冻干技术简介专题宣讲

冻干技术介绍年4月冻干技术简介专题宣讲第1页一期升华冻干基础知识预冻二期升华1234冻干技术介绍内容异常问题分析5冻干技术简介专题宣讲第2页1.冻干基础知识冻干技术介绍定义：

冷冻干燥是将含水物质，先冻结成固态，而后使其中水分从固态升华成气态，以除去水分而保留物质方法。

优点：有利于热敏性物质干燥保留。物质中挥发性成份和受热变性营养成份损失很小。在低温干燥过程能最好地保持物质原来性状。干燥后，复水时，能快速还原成原来性状。利于保护易氧化物质。能除去95～99%水分，延长制品保留期。冻干技术简介专题宣讲第3页1.冻干基础知识冻干技术介绍国际冻干技术发展：1909年谢盖尔（Shackell）将冻干引入细菌学和血清学领域。1912年卡瑞尔（Carrel）首先提出用冻干技术为外科移植保留组织1935年第一台商用冻干机问世。1940年冻干人血浆开始投入市场。二次世界大战后，英国食品部在啊伯丁（Aberdeen）试验工厂也进行了食品冻干研究。1965年全球已经有食品冻干工厂50多家1985年仅日本就有25家企业生产冻干食品，其总销售额为1700亿日元。冻干技术简介专题宣讲第4页1.冻干基础知识50年代中国冻干技术开始起步。60年代引进同时，自行设计制造。70年代冻干食品几乎消失。80年代开始复苏。90年代冻干食品得到快速发展。年后冻干药品飞速发展。我国：冻干技术发展冻干技术简介专题宣讲第5页2.预冻冻干技术介绍预冻就是将溶液中自由水固化，赋予干后产品与干燥前有相同形态，预防抽闲干燥时起泡、浓缩、收缩和溶质移动等不可逆改变产生，降低因温度下降引发物质可溶性降低和生命特征改变。据爱得华冻干手册介绍，对于10mm厚产品，冷冻到-25℃最正确冷冻速度、最正确结晶结构和较快干燥时间是：在冻干机外部风冷箱式冻结箱中冻结为1—2小时；壳状冻结器用酒精作传热介质时，若用机械制冷则为10—20分钟，若用干冰制冷则为5—10分钟；垂直冻结器若用液体冷却时则为5-10分钟，若用气体冷却时则为15-20分钟；在冻干机干燥箱内冻结用搁板冷冻时为1-1.5小时。冻干技术简介专题宣讲第6页2.预冻冻干技术介绍慢冻快冻1、板温降得较慢，板温与品温相差不大，则制品整体均匀降温，并形成过冷，当能量积累足够时，瞬间全部结晶，得到了快冻效果。2、制品浸入超低温环境（如液氮），整体瞬间结晶，形成极细小晶体（或处于无定形态），这即是真正快冻。板温降得较快，且板温比品温低很多，则制品底部先冻结产生结晶，但上部液体仍较热，所以不至于瞬间全部结晶，结晶会迟缓生长，就得到了慢冻效果。2、板温降得很慢，并在低于共熔点适宜温度保持（或迟缓降温），则制品形成较小过冷度，液体中先出现少许结晶，继续降温结晶生长，得到大结晶，这即是真正慢冻。降温速率与预冻温度：

冻干技术简介专题宣讲第7页2.预冻冻干技术介绍结晶方式定向结晶真空诱导通过抽真空，使液体从上而下结晶底部降温利用干冰等迅速从底部降温，从下而上结晶过冷结晶结晶方式：文件表明采取定向结晶方式冻结药品干燥速率比全域过冷结晶快。

冻干技术简介专题宣讲第8页3.一期升华升华干燥也称第一阶段干燥。将冻结后产品置于密闭真空容器中加热，其冰晶就会升华成水蒸汽逸出而使产品脱水干燥，干燥是从外表面开始逐步向内推移，冰晶升华后残留下空隙变成尔后升华水蒸气逸出通道。已干燥层和冻结部分分界面称为升华界面。在生物制品干燥中，升华界面约以每小时1mm速度向下推进。当全部冰晶除去时，第一阶段干燥就完成了，此时约除去全部水分90%左右。

冻干技术介绍升华干燥：冻干技术简介专题宣讲第9页3.一期升华制品温度控制

：一次干燥最大许可温度由制品相变温度或共晶温度决定，但更普通情况下，预冻制品中都有一定份额无定形态，故应该将冻干一次干燥过程控制在Tg'以下进行。一个观点认为，在升华干燥阶段，伴随水分升华，使制品浓度升高，其玻璃化转变温度也会提升，这么升华干燥过程中就能够适当逐步提升温度，加紧升华进行；另一个观点认为，在升华干燥阶段，升华只是游离在网状结构空隙中自由水，不会对物料实体玻璃化转变温度产生影响，所以升华干燥过程中加热温度仍应保持不变。冻干技术介绍冻干技术简介专题宣讲第10页加热方法：微波加热法接触加热法辐射加热法接触、辐射混合加热法

