心脏的灌注损伤。2013ESC稳定性冠状动脉疾病管理指南心肌缺血的机制心肌炎心肌疾病大冠脉病变冠脉微血管病变肺栓塞需氧/供氧不匹配2013、2017ESC指南有关于CMD的内容更新2017ESCAMI-STEMI管理指南非阻塞性冠脉心肌梗死固定或动态的心外膜冠状动脉狭窄微循环障碍局灶性或弥漫性心外膜冠状动脉痉挛上述机制同时存在2013ESCguidelinesonthemanagementofstablecoronaryarterydisease2017ESCEuropeanHeartJournal(2017)00,1-66doi:10.1093

1对于缺血性心脏病（IHD）我们是否做的足够2冠脉微血管疾病（CMVD）的诊疗3麝香通心滴丸治疗CMVD的临床价值及循证研究目录

冠脉微血管疾病（CMVD)的定义和认识进程Kemp命名SyndromeXCannon建议称为微血管性心绞痛Camici等建议称为微血管功能异常ESC稳定性冠状动脉疾病指南正式命名为微血管功能异常19851973200720132017《冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识》Likoff发现有典型心绞痛，平板试验（+）CAG正常1967CMVD定义：是指在多种致病因素的作用下，冠状前小动脉和小动脉的结构和（或）功能异常所致的劳力性心绞痛或心肌缺血客观证据的临床综合征。

评价冠脉微循环功能的血管活性药物主要分两种通过检测冠脉微血管对血管扩张剂的反应来评估其功能，通常指标是冠脉血流储备（CFR）评价药物内皮依赖型血管扩张剂乙酰胆碱注射后未见痉挛但出现心绞痛和ST-T改变内皮非依赖型血管扩张剂腺苷、双嘧达莫CFR＜2.5异常CFR＜2障碍主要作用于血管平滑肌细胞，临床运用较多的是腺苷（半衰期10S，副作用很快消失）和双嘧达莫（抑制腺苷降解而发挥作用）；应用腺苷或双嘧达莫后CFR＜2.5提示微血管功能异常，CFR＜2.0作为判断微血管功能障碍的临界值。主要作用于血管内皮细胞，如乙酰胆碱。乙酰胆碱具有双重性，通常其扩血管作用占主导地位，但如出现内皮功能异常，则缩血管作用占优势，从而导致血管痉挛。我国学者的研究表明，采用10μg、30μg、60μg的冠状动脉内乙酰胆碱递增剂量，每次间隔3分钟，可满足诊断需要及减少并发症。如注射后未见心外膜下冠脉痉挛但出现心绞痛症状和缺血型ST-T段，可诊断为冠脉微血管疾病。2017《冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识》冠状动脉微血管功能评价的技术比较方法实用性经济性安全性可重复性操作者依赖性冠脉微血管功能完整评价冠状动脉血流定量测定TTDE++++++++++++--+SPECT++++++++++--PET­­-­­-­­±­­+++++++++CMR+++++++++++++++CAG++±+++++-IMR±±±±++++++ICD±±±-+++++++注：-：差，+足够，++：好，+++：非常好；TTDE：经胸多普勒超声心动图；SPECT：单光子发射成像；PET：正电子发射成像；CMR：心脏磁共振成像；CAG：冠状动脉造影；IMR：冠状动脉微血管阻力指数；ICD：冠状动脉内多普勒2017《冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识》1.李小鹰.中国病理生理杂志2000.10.15;16(10):1022-1024.2.中国心脏调查组.中华内分泌代谢杂志2006;22(1):7-10.3.JespersenL,etal.EurHeartJ.2012Mar;33(6):734-44.4.LowieMRVanAssche,etal.JCardiovascMagnReson.2011;13(Suppl1)147.5.KawaiY,etal.EurHeartJ.2009Apr;30(7)765-72.6.BodenWE,etal.NEnglJMed.2007;356:1503-1625%-50%的冠心病患者接受造影，冠脉狭窄程度小于50%心梗后患者冠状微血管病变的发生率为53%冠脉造影正常或非阻塞性狭窄；女性/男性比例65%vs35%冠心病住院患者中糖尿病患病率为52.9%PCI后，经标准治疗依然胸痛胸闷患者约30-40%约有11.5%～37%的患者在PCI术后发生无复流/慢血流现象高血压心肌肥厚者冠脉血流储备(CFR)能力下降，与冠脉阻力升高和小动脉血管外压力增大相关女性冠心病3DM合并

