乳腺癌内分泌治疗的新理念专家讲座

乳腺癌内分泌治疗新理念广西医科大学肿瘤医院化疗一科胡晓桦乳腺癌内分泌治疗的新理念第1页乳腺癌内分泌治疗新理念背景介绍；乳腺癌内分泌治疗发展倾向；乳腺癌辅助内分泌治疗策略；晚期乳腺癌内分泌治疗策略；乳癌内分泌治疗需注意问题；有待深入处理问题；乳腺癌内分泌治疗的新理念第2页乳腺癌主要治疗伎俩手术放疗化疗内分泌治疗生物治疗乳腺癌内分泌治疗的新理念第3页内分泌治疗策略：就是去除肿瘤赖以生存雌激素环境内分泌治疗方法降低体内雌激素生物合成卵巢去势(手术,放疗,GnRH类药品）芳香化酶抑制剂抑制雌激素与受体结合与雌激素竞争受体（他莫昔芬）破坏受体功效:（fulvestrant）其它(雌激素,孕激素，雄激素)Fisheretal.In:Hollandetal,eds.CancerMedicine,4thed.1997,p2349.

MillerandIngle,eds.EndocrineTherapyinBreastCancer..乳腺癌内分泌治疗的新理念第4页肿瘤细胞抑制肿瘤生长抗雌激素芳香化酶抑制剂乳腺癌内分泌治疗雌激素生物合成雌激素生物合成细胞核乳腺癌内分泌治疗的新理念第5页Premenopausaloestrogen

productionLHRH(hypothalamus)Gonadotrophins(FSH+LH)ACTHAdrenalglandsPituitaryglandOestrogensAndrogensOestrogensPeripheralconversion(aromataseenzyme)OvaryACTH,adrenocorticotrophic

hormone;FSH,folliclestimulatinghormone;

LH,luteinisinghormone;LHRH,LH-releasinghormoneZOLADEX®ZOLADEX®+NOLVADEX®乳腺癌内分泌治疗的新理念第6页PostmenopausaloestrogenproductionGnRH(hypothalamus)ACTHAdrenalglandsPituitaryglandAndrogensOestrogensPeripheralconversion(aromataseenzyme)AnastrozoleACTH,adrenocorticotrophic

hormone;

LHRH,luteinisinghormone-releasinghormone乳腺癌内分泌治疗的新理念第7页1896年Beatson用卵巢切除术治疗乳腺癌肺转移1939年

Ulrich用雄激素治疗乳腺癌1940年

Haddow用雌激素治疗乳腺癌1945年

Huggins用肾上腺切除术治疗转移性乳腺癌1966年

Jensen发觉雌激素受体(ER)1977年

FDA同意三苯氧胺上市1992年高选择性芳香化酶抑制剂兰他隆上市1981年氨鲁米特(AG)用于乳腺癌治疗1984年甲地孕酮(MA)用于转移性乳腺癌治疗1998年第三代高选择性芳香化酶抑制剂弗隆上市内分泌治疗历史乳腺癌内分泌治疗的新理念第8页现有内分泌治疗药品：(一)抗雌激素药1．TAM2．法乐通（托瑞米芬）(二)芳香化酶抑制剂：1．非甾体激素：来曲唑，阿那曲唑2．甾体激素：依西美坦(三)孕激素：甲孕酮、甲地孕酮、甲羟孕酮。(四)雄激素(五）促黄体激素释放激素类似物（LHRHa）诺雷德（Zzoladex）3.6mg缓释植入剂乳腺癌内分泌治疗的新理念第9页三苯氧胺雌激素受体结合脂肪肌肉肾上腺雄激素芳香化酶雌激素依西美坦雌激素受体三苯氧胺依西美坦芳香化酶结合雌激素雌激素受体结合抑制肿瘤生长肿瘤生长抑制肿瘤生长三苯氧胺和依西美坦作用机制乳腺癌内分泌治疗的新理念第10页内分泌治疗vs.化疗内分泌化疗作用机制改变肿瘤内环境抑制肿瘤生长阻断肿瘤复制以杀死肿瘤细胞对正常细胞影响影响小，副作用小有杀伤，副作用大疗效内分泌治疗化疗起效时间相对较慢，2～8周起效相对较快，1～2周起效缓解率50－60%(ER或PR阳性)50-60%缓解期缓解期长，12个月缓解期短，4～6个月毒性反应轻微较重生活质量很好较差治疗费用治疗费用较低,<元/月较高，5000–14000元/3周支持治疗通常不需要升白、止吐等支持治疗住院费用无经常需要住院乳腺癌内分泌治疗的新理念第11页无病生存率总生存率他莫昔芬辅助治疗5年Years85.276.168.273.762.754.968%55%020406080100051015TamoxifenControl02040608010005101573%64%80.973.087.873.264.0YearsTamoxifenControl91.4%ofpatients%ofpatientsEarlyBreastCancerTrialist’Group.Lancet,1998;351:1451-1467乳腺癌内分泌治疗的新理念第12页他莫昔芬辅助治疗5年Control34.8BreastCancerMortalityBreastCancerMortality(%)0102003040605010515YearsAbout5yearsoftamoxifen15-yeargain9.2%(SE1.2)Logrank2p<0.0000111.925.78.317.825.6Recurrence(%)0102003040605010515YearsRecurrence45.015-yeargain11.8%(SE1.3)Logrank2p<0.0000133.238.324.726.515.1EarlyBreastCancerTrialistsCollaborativeGroup.TheLancet.Vol365May14,.乳腺癌内分泌治疗的新理念第13页显著降低复发率（14％）和死亡率（9％）降低对侧乳腺癌发生率骨保护作用耐药拟雌激素样作用子宫内膜增厚血栓栓塞不良反应热潮红阴道出血、排液优点缺点他莫昔芬辅助治疗5年乳腺癌内分泌治疗的新理念第14页

