BPD的治疗进展专题知识

早产儿BPD治疗进展徐姝燕年3月17日BPD的治疗进展专题知识第1页BPD新定义和病情分度依据最新定义：BPD是指任何氧依赖超出28d新生儿，如胎龄＜32周，依据纠正胎龄（PMA）36周或出院时需FiO2分为：（1）轻度：未用氧（2）中度：FiO2＜30﹪（3）重度：FiO2≥30﹪或需机械通气。如胎龄≥32周，依据生后56d或出院时需FiO2分为上述轻﹑中﹑重度。

JobeAH，BancalariE.Bronchopulmonarydysplasia[J].AmJRespirCritCareMed，，163(7):1723-1729.BPD的治疗进展专题知识第2页BPD发病率不一样地域﹑治疗方式（如给氧方式是否正确﹑补液是否过量等）﹑诊疗标准不一样，BPD发病率亦有所不一样。且胎龄越小，发病率越高。不一样出生体重及诊疗标准BPD发病率

FanaroffAA，StollBJ，WrightLL，etal.Trendsinneonatalmorbidityandmortalityforverylowbirthweightinfants[J].AmJObstetGynecol，，196(2):147.e1-147.e8.Company

Logo出生体重（g）不一样诊疗标准BPD发病率（％）氧依赖生后28dPMA36周

<75090~10054750~<100050~70331000~<125030~60201250~<15006~4010BPD的治疗进展专题知识第3页我国BPD发病率-01-01~-12-31以华中科技大学从属同济医院为首10家医院进行了为期3年关于BPD发病率及高危原因调查。该研究以生后连续用氧≥28d为诊疗标准，搜集了胎龄＜37周、存活≥28d住院早产儿共12351例，其中符合BPD诊疗病例共156例，BPD总发病率为1.26％。上述资料提醒，我国BPD主要见于胎龄＜32周，尤其是＜30周早产儿早产儿支气管肺发育不良调查协作组.早产儿支气管肺发育不良发生率及高危原因多中心回顾调查分析[J].中华儿科杂志，，49（9）：622-655.胎龄（周）BPD发病率（％）

<2819.328~<3013.1130~<325.6232~<340.9534~<370.09BPD的治疗进展专题知识第4页BPD病因及危险原因1.早产和低出生体重（早产儿BPD发病根本内在原因）2.易感性和遗传倾向性（哮喘，反应性气道疾病家族史，HLA-2，ACE，GST，IGF-1，IL-4，IL-10，TGF-β）3.吸入高浓度氧4.机械通气5.感染6.动脉导管开放7.其它（营养不良，小于胎龄儿，肾上腺功效不全）BPD的治疗进展专题知识第5页经经典和新型BPD经典BPD是1967年由Northway等首次报道并命名，是早产儿，尤其是胎龄＜26周，或出生体重＜1000g极不成熟早产儿呼吸系统常见疾病，含有独特病因﹑病理及临床特征。近半个世纪来，伴随新生儿护理技术和治疗伎俩不停改进，以及产前预防性应用糖皮质激素﹑生后外源性肺表面活性物质应用和保护性通气策略实施，革命性改变了早产儿呼吸系统疾病治疗和预后。

Northway描述严重BPD已极少见，更为常见是一个轻型BPD，即新型BPD。BPD的治疗进展专题知识第6页经典和新型BPD病因经典BPD发生主要原因：氧中毒、气压伤或容量伤以及感染或炎症等各种不利原因对发育不成熟肺所造成急性肺损伤，以及损伤后异常修复、肺血管重建。

JobeAJ.ThenewBPD:anarrestoflungdevelopment[J].PediatrRes，1999，46（6）：641-641.