冠心病2高血压左心室肥厚1CSFP、PCI术中无复流/慢复流5冠脉微血管病变急性心肌梗死后4阻塞CHD合并CMD6非阻塞性冠心病临床常见七类合并CMVD患者人群ESC指南中治疗CMD的流程图(GuidelinesonSCAD,EHJ2013)*SCS：脊髓电刺激**EEC：体外反搏治疗顽固型心绞痛的措施SCS*EEC**对改善疼痛有效的药物新型抗心绞痛药物雷诺嗪尼可地尔依伐布雷定--传统抗心绞痛药物β受体阻滞剂钙拮抗剂危险因素控制黄嘌呤三环类抗抑郁药-+继续+继续+继续+继续CMVD中国专家共识在诊疗方面的分类及六个建议CMVD的分类不合并阻塞性冠脉疾病的CMVD原发性稳定型微血管心绞痛原发性不稳定型微血管心绞痛合并阻塞性冠脉疾病的CMVD稳定型心绞痛急性冠状动脉综合征冠脉急诊介入术后CMVD其他类型的CMVD应激性心肌病（Takotsubo心肌病）、肥厚型心肌病、扩张型心肌病、心肌炎、主动脉瓣狭窄、Anderson-Fabry病、心肌淀粉样变性建议一：CMVD患者的建议诊断标准建议二：原发性稳定型微血管心绞痛的建议诊断标准建议三：原发性不稳定型微血管心绞痛的建议诊断标准建议四：合并阻塞性冠脉疾病CMVD的建议诊断标准建议五：原发性CMVD治疗建议六：STEMI合并冠脉CMVO的预防与治疗

1对于缺血性心脏病（IHD）我们是否做的足够2冠脉微血管疾病（CMVD）的诊疗3麝香通心滴丸治疗CMVD的临床价值及循证研究目录赵某，男性，58岁，宁波人反复胸痛8月余，加重一天8月前始睡眠中突发胸闷憋醒，表现为胸骨后压榨感，端坐后休息10余分钟后缓解。此后反复胸痛发作，一天前胸痛再发，伴大汗淋漓，持续不缓解，急诊来我院。有“高血压”两年，不规律治疗。吸烟30余年，每日一包，饮酒10余年，每日200-500ml，已戒4年。浙江省宁波市第一人民医院心脏中心王胜煌教授提供服药前舌下含服麝香通心滴丸4#5分钟后CMVD典型病例-原发性冠脉慢血流患者，女性，60岁主诉：反复胸闷、胸痛半年，加重1周。现病史：患者于5年前无明显诱因出现胸闷、胸骨后绞痛，持续约3-5分钟，伴后背部放射性痛，于2015年5月在长征医院就诊行CAG示：LM正常；LAD近中段管壁斑块浸润，偏心性狭窄60-70%，TIMI3级；LCX全程及分支血管管壁基本光滑，未见明显狭窄病变，TIMI3级；RCX全程及分支血管管壁基本光滑，未见明显狭窄病变，TIMI3级。遂于LAD近中段植入支架1枚。术后规则行抗凝、抗血小板聚集、稳定板块治疗。近半年，患者胸闷、胸前区针刺样疼痛又起，于2016年6月5日再次赴我院复诊。服药前舌下含服麝香通心滴丸4#5分钟后上海长征医院心内科梁春教授提供CMVD典型病例-PCI术后慢血流麝香通心滴丸改善CSFP小样本临床研究被欧洲CIRSE2016会议收录欧洲心血管和介入放射学会（CIRSE）是一个旨在通过教学，科研和心血管和介入放射学领域的临床实践的支持，以改善病人护理，教育和科学协会。STDP改善CSFP多中心临床研究正在开展上海长征、新华、宁波市一、武汉大学人民医院、湘雅三医院、江苏省人民医院等10家三甲医院，样本量200例上海吴孟超医学科技基金会资助麝香通心滴丸（STDP）产品简介