5年TAM

10年TAM (N=593) (N=579)

P值

DFS 82% 78% 0.03OverallSurvival 94% 91% 0.07

Fisheretal.JNatlCancerInst.;93:684.延长他莫昔芬治疗无益

NSABPB-14:乳腺癌内分泌治疗的新理念第15页雌、孕激素受体状态

与内分泌治疗疗效关系908070605040302010078104545%缓解率ER(+)PR(+)ER(-)PR(-)ER(+)PR(-)ER(-)PR(+)乳腺癌内分泌治疗的新理念第16页比TAM更有效

子宫内膜癌

血栓栓塞发生骨质丢失脂质代谢心血管事件优势潜在危险芳香化酶抑制剂辅助治疗乳腺癌内分泌治疗的新理念第17页AI与TAM疗效方面差异

TAM耐药治疗时间≤5年潜在对ErbB2阳性疗效差AIs耐药比TAM疗效更加好潜在对ErbB2阳性疗效增加乳腺癌内分泌治疗的新理念第18页背景长久以来，三苯氧胺(TAM)一直为乳腺癌内分泌治疗标准选择，但伴随芳香化酶抑制剂(AIs)一代一代地相继研发成功，新型AIs向TAM传统地位发起了强有力挑战。现依据美国NCCN年指南，结合国内外乳癌内分泌治疗最新研究结果，将当前乳腺癌内分泌治疗新理念解析和总结以下：乳腺癌内分泌治疗的新理念第19页乳腺癌内分泌治疗新理念广西医科大学肿瘤医院化疗一科胡晓桦乳腺癌内分泌治疗的新理念第20页二、乳腺癌内分泌治疗发展倾向：

愈加重视寻证医学证据：依据最新结果制订治疗方案。对危险分级进行研究、修改；乳腺癌内分泌治疗的新理念第21页内分泌治疗敏感性划分：

对内分泌治疗敏感对内分泌治疗敏感性不确定对内分泌治疗不敏感乳腺癌内分泌治疗的新理念第22页对内分泌治疗敏感乳腺癌：受体阳性（免疫组化或生化检测方法）；内分泌治疗可能提升DFS和总生存率乳腺癌内分泌治疗的新理念第23页对内分泌治疗敏感性不确定受体表示数量低下（<10％细胞表示）或缺乏孕激素受体表示；一些指标提醒可能对内分泌治疗抵抗（如Her－2过表示对TAM抵抗），较多淋巴结转移；但内分泌敏感和不确定直接确实切界限仍不确定，可能视不一样治疗阶段而不一样（如：淋巴结累及情况或月经情况）这类患者单独使用内分泌治疗效果不佳，提议联合化疗。乳腺癌内分泌治疗的新理念第24页对内分泌治疗不敏感未检测到受体表示：<1％细胞阳性表示。提议化疗乳腺癌内分泌治疗的新理念第25页雌、孕激素受体状态

