亨廷顿病诊疗指南

亨廷顿病诊疗指南概述亨廷顿舞蹈（s又称亨廷顿病是一种隐匿起病，以舞蹈样不自主运动精神障碍和痴呆为特征的遗传性神经系统变性病为常染色体显性遗传。其致病是由位于4号染色体短臂的亨廷顿基因IT15（interestingt5）上的CAG三核苷酸异常扩增突变所致。病因和流行病学D是常染色体显性遗传病，IT15为D基因或T的表达产物为大小约3144个氨基酸的多肽亨廷顿（）蛋白。突变的亨廷顿蛋白含有扩增的谷氨酰胺残基链病理改变主要局限于中枢神经系统以尾状核和壳核（新纹状体）萎缩最为突出。虽然目前认为D的发病与突变T蛋白的毒性相关，但该病具体的病理生理学机制尚未明确。全世界D的患病率约为2.7/100000发病率约为每年0.38/100000欧洲、北美、澳大利亚的患病率约为5.7/100000，亚洲的患病率约为0.4/100000。临床表现D病，缓慢进展。发病年龄从儿童期至79岁不等，最常见于30～50岁，20岁前诊断为此病的患者被称为青年型D或Westphal变异型但其所占比例不足全部D的10％。D将舞蹈样动作整合到随意运动中使得正常动作的控制出现困难或偏差随着疾而产生构音障碍吞咽困难和不自主发声疾病晚期舞蹈症常消失代之以僵直、少动为主的帕金森症样表现可伴有局灶性肌张力障碍最后常导致卧床运动保持困难也是该病常见表现即不能保持某些简单的自主动作如保持伸舌动作困难等。上症状多呈进行性加重。认知障碍最主要的特征是执行功能障碍表现为做决定执行多重任务和转换认知目标的能力下降患者通常对其认知缺陷缺乏自知力记忆减退或丧失多出现在病程晚期，随疾病进展，最终可发展为痴呆。除以上三联征外眼球运动异常也是亨廷顿病的一个突出表现早期表现为眼球扫视速度减慢但眼球追随运动保留晚期则眼球追随运动自主扫视和再固定全部受损此外体重减轻和恶病质也是亨廷顿病的常见特征患者的不自能障碍也比较常见。青年型D表现为20岁前起病临床表现可没有舞蹈症或仅有轻微舞蹈症，多有肌阵挛、癫痫发作、共济失调、认知和行为问题以及帕金森综合征等表现，认知障碍出现早且严重，病程进展更快。运动和认知功能的逐渐恶化会导致显著的并发症如咽喉部肌肉受累导致吞咽困难，运动障碍、活动减少甚至卧床可导致吸入性肺炎和其他感染、褥疮等辅助检查1.基因检测T基因检测是最重要的辅助检查致病基因HTT的G重复拷贝数的阈值为36：小于36不致病，36～39不完全外显；大于39则完全外显。基因检测敏感性98.8％，特异性100％。HTT基因中CAG重复拷贝数是发病年龄的主要决定因素重复拷贝数越高发病年龄越早HTT基因也可作为有风险的家族成员的症状前检测，携带致病性HTT2.影像学早期D的头影像多正常，中晚期D患者头T出现基底节萎缩，尾状核头萎缩最为显著；PET和T也可显示尾状核代谢减低。3.其他ASO体等检查常用于鉴别诊断，排除其他病因。诊断可初步诊断，基因检测HTT酸CAGCAG重复拷贝数的阈值为36于36不致病36～39于39则完全外显。表现为常染色体显性遗传方式的家族史是诊断的关键因素。鉴别诊断D的鉴别诊断包括遗传性和获得性病因的相关疾病。1.遗传性病因的疾病包括一组与D靠临床表现鉴别比较困难，需进一步依赖基因筛查。这组疾病包括：（1C9ORF72基（GGGGCC六核苷酸重复扩增所致的神经系统变性病：C9ORF72基因中（GGGGCC）六核苷酸重复扩增突变是家族性额颞叶痴呆frontotemporaldementi和家族性肌萎缩侧索硬化（amyotrophiclaterals，S）的最常见原因，并且也已见于散发性S和帕金森综合征的病例中C9ORF72基因目前被认为是为D拟表型综合征最常见的遗传原因。