难治性膜性肾病的治疗

难治性膜性肾病的治疗王杨威肾小球肾炎是中国ESRD的首要原因

EpidemiologyandParticularFeaturesofGlomerularDiseasesinChina

PresentedByProfWangHaiyan-China–WCN2011肾小球肾炎45%特发性膜性肾病（IMN）在原发性GN中所占的比例AnAnalysisof3331CasesofClinicandPathologicdiagnosedPGNNDT2009,24:870–876IMN在我国肾病性蛋白尿的肾小球疾病所占的比例病理类型病人数量百分比IMN40619.9%MCD34817.0%IgAN32115.7%LN30815.1%HBVGN20710.1%Non-IgAMsPGN1758.6%FSGS844.0%Other1959%Total2044100%EpidemiologyandParticularFeaturesofGlomerularDiseasesinChina

PresentedByProfWangHaiyan–China-WCN2011IMN占据伴有肾病性蛋白尿的肾小球疾病的19.9%，位居榜首。膜性肾病分类

首先应做适当检查排除继发原因所致膜性肾病。膜性肾病（membranousnephropathy,MN）特发性/原发性（idiopathicmembranousnephropathy,IMN）继发性（secondarymembranousnephropathy）KidneyInternationalSupplements(2012)2,186–197在我国，特发性MN（IMN）约占31.8%，继发性MN比例约68.2%。继发性MN的主要病因有：自身免疫性疾病(50.0%)、感染(12.0%)、肿瘤(3.1%)、药物及毒物(3.1%)。

继发性MN病因KidneyInternationalSupplements(2012)2,186–197IMN临床及病理特点病理：肾小球上皮细胞下免疫复合物沉积，导致毛细血管基底膜弥漫性增厚。60%表现为肾病综合征，约1/3自发缓解1/3肾功能稳定，1/3发生肾功能不全Fervenza,F.C.etal.ClinJAmSocNephrol2008;3:905-919光镜：基底膜增厚，钉突形成，无系膜细胞增生免疫荧光：IgG和C3沉积电镜：上皮下电子致密物沉积膜性肾病的治疗策略肾脏活检结果确定为膜性肾病继发性膜性肾病主要针对原发病治疗原发性膜性肾病治疗的首要目标是降低蛋白尿,升高血浆白蛋白,改善肾病综合征,并减少与之相联系的相关并发症的发生。次要目标是减少发展至ESRD的危险。IMN部分和完全缓解的定义完全缓解：尿蛋白<0.3g/d(Upcr<300mg/g或<30mg/mmol)，至少相隔1周的两次检查证实，同时血清白蛋白浓度正常，SCr正常。部分缓解：尿蛋白<3.5g/d(Upcr<3500mg/g或<350mg/mmol)，峰值下降50%以上；至少相隔1周的两次检查证实，同时血清白蛋白浓度上升或正常化，SCr稳定。KidneyInternationalSupplements(2012)2,186–197免疫抑制剂的分类（按作用机制分）①糖皮质激素类泼尼松甲强龙②细胞毒类环磷酰胺硫唑嘌呤苯丁酸氮芥③钙调磷酸酶抑制剂环孢素A（CsA）他克莫司(FK506)④抑制代谢药物麦考酚酸酯（霉酚酸酯）来氟米特⑤单克隆抗体类抗CD20抗体抗胸腺免疫球蛋白（ATG）OKT3⑥淋巴免疫调节剂FTY720成人IMN免疫抑制剂的应用时机7.2.1：我们推荐仅在患者出现肾病综合征并有下列至少一项情况时，再考虑应用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗：尿蛋白持续超过4g/d，或是较基线上升大于50%，同时在6个月的抗高血压和抗尿蛋白（见第一章）的观察期内未见下降趋势；（1B）出现严重的、致残的或有生命威胁的与肾病综合征有关的症状；（1C）诊断IMN之后的6~12个月内SCr升高≥30%，同时eGFR不低于25~30ml/(min▪1.73m2），且除外其他原因引起的肾功能恶化；（2C）7.2.2：对于SCr持续>3.5mg/dl（>309μmol/L）[或eGFR<30ml/(min▪1.73m2）]、超声下肾脏体积明显缩小（例如，长径<8cm）或是合并严重、致命性感染的患者不应再予免疫制剂治疗（未分级）JAmSocNephrol.2005;16(5):1188–1194.EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.约30%的IMN患者可以自愈7.3.1：推荐初始治疗包括为期6个月的治疗，即隔月交替的静脉/口服糖皮质激素和口服烷化剂。（1B）7.3.2：建议选择环磷酰胺而非苯丁酸氮芥作为初始治疗。（2B）7.3.3：推荐至少坚持初始方案治疗6个月后，再予评价是否缓解，除非期间出现肾功能恶化（参考推荐7.2.1）。（1C）7.3.4：仅在患者无严重蛋白尿（>15g/d），而出现肾功能快速恶化（1-2个月内SCr翻倍）时重复肾活检。（未分级）7.3.5：根据病人的年龄和eGFR调整环磷酰胺和苯丁酸氮芥的剂量。（未分级）7.3.6：我们认为持续（非周期性的）使用烷化剂可能同样有效，但出现毒副作用的风险增加，尤其使用超过6个月时。（2C）KDIGO指南推荐IMN的初始治疗EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.87例IMN患者，随机对照研究，比较氮芥与环磷酰胺的疗效及安全性均联合甲泼尼松龙治疗6个月，至少随访1年静脉甲泼尼松龙1g，3d，口服强的松0.4mg/kg/d，6M，@1,3,5M氮芥：0,2mg/kg/d，30d，@2,4,6M环磷酰胺：2.5mg/kg/d，30d，@2,4,6MClaudiePonticellietal.JASN1998:9:444-50.环磷酰胺氮芥治疗6个月蛋白尿总缓解累计率分别为82%vs93%（氮芥vs环磷酰胺）P=0.16环磷酰胺或氮芥联合激素初始治疗IMN均可达到较好的缓解率多中心、随机、对照研究。73例活检证实的IMN，随机分组他克莫司+Pred(n=39)：起始剂量0.1mg/kg/d；目标谷峰浓度5-10ng/mL环磷酰胺+Pred(n=34)观察12个月他克莫司联合激素初始治疗IMN可以快速诱导缓解，显著降低蛋白尿水平ChenM,etal.AmJMedSci.2010;339(3):233-8.