与内分泌治疗疗效关系908070605040302010078104545%缓解率ER(+)PR(+)ER(-)PR(-)ER(+)PR(-)ER(-)PR(+)乳腺癌内分泌治疗的新理念第26页危险度分级：淋巴结情况依然是危险分级最主要指标淋巴结阴性是低危4个或以上淋巴结是高危1－3个淋巴结视Her－2表示而定（Her2检测提议FISH方法）肿瘤大小>2cm划为中－高危新危险度评定指标Her－2/neu基因肿瘤周围血管侵犯（尤其是淋巴血管侵犯）乳腺癌内分泌治疗的新理念第27页乳腺癌复发转移危险度分级低度危险淋巴结阴性并同时具备以下全部特征标本中病灶大小（pT）≤2cm，且分级b1级肿瘤周血管未被侵犯cHER－2基因没有过分表示或扩增d年纪≥35岁中度危险淋巴结阴性且有以下最少一条：标本中病灶大小（pT）≥2cm，或分级b2-3级有肿瘤周血管肿瘤侵犯cHER2基因过分表示或扩增d年纪<35岁阳性淋巴结1-3个且无HER2过分表示和扩增。高度危险阳性淋巴结1-3个且HER2过分表示或扩增。阳性淋巴结4个或以上转移者。乳腺癌内分泌治疗的新理念第28页辅助治疗标准：

两个决定性原因决定治疗选择：1、对内分泌治疗反应性

ER+orPR+和受体表示程度？Her－2过表示？2、复发风险复发风险:

低危：淋巴结阴性、对内分泌治疗敏感、一些低危原因（如：肿瘤小于1cm,分期较早)高危：淋巴结阳性，或淋巴结阴性但有其它危险原因（如：ER-,肿瘤较大，分期晚、分化差）*Certainguidelinesarebasedon3levelsofrisk. ER=estrogenreceptor;PgR=progesteronereceptor. NationalComprehensiveCancerNetwork(NCCN)PracticeGuidelinesinOncology.