1六3保4指南☞国家中药六类新药☞国家医保乙类药品☞国家保密品种☞国家二级中药保护品种☞列入《急性心肌梗死中医临床诊疗指南》、《胸痹（不稳定性心绞痛）中医临床诊疗指南》，《急性心肌梗死中西医结合诊疗指南》，《冠心病合理用药指南》第二版推荐用药☞明显改善冠脉血流速度，首个具有冠脉影像学证据的中成药☞已发表6篇SCI论文功能主治芳香益气通脉，活血化瘀止痛。用于冠心病稳定型劳累性心绞痛，中医辨证气虚血瘀证，症见胸痛胸闷，心悸气短，身倦乏力。组方成分人工麝香、人参茎叶总皂苷、蟾酥、丹参、人工牛黄、熊胆粉、冰片用法用量口服，一次2丸，一日3次。国际领先的生产工艺，脂溶性成分水溶性成分双萃取独特的钱夹式专利包装血脂高血液内皮损伤终点事件心脑血管事件扩冠：麝香酮熊去氧胆酸脂质沉积炎细胞浸润易损斑块抗凝：丹参素抗炎：麝香酮、熊去氧胆酸、牛磺酸抗氧化：丹参酮、牛磺酸免疫抑制：熊去氧胆酸动脉粥样硬化，斑块形成管腔狭窄缺血再灌注损伤降脂：牛磺酸、人参皂苷、熊去氧胆酸降压：牛磺酸降糖：熊去氧胆酸丹参素、麝香酮、人参皂苷镇痛：蟾酥、冰片血压高血糖高CAD事件链STDP组分作用麝香通心滴丸多靶点、全程干预CAD事件链*葛均波等，麝香通心滴丸对大鼠血管内皮早期损伤保护作用的实验研究，《中国临床医学》,2009,16(5):669-672葛均波院士上海市心血管病研究所所长复旦大学附属中山医院教授SD大鼠125只,分成1、3、7、14和28d组,每组25只,又分为假手术组5只,内皮损伤组和麝香组各10只。对照组埋置0.9%氯化钠液缓释泵；内皮损伤组埋置AngⅡ缓释泵,剂量为200ng·min-1·kg-1,麝香组在埋置AngⅡ缓释泵前3d至实验结束用麝香通心滴丸超细粉灌胃(剂量5mg/kg/d)。动物分别在术后1、3、7、14和28d处死,用放免法测定血液内皮素(ET)、一氧化氮(NO)、免疫比浊法测定C反应蛋白(CRP)；ELISA测肿瘤坏死因子-α(TNF-α)含量。扫描电镜观察主动脉内皮形态的变化、透射电镜观察肾动脉内皮的结构。*****与内皮损伤组比较，P＜0.01#与内皮损伤组比较，P＜0.05****#****内皮保护-麝香通心滴丸显著改善血管内皮损伤家兔根据血脂随机分为正常对照组（11只，给予普通饲料）及造模组（80只，给予高脂饲料）。造模组复制高脂饮食伴主动脉球囊拉伤术致动脉粥样硬化易损斑块模型，模型复制8周后根据血脂将其随机分为5组：模型组，麝香通心滴丸2mg/kg、1mg/kg和0.5mg/kg组，阳性对照组（辛伐他汀2mg/kg）。各组连续灌胃给药12周，药物（斑点蜂蛇毒、组胺）触发斑块破裂，观察麝香通心滴丸稳定易损斑块的作用机制。生化方法检测AS家兔的血脂及氧化应激水平；ELISA及实时荧光定量PCR（Real-TimeRT-PCR）法检测麝香通心滴丸对AS家兔基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、TIMP2以及相关炎症介质的蛋白含量和mRNA表达水平的影响；应用TUNEL法检测麝香通心滴丸对AS家兔斑块内细胞凋亡水平的影响。张伯礼院士中国中医科学院院长天津中医药大学校长稳定斑块-麝香通心滴丸能稳定易损斑块王怡,牛子长,何斌,等.麝香通心滴丸对稳定动脉粥样硬化斑块的机制研究[J].中西医结合心脑血管病杂志,2011,9(9):1083-1086.MMP2/TIMP2越小，斑块越不易破裂（稳定）TNF-α含量越低，斑块易损性越小与正常对照组比较，*Ｐ＜0.01；与模型组比较，#Ｐ＜0.05**####***###与正常对照组比较，*Ｐ＜0.01；与模型组比较，#Ｐ＜0.01张腾教授东方学者上海中医药研究院中西医结合临床研究所常务副所长王文健教授中国中西医结合学会副会长上海中西医结合学会会长华山医院资深教授张腾等，熊胆粉在麝香通心滴丸抗动脉粥样硬化中的作用研究.中西医结合心脑血管病杂志,