环磷酰胺他克莫司月尿蛋白激素和免疫抑制剂抵抗性膜性肾病激素和免疫抑制剂抵抗：初始激素联合免疫抑制剂

治疗6个月，未能达到缓解。9%-28%的IMN病人表现为对激素联合烷化剂治疗抵抗。大约25%的患者对CNI初始治疗无反应。KidneyInternationalSupplements(2012)2,186–197氮芥和激素交替初始治疗IMN的缓解率意大利IMN治疗研究组的一项对氮芥和激素交替应用与单用激素治疗IMN的随机对照研究，92例诊断为IMN的患者，随访36个月，结果表明，氮芥和激素交替治疗IMN总的缓解率60%左右，意味着有近40%的患者治疗后无缓解，表现为治疗抵抗。NEnglJMed1992;327:599–603.一项对93例活检证实的IMN应用环磷酰胺联合激素初始治疗的随机、对照研究，观察120个月，结果表明，环磷酰胺联合激素初始治疗组完全缓解率32%，总的缓解率72%，47例患者中有13例对治疗无反应（28%），表现为激素和免疫抑制剂抵抗。环磷酰胺组对照组环磷酰胺联合激素初始治疗IMN部分患者表现抵抗JAmSocNephrol18:1899–1904,2007.环孢素A联合激素治疗IMN未缓解率达15%病例对照研究77名IMN患者CsA+MPvs环磷酰胺+MP随访48个月EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.GoumenosDS,etal.AmJNephrol2007;27:226–231.缓解率(%)n=31n=46完全缓解部分缓解未缓解他克莫司联合激素治疗IMN患者无反应率为8.3%Kaplan-Meier分析：两完全缓解可能性比较两组平均日蛋白尿水平比较012345678治疗前第４周第8周第16周第24周环磷酰胺他克莫司周他克莫司环磷酰胺P=0.0186个月他克莫司治疗组比CTX治疗组完全缓解率为66.7%，部分缓解率为25%，有8.3%的患者对治疗无反应。LiX,LvR,HeQ,etal.JNephrol.2008Jul-Aug;21(4):584-91.影响IMN初始治疗缓解率的因素初始治疗方案的选择肾功能的恶化免疫抑制剂的严重副作用：如烷化剂的骨髓抑制及