（2）齿状核红核苍白球路易体萎缩症（dentatorubralpallidoluysian）：是一种罕见的常染色体显性遗传疾病。通常见于日本患者，表现为舞蹈症、共济失调和痴呆。（3）神经棘红细胞增多症：是一种常染色体隐性遗传病。临床表现包括舞口颊-舌肌张力障碍性运动和唇舌咬伤有重要的鉴别诊断价值，外周血涂片中可见棘红细胞。（4）亨廷顿病样综合征2（Huntingtondisease-likesyndrome，HDL2）：是由染色体16q24.3上亲联蛋白3基（junctophilin-3genJPH3（CAG/CTG）三核苷酸重复扩增导致的一种与D相似的罕见疾病据报道该病主要见于有非洲血统的患者，部分2病例存在棘红细胞增多症。（5泛酸激酶相关性神经变性疾病是一种存在脑部铁沉积的神经变性病。在儿童中通常表现为肌张力障碍和基底节铁沉积它是由编码泛酸激酶2基因的突变引起的一种常染色体隐性遗传病。（6）脊髓小脑性共济失调（spinocerebellarataxia，SC）17蛋白病以及h共济失调等也可表现为类D样的表型。2.获得性病因的疾病包括药物及毒物中毒、迟发性运动障碍、小舞蹈病CJ演变过程、药物毒物接触史、影像、血和脑脊液抗体检查等。治疗目前D的治疗限于对症及支持治疗，尚无特异性治疗方法或对因治疗。1.综合治疗（1）运动障碍的治疗：首先需防护舞蹈症导致的外伤，评估舞蹈症对患者日常生活能力的影响，以确定药物治疗利弊以及是否启动药物治疗。1）药物治疗：典型和非典型抗精神病药以及多巴胺耗竭剂（丁苯那嗪）。初始药物治疗建议采用丁苯那嗪该药可能触发抑郁或使其恶化必须权衡自杀风险与舞蹈症治疗的必要性舞蹈症和精神病症状共存或丁苯那嗪无效者可使用非典型抗精神病药作为初始治疗包括奥氮平利培酮或阿立哌唑喹硫平通常无效非典型抗精神病药无效者可试用典型抗精神病药如氟哌啶醇氟奋乃静等丁苯那嗪联用一种抗精神病药可能对顽固的重度舞蹈症有效其他可能的D的僵直和运动迟缓一般不需治疗，如需要，可选用苯二氮zaozi003多巴丝肼等。2）非药物治疗：包括康复治疗，生活辅助设备如软垫、躺椅和床垫等，减少外伤风险。（2）精神障碍的治疗：精神行为异常若不伴舞蹈症，初始治疗建议采用喹硫平奥氮平或利培酮可作为替代选择但对伴重度舞蹈症的精神症状则可作为首选。抑郁通常使用三环类抗抑郁药或选择性5羟色胺再摄取抑制剂。（3）认知障碍的治疗：目前尚无针对D相关痴呆的有效疗法。2.并发症治疗严重的吞咽障碍及体重减轻常需胃管鼻饲或经皮胃造瘘手术治疗。运动障碍致活动减少甚至卧床可导致吸入性肺炎、其他感染及褥疮等需相应的抗感染治疗和护理支持。3.疗饮食及物理支持治疗，对家庭护理要求较高D患者代谢需求高常需要高热量饮食应由物理治疗师对步态和平衡问题进行评估选择助行器以防跌倒由于跌倒在疾病后期很常见推荐采用髋关节保护器以降低髋部骨折风险。同时进行患者教育，解决患者和家属的心理及社会需求。诊治流程（图1）图1 亨廷顿病诊疗流程图参考文献m,e,y,t.eedeHuntington'sdisease:asystematicreviewandmeta-analysis.MovDisord,27:1083-1091.r,g,w,t.Aeyfediseasemutation.ThesensitivityandspecificityofmeasuringCAGrepeats.NEnglJMed,1994,330:1401-1406.di.sey.rNeurol,2007,20(6):681-687.[4]JankovicJ,RoosRA．C