2014;9(12):1107-1109调脂-麝香通心滴丸有效调节血脂ApoE-/-小鼠随机分为4组,分别为复方组、拆方组、熊胆粉组(每组7只)及模型组(9只)，均给予高脂饮食(含有20%脂肪,其中1.5%为胆固醇)。C57小鼠设为正常组，9只，普通饮食喂养。治疗组分别给予麝香通心滴丸水溶液0.2mL、拆方水溶液0.2mL、熊胆粉水溶液0.2mL；模型组及正常组给予等体积生理盐水。各组均为灌胃给药,每天定点给药1次,连续8周。生化法测定血清中总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)及低密度脂蛋白(LDL)水平。****与正常组比较，P＜0.01；#与模型组比较，P＜0.05；##与模型组比较，P＜0.01*#######################抗动脉粥样硬化-麝香通心滴丸具有显著抗动脉粥样硬化作用MinqiXiong,ShexiangTongxindroppingpillattenuatesatheroscleroticlesionsinApoEdeficientmousemodel.Elsevier2015,159(9):84-92熊敏琪等，麝香通心滴丸减轻ApoE基因敲除小鼠动脉粥样硬化病变.民族药物学杂志,2015,159(9):84-92正常组*P<0.05。模型对照组麝香通心滴丸治疗组模型对照组麝香通心滴丸治疗组将小鼠分为正常组9只、模型对照组9只和麝香通心滴丸治疗组7只，其中模型组和STDP治疗组小鼠ApoE-/-基因敲除并给予高脂饮食，STDP治疗组另外再给予麝香通心滴丸粉末治疗，三组分别喂养8周后行HE染色、油红O染色及Masson’sTrichrome染色观察，用ImageProPlus软件进行定量分析。张腾教授东方学者上海中医药研究院中西医结合临床研究所常务副所长王文健教授中国中西医结合学会副会长上海中西医结合学会会长华山医院资深教授内皮保护-麝香通心滴丸长期使用可有效改善血管内皮功能杨杰，张邢炜，邓亚萍等，麝香通心滴丸对冠心病患者血管内皮功能改善作用的研究[J]中华中医药学刊,2016,34(9):2188-2190NO在机体内是种十分重要的效应分子和信息分，具有保护血管内皮作用。ET－1是一种缩血管因子，过多的释放容易导致患者发生血管痉挛、心肌缺血坏死选择100例冠心病患者，通过随机数表法分为观察组和对照组，各50例。对照组给予常规治疗，观察组在对照组的基础上加上麝香通心滴丸，均连续治疗6个月。*****与治疗前相比，P＜0.05******吴琪，俞军海，曹盛盛等，麝香通心滴丸对高血压患者肾素-血管紧张素-醛固酮系统的影响[J]中华中医药学刊,2016,34(6):1351-1353降压-麝香通心滴丸可有效抑制RAAS系统，改善血管舒张功能

60例高血压患者随机分为两组，对照组30例及麝香通心滴丸治疗组30例。对照组采用“氨氯地平加/或比索洛尔”等治疗，治疗组在对照组治疗的基础上加用“麝香通心滴丸(每天3次，每次2粒)”，观察治疗周期为6个月。24h平均收缩压24h平均舒张压白昼

平均收缩压白昼平均舒张压夜间平均舒张压夜间平均收缩压***P<0.05STDP正在开展的8项医学研究序号项目名称承担单位研究中心预期完成时间进度1麝香通心滴丸上市后再评价（痰热瘀阻）天津中医药大学第二附属医院天津中医药大学第二附属医院、四川大学华西医院、中南大学湘雅医院、广东省中医院等18家中心2019年8月全国入组173例

（样本量360例）2麝香通心滴丸治疗慢性稳定性心绞痛随机、对照、多中心临床研究福建中医药大学福建省中医药大学、福建省人民医院、福建中医药大学附属第二人民医院等5家中心2018年12月入组41例

（样本量110）3麝香通心滴丸干预小鼠心肌缺血再灌注损伤的作用及其机制研究广东省中医院广东省中医院2018年12月实验部分完