严重感染、CNI的肾功能损害等。IMN合并有其他肾脏病理改变：如合并急性间质性

肾炎、新月体性肾脏病理改变等KidneyInternationalSupplements(2012)2,186–197KDIGO指南推荐初始治疗抵抗性IMN的治疗7.6：推荐方案治疗抵抗的IMN7.6.1：我们建议对于以烷化剂为基础治疗无效的初始IMN，给予CNI治疗。（2C）7.6.2：我们建议对于以CNI为基础治疗无效的初始IMN，给予烷化剂/激素为基础的治疗。（2C）KidneyInternationalSupplements(2012)2,186–197环孢素A联合激素治疗激素抵抗IMN获得较高的缓解率一项对53例初始治疗抵抗的IMN应用CsA联合小剂量激素治疗的多中心、随机对照研究，观察78周，结果表明，相对于安慰剂组，在随访第26周时CsA治疗组患者75%获得缓解。KidneyInternational,Vol.59(2001),pp.1484–149014例膜性肾病患者，经CTx/CsA/MMF联合激素治疗无效。给予他克莫司联合激素治疗12个月。他克莫司起始剂量0.05mg/kg/d,目标谷浓度5-10ng/ml,治疗6个月后，减量之4-6ng/ml，继续治疗6个月ChenW,XueqingYu,etal.AmJMedSci2012;May23.[Epubaheadofprint]他克莫司联合激素治疗难治性IMN患者的疗效15.2%p=0.0142%p=0.0224H尿蛋白改善他克莫司联合激素治疗难治性IMN患者缓解率高，快速降低蛋白尿血清白蛋白改善()g/L治疗1个月，他克莫司联合激素快速降低蛋白尿，改善血清白蛋白前瞻性、多中心研究，纳入14例成人难治性IMN患者，给以强的松联合他克莫司治疗：他克莫司起始剂量为0.05mg/kg/d，6M时他克莫司平均剂量为5.4mg/d,谷浓度5.5ng/ml，12M时他克莫司平均剂量为4.6mg/d他克莫司治疗的缓解率(%)他克莫司联合激素治疗难治性MN缓解率高ChenW,XueqingYu,etal.AmJMedSci2012;May23.[Epubaheadofprint]肾功能恶化IMN患者的免疫抑制剂治疗

英国37个肾脏病中心108例膜性肾病患者：肾脏排泄功能下降至少20%，血肌酐浓度300μmol/L。随机分为保守治疗组：仅对症支持治疗；

激素和苯丁氮芥组：6个月的激素（0·5mg/kg/d）和苯丁氮芥（0·15mg/kg/d）交替治疗；

环孢素组：12个月治疗，5mg/kg/d，维持浓度在100–200μg/L。主要分析激素和苯丁氮芥交替治疗及环孢素治疗对有肾功能恶化的IMN肾功能的影响。Lancet2013;381:744–51激素联合苯丁氮芥治疗能有效控制IMN患者的肾功能恶化激素和苯丁氮芥交替治疗组肾功能进一步下降20%的风险显著低于保守治疗组及环孢素治疗组（58%vs.84%vs.81%）;环孢素治疗对IMN患者的肾功能恶化无益处。对于肾功能恶化的IMN病人应避免应用环孢素Lancet2013;381:744–51IMN合并急性间质性肾炎的治疗在肾功能出现急剧恶化时应考虑合并急性间质性肾炎常由IMN患者接受利尿剂、抗生素及非甾体类抗炎药

物等引起。需要大剂量口服激素治疗促进肾功能的恢复KidneyInternationalSupplements(2012)2,186–197IMN合并新月体性肾脏病理改变的治疗常由合并抗肾小球基底膜抗体性肾炎或ANCA相关性