At:/professionals/physician_gls/default.asp.AccessedJuly27,.乳腺癌内分泌治疗的新理念第29页治疗模式Nilnoadjuvantsystemictherapy乳腺癌内分泌治疗的新理念第30页乳腺癌内分泌治疗新理念背景介绍；√乳腺癌内分泌治疗发展倾向；√乳腺癌辅助内分泌治疗策略；晚期乳腺癌内分泌治疗策略；乳癌内分泌治疗需注意问题；有待深入处理问题；乳腺癌内分泌治疗的新理念第31页二、乳腺癌辅助内分泌治疗策略NCCN指南，关于受体阳性乳腺癌辅助内分泌治疗，第三代AIs已经向TAM金标准地位发起挑战；AIs成为绝经后乳腺癌治疗选择之一。乳腺癌内分泌治疗的新理念第32页1、绝经前者辅助性内分泌治疗病人可选择接收或不接收卵巢切除去势或功效抑制；同时联合TAM2-3年作为基本选择。乳腺癌内分泌治疗的新理念第33页1.1.TAM治疗2-3年后仍为绝经前状态应完成5年TAM治疗；5年TAM辅助内分泌治疗结束后，若病人进入绝经状态，可再接收5年来曲唑治疗；若仍处于绝经前期，不需要继续内分泌治疗。乳腺癌内分泌治疗的新理念第34页1.2.TAM治疗2-3年后若处于绝经状态：可选择继续完成5年TAM治疗，今后再接收5年来曲唑治疗；也可考虑切换到依西美坦或阿那曲唑，完成5年辅助内分泌治疗。乳腺癌内分泌治疗的新理念第35页2、绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗TAM5年为标准选择。阿那曲唑或来曲唑5年可作为选择之一。先接收2-3年TAM治疗，其间再切换到依西美坦或阿那曲唑，完成5年内分泌治疗。先接收TAM5年，再切换到来曲唑5年。若有AIs禁忌证,或病人拒绝接收Ais，或者无法耐受AIs毒性反应，TAM5年为标准选择乳腺癌内分泌治疗的新理念第36页三、晚期乳腺癌内分泌治疗策略最新NCCN指南中关于晚期复发转移乳腺癌内分泌治疗策略，较既往未有新更改。对于这组病人当前业界已取得比较一致处理意见，形成了内分泌治疗规范。乳腺癌内分泌治疗的新理念第37页1、ER/PR阳性仅有骨(软组织)转移或无症状内脏转移1年内接收过抗雌激素辅助治疗未接收过抗雌激素治疗；抗雌激素治疗已超出1年乳腺癌内分泌治疗的新理念第38页（1）1年内接收过抗雌激素治疗者可选择芳香化酶抑制剂或孕激素类或其它内分泌药品治疗，直到肿瘤进展或出现无法耐受毒性。若肿瘤深入进展，而且接收了3个内分泌解救治疗方案，不再临床获益或出现伴有症状内脏转移：切换到全身性化疗也可考虑新内分泌治疗临床试验乳腺癌内分泌治疗的新理念第39页（2）未接收过抗雌激素治疗，或抗雌激素治疗已超出1年者绝经后：可考虑AIs或抗雌激素药品治疗；未绝经：应首先进行双侧卵巢切除或卵巢功效抑制后，再按绝经后标准，选择AIs或抗雌激素治疗。若肿瘤深入进展，而且接收了3个内分泌解救治疗方案，不再临床获益或出现伴有症状内脏转移：切换到全身性化疗也可考虑接收新内分泌治疗临床试验乳腺癌内分泌治疗的新理念第40页对于既往接收过抗雌激素治疗，且已经超出1年病人NCCN治疗指南认为仍可再用抗雌激素治疗。但弗隆P025试验证实，用过辅助TAM，停药1年以上失败病人，再用TAM有效率仅8%。所以我们认为对于该组病人应尽可能回避TAM选择，改用AIs。乳腺癌内分泌治疗的新理念第41页2、ER/PR阴性或伴有症状内脏转移或内分泌治疗耐受对于HER-2过分表示病人，针对HER-2单抗赫赛汀单药或联合化疗是当前推荐治疗选择；对于HER-2阴性病人，全身化疗为首先选择。上述两种情况若病人接收三种治疗方案无效，或者ECOG体质情况评分≥3，考虑不再选择深入细胞毒化疗。乳腺癌内分泌治疗的新理念第42页四、乳癌内分泌治疗需注意问题1、绝经期界定问题;2、Her-2在内分泌治疗中作用;3、AIs辅助治疗合理时间?4、AIs可否用于受体阴性乳癌？5、内分泌治疗骨质疏松问题;乳腺癌内分泌治疗的新理念第43页1、绝经期界定问题在乳腺癌临床研究中，绝经界定有着不一样标准。因为绝经是否对于乳腺癌内分泌药品选择至关主要，NCCN指南对此作了明确界定。乳腺癌内分泌治疗的新理念第44页绝经标准：停经≧2年；既往接收了双侧卵巢切除术。(1)年纪≧60岁。(2)若年纪<60岁，必须具备以下两个条件才可界定为绝经：①在不接收化疗、TAM、托瑞米酚治疗或卵巢抑制干预下，闭经≧12个月；②FSH和雌激素水平处于绝经期范围；假如病人在服用TAM或托瑞米酚过程中出现闭经，而且病人年纪<60岁，只有FSH和雌激素到达绝经期水平，才可界定为绝经。乳腺癌内分泌治疗的新理念第45页化疗常造成绝经前期病人闭经这主要决定于化疗方案组成和病人年纪有研究发觉化疗引发闭经，并不意味着卵巢功效障碍，不少化疗所致闭经病人，其雌2醇水平仍处于绝经前水平。AIs用于绝经前病人时，会反馈性引发病人促性腺激素分泌，在月经周期后应用来曲唑3-7d就可有效诱发卵巢排卵。一项相关研究发觉接收来曲唑治疗22例病人中，4例出现意外妊娠。乳腺癌内分泌治疗的新理念第46页2、Her-2在内分泌治疗中作用Her-2表示状态指导内分泌治疗选择当前尚在探讨中。对于Her-2过分表示激素受体阳性绝经后病人，AIs较TAM可取得更高临床缓解率，研究样本还相对较小；教授组认为还不宜推荐应用Her-2状态来指导辅助性内分泌治疗方案设计；不少临床医生还是倾向于对Her-2过分表示绝经后病人，选择应用AIs.乳腺癌内分泌治疗的新理念第47页3、AIs辅助治疗合理时间?ATAC和MA-17这两个辅助应用AIs最长试验，当前都还未提供完整治疗参数评价.当前已经有两项试验拟对AIs治疗时限进行评价NSABPB33(依希美坦)和MA-17(来曲唑)两个随机对照研究项目，将在AIs继续用至后，继续应用该药至11-，并与交慰剂进行比较，以评价AIs辅助应用合理时限。乳腺癌内分泌治疗的新理念第48页4、AIs可否用于受体阴性乳癌？当前几乎全部试验研究均支持AIs用于激素受体阳性绝经后乳癌；AIs辅助治疗激素受体阴性绝经后乳癌病人未见研究报道,所以对于激素受体阴性绝经后乳癌病人，辅助性AIs治疗不宜采取；教授组认为因为不一样检测单位之间，激素受体检测技术存在一定差异，假阴性结果确实存在，所以,检测技术准确性和评价指标标准化，是一项非常迫切需要处理问题。乳腺癌内分泌治疗的新理念第49页5、TAM、甲地孕酮、雄激素仍是内分泌治疗主要选择尽管A工s治疗阶段已经提前用到一线解救甚至术后辅助治疗，不过