3.一期升华冻干技术介绍冻干技术简介专题宣讲第11页3.一期升华真空度控制

：普通说来，在升华干燥过程中真空度是维持不变，但也能够采取循环压力法，即控制真空系统压力在一定范围内上下波动，以期提升干燥速度。大量研究表明，在干燥过程中短期地略微提升干燥室压力，同时干燥层表面温度维持在靠近其允许值，能够缩短干燥时间。

冻干技术介绍冻干技术简介专题宣讲第12页3.一期升华影响干燥效率原因：在一次干燥过程中，除了制品温度、冷阱温度、干燥室压力影响干燥快慢以外，预冻速度也影响着升华效率。慢冻形成大冰晶，升华后形成大孔隙，有利于升华进行，干燥速度快；速冻形成细小冰晶，升华后留下细小通道，干燥速度慢。但慢冻时，溶质可能发生迁移，以至于在表面形成一层硬壳，阻止升华进行。冻干技术介绍冻干技术简介专题宣讲第13页3.一期升华一期升华结束判断：

Ａ．干燥层和冻结层交界面到达瓶底并消失．

Ｂ．产品温度上升到靠近搁板温度．

Ｃ．冻干箱压力和冷凝器压力靠近，且维持不变．

Ｄ．当关闭中隔阀，箱内压力上升速率与冻干箱泄露速率相近．

上述现象发生后，再延长２～３小时，以彻底除制品中残留冰晶，即可转入第二阶段升华．冻干技术介绍冻干技术简介专题宣讲第14页二次干燥：

二次干燥（解吸干燥）是在较高温度下对制品加热，使制品中被吸附部分“束缚水”解吸变成“自由”液态水再吸热蒸发成水蒸气过程，加热量主要用于被束缚水解吸作用和蒸发。在二次干燥过程中，板层温度最少每小时增加5℃-10℃。成品温度应该快速升至板层温度或以上，不然制品水分增多且易坍毁。冻干技术介绍4.二期干燥冻干技术简介专题宣讲第15页冻干技术介绍4.二期干燥残余水分要求低制品，降低捕水器温度。提升供热量，加速解吸。适当提升干燥箱压力，改进供热条件。怎样降低二期干燥时间：冻干技术简介专题宣讲第16页5.异常问题分析冻干技术介绍A.良品B.药饼不均匀C.药品结构不佳或陷缩D.药品结构不佳或陷缩E.药饼回溶F.药饼消失G.药饼蓬松药品冻干后形状：冻干技术简介专题宣讲第17页5.异常问题分析冻干技术介绍冻干分层后,下层萎缩：有可能是局部温度过高或压力过大造成局部溶了药品溶质比较少，比较轻易出现这类问题发生萎缩产品胶塞是否密封很好，反之假如产品比较轻易吸潮也会发生这类现象主要原因是下面物料没有干燥透，出仓后，支持物料中冰块融合而出现塌陷很有可能是:物料进仓后加热过快过早,物料共晶点未到达,物料底层发生了沸腾现象冻干技术简介专题宣讲第18页5.异常问题分析冻干技术介绍冻干表面起一层皮：真空度到达要求之前物料表面已部分解冻预冻不好，水没有完全冻结，抽真空时水外溢形成气泡。冻干样品中盐迁移到表面所致。能够加强预冻处理。一抽真空就起泡，属于没有冻结，物料没有完全结晶。冻干技术简介专题宣讲第19页5.异常问题分析冻干技术介绍制品裂开：药品中部横切面裂开，主要考虑是升温过快所致，前期和后期之间升温较快所致。后期升温略慢，即可处理。这种现象普通都是升华干燥不彻底，解析干燥太快所致。在样品水线干完之后有一段时间恒温时间（时间长短由产品性状来定），冷凝器温度很低，真空度也很低情况下再进入解析干燥，这么普通不会出现这种分裂现象。冻干技术简介专题宣讲第20页5.异常问题分析冻干技术介绍含水量超标：主要原因是：装入容器药液过多，药液层过厚；干燥过程中供热不足，使其蒸发量降低；真空度不够，水蒸气不能顺利排出；冷凝室温度偏高，不能有效地将水蒸气捕集下来；冻干时间较短；真空干燥箱空气湿度高；出箱时制品温度低于室温而出现制品吸湿等。办法：降低装液厚度，普通应控制在10~15毫米；加强热量供给，促进水分蒸发；检验真空度不高原因，排除泄露点或真空系统异常；降低冷凝器温度在-60℃以下；重新试制冻干曲线，确保冻干制品含水量合格；对放入箱内气体要进行除菌及脱水干燥处理，尤其是易吸潮制品更要注意；制品出箱时温度要略高于生产环境温度。冻干技术简介专题宣讲第21页5.异常问题分析冻干技术介绍外观不合格