血管炎导致需要再次肾穿刺活检明确诊断需要强化免疫抑制剂治疗根据抗肾小球基底膜抗体性肾炎或ANCA相关性血管炎进行治疗KidneyInternationalSupplements(2012)2,186–197烷化剂及CNI均抵抗的IMN的治疗吗替麦考酚酯（MMF）来氟米特（Leflunomide）利妥昔单抗（Rituximab）促肾上腺皮质激素（ACTH）作用效果不确定；缺少RCTs研究证实。MMF联合激素治疗IMN缓解率与Ponticelli方案相当一项研究比较MMF联合小剂量激素与Ponticelli方案治疗IMN的疗效及安全性，共纳入20例IMN患者，随机分组，治疗6个月，随访15个月。结果表明，MMF联合小剂量激素与Ponticelli方案两组患者缓解相当（63.6%和66.7%），在随访期间，血肌酐及肌酐清除率两组都保持稳定。NEPHROLOGY2007;12,576–581来氟米特组（L）和对照组（C）治疗IMN的缓解率24小时尿蛋白的变化来氟米特联合激素治疗IMN获得较高的缓解率回顾性对照研究32例应用来氟米特联合激素治疗IMN，疗程至少12个月，对照组为对症支持治疗的IMN患者31例，观察15个月，结果表明，来氟米特治疗组在随访12个月及15个月的总缓解率达到68.8%和71.9%。

Nephrology18(2013)615–622RTX治疗1年后获得完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、无缓解（NR）IMN患者24小时蛋白尿变化一项小样本（14例）前瞻性研究，应用利妥昔单抗（RTX）治疗难治性IMN，RTX375mg/m2，在0、30、60、90天共注射4次。RTX注射3个月后，24小时尿蛋白由5.5g/24h降至1.8g/24h，1年后，21.4%达到完全缓解，50%部分缓解。利妥昔单抗使难治性IMN获得缓解ClinicalNephrology,Vol.80–No.2/2013(105-113)尿蛋白排泄在随访过程中的变化血清胆固醇的变化总胆固醇低密度脂蛋白胆固醇单中心试点研究，18例肾病患者（其中IMN10例）应用ACTH类似物治疗，1mg肌肉注射，每周1次，共12个月。12个月时，有6例患者达到完全缓解，4例部分缓解，总缓解率55.5%。尿蛋白排泄率显著下降，血清白蛋白增加，血清胆固醇下降。未发现严重不良反应发生。促肾上腺激素治疗IMN有显著疗效InternationalJournalofNephrologyandRenovascularDisease2015:87–12复发性膜性肾病IMN经激素联合烷化剂或CNIs初始治疗获得缓解，停

药后再次进展到肾病综合征称为复发性膜性肾病。停止烷化剂治疗5年内IMN病人复发率达25-30%。IMN病人停止CNIs治疗1年内复发率可达40-50%。KidneyInternationalSupplements(2012)2,186–197一项单中心对环磷酰胺联合激素治疗IMN的回顾性分析研究，纳入病例32例，在30个月时，有26例经治疗获得缓解（81.2%），而在16个月时，有5例出现停药后复发，复发率达19.2%。Nephrology16(2011)440–445环磷酰胺联合激素治疗IMN停药后16个月近20%复发环孢素A联合激素治疗IMN停药后43%复发一项对53例激素抵抗的IMN应用CsA联合小剂量激素治疗的多中心、随机对照研究，观察78周，结果表明，在随访第52周时CsA治疗组获得缓解21例患者中有9例（43%）复发。KidneyInternational,Vol.59(2001),pp.1484–1490他克莫司组（T）和对照组（C）治疗IMN的缓解率他克莫司单药治疗IMN的RCT研究，在随访18个月时，有19例病人经治疗获得缓解（94%），而在30个月时，19例获得缓解的病人中，有9例出现停药后复发，复发率达47%。KidneyInternational(2007)71,924–930他克莫司单药治疗IMN停药后复发率较高KDIGO指南推荐复发性IMN的治疗KidneyInternationalSupplements(2012)2,186–1977.7：IMN肾病综合征复发的治疗7.7.1：IMN肾病综合征复发的病人，我们建议采用原先达到缓解的方案治疗。（2D）7.7.2：如果采用６个月的糖皮质激素/烷化剂方案作为初始治疗（见推荐7.3.1），我们建议仅重复此方案治疗1次。（2B）第二疗程免疫抑制剂治疗后肾功能的改变第二疗程免疫抑制剂治疗对蛋白尿的疗效第二疗程免疫抑制剂治疗对复发或抵抗性IMN的效果15例应用烷化剂初始治疗复发或抵抗的IMN患者，第二疗程全部应用环磷酰胺治疗，两个疗程间隔40个月，随访110个月，随访结束时，有2例获得完全缓解（13.3%），8例达到部分缓解（53.3%），肾脏存活率达86%。NephrolDialTransplant(2004)19:2036–2043他克莫司短期治疗组与长期治疗组缓解率比较应用他克莫司延长疗程