近年临床和试验研究显示，宫内感染或炎性损伤是新型BPD发病主要原因。BPD的治疗进展专题知识第7页经典和新型BPD病理特点经经典BPD病理分类新型BPD病理改变第1期（生后1～3d）:肺泡和间质显著水肿，肺透明膜形成，肺不张，支气管粘膜坏死。以肺发育停顿及肺微血管发育不良为主要特征，表现为肺泡数目降低、体积增大、肺泡结构简单化，肺微血管形态异常，而肺泡和气道损伤以及纤维化较轻。第2期（生后4～10d）:广泛肺不张，周围代偿性肺气肿，支气管粘膜广泛坏死和修复，气道充满细胞碎片。第3期（生后11～30d）:肺不张，代偿性肺气肿病变加重，广泛支气管和细支气管结构变形及增生，间质水肿，基底膜增厚。（纤维化早期）第4期（生后>30d）:以纤维化为主，表现为肺泡和气道破坏，局造型肺间质增生、支气管平滑肌肥厚及气道粘膜变形、肺实质纤维化及不足肺气肿。JobeAJ.ThenewBPD:anarrestoflungdevelopment[J].PediatrRes，1999，46（6）：641-641.BPD的治疗进展专题知识第8页经典和新型BPD临床特点经经典BPD新型BPD1.原发疾病均为严重早产儿呼吸窘迫综合征。2.胎龄和出生体重相对较大（平均胎龄34周、出生体重2.2kg）。3.出生后即出现严重低氧性呼吸衰竭，需80%～100%浓度氧、高气道压（20～40cmH2O）机械通气，而且连续用氧时间超出28d。4.病死率高达67%。1.RDS不再是BPD主要原发疾病。2.多数见于出生体重<1000g，胎龄<26周极不成熟早产儿，少数见于严重疾病在出生数周内需机械通气、高浓度氧足月儿。3.患儿出生时仅有轻度或无肺部疾病，不需给氧或仅需低浓度氧，而在住院期间数天或数周后逐步出现氧依赖，进行性呼吸困难等体征，需提升氧浓度或辅助通气才能维持血气在正常范围。MerrittTA，DemingDD，BoyntonBR.Thenewbronchopulmonarydysplasia:challengesandcommentary[J].SeminFetalNeonatalMed，，14(6):345-357.BPD的治疗进展专题知识第9页经典和新型BPDX线表现经经典BPD依据病理分期对应胸部X线表现新型BPD胸部X线表现Ⅰ期:双肺野呈磨玻璃状X线改变不经典，特征性不强，仅表现为肺过分充气和肺纹理轮廓含糊，偶见小泡状影；而轻型病变X线常无显著改变，或仅见磨玻璃状改变。Ⅱ期:双肺完全不透明（“白肺”）Ⅲ期:双肺野密度不均，可见线条状或斑片状阴影伴充气透亮小囊腔（纤维化早期）Ⅳ期:双肺野透亮区扩大呈囊泡状，伴两肺结构紊乱、有散在条状或斑片状阴影以及充气过分和肺不张BPD的治疗进展专题知识第10页BPD防治无创通气技术允许性高碳酸血症产后糖皮质激素应用支气管扩张剂应用其它治疗技术（一氧化氮吸入，咖啡因）BPD的治疗进展专题知识第11页无创通气技术与BPD极低或超低出生体重儿肺未发育成熟，往往需要一定形式辅助呼吸和用氧支持来维持生命。尽管呼吸机支持目标是为了维持生命，但应尽可能防止已知对肺造成损伤原因，如过高气道压力、潮气量和吸入氧浓度，从而降低BPD发生率。CPAP(连续气道正压通气)IPPV（间歇正压通气）BPD的治疗进展专题知识第12页CPAP与BPDBPD的治疗进展专题知识第13页纳入：610例胎龄在25周到28周需要呼吸支持早产儿，在出生后5min随机分成两组，每组分别采取经鼻CPAP和气管插管两种不一样通气策略，在矫正胎龄36周和出院前进行评价。结果：NCPAP组需要表面活性物质机会（38%）比气管插管组（77%）降低1倍；在矫正胎龄36周时NCPAP组需氧机会为29.3%，而插管组为35.1%BPD的治疗进展专题知识第14页BPD的治疗进展专题知识第15页结论：提醒早期CPAP应用能够降低BPD发生。BPD的治疗进展专题知识第16页为尽可能防止气管插管所致肺损伤和BPD发生，近年来较普遍采取气管插管应用表面活性物质后即拔除插管，给予CPAP应用，即INSURE技术，从而降低BPD风险。多项RCT研究发觉，NCPAP作为最初无创通气呼气支持策略，显著降低了BPD发生率。然而在全部研究对象中，NCPAP通气模式不全是有效。BPD的治疗进展专题知识第17页NIPPV与BPDBPD的治疗进展专题知识第18页纳入：41例胎龄小于32周，出生体重600～1250g，生后1h内需要气管插管和表面活性物质治疗而且胸片符合RDS特征早产儿，被随机分为2组，即SNIPPV组和气管插管连续呼吸机应用组。气管插管连续呼吸机应用组给予表面活性物质后连续气管插管机械通气治疗，在拔管后应用SNIPPV通气模式（secondarymode）；SNIPPV组是表面活性物质后马上拔管给予首选SNIPPV通气模式(primarymode)。在住院期间和出院后进行评定。结果：SNIPPV组与气管插管连续呼吸机应用组相比，BPD发生率或病死率在两组分别为20%和52%，BPD发生分别为10%和33%。BPD的治疗进展专题知识第19页BPD的治疗进展专题知识第20页结论：将SNIPPV作为气管插管应用表面活性物质即拔管后首选通气模式，较气管插管连续机械通气，显著降低了BPD发生。SNIPPV和NCPAP均能降低BPD发生率，那么对于BPD防治SNIPPV和NCPAP通气模式哪种更有优势呢？BPD的治疗进展专题知识第21页SNIPPV、NCPAP与BPDBPD的治疗进展专题知识第22页纳入：64例胎龄小于34周，诊疗为RDS早产儿，给予气管插管通气治疗。拔管后，被随机分为SNIPPV和NCPAP组，在住院期间和出院后对其进行评定。结果：SNIPPV组成功拔管率（32/34）94%高于NCPAP组（18/30）60%，SNIPPV组拔管后需氧时间48±8d少于NCPAP组59±5d，而且SNIPPV组ROP，CLD发生率要小于NCPAP组。BPD的治疗进展专题知识第23页BPD的治疗进展专题知识第24页结论：将SNIPPV作为气管插管机械通气拔管后呼吸支持模式，较NCPAP能降低后续用氧时间和再次插管，降低BPD发生。BPD的治疗进展专题知识第25页小结相对于气管插管机械通气，NIPPV和NCPAP作为最初或拔管后治疗对肺损伤起保护作用，从而降低BPD发生，而且与NCPAP比较，NIPPV能提升拔管成功率，降低患儿出院前用氧时间。BPD的治疗进展专题知识第26页允许性高碳酸血症与BPD传统满足生理学指标正常值：PaO2

50～80mmHg，PaCO2

40mmHg严重呼衰时，为了到达理想生理指标，需要较高呼吸机支持强度，其结果是肺损伤显著增加。假如使用相对低呼吸机支持强度，即使血气生理指标可能未到达理想水平，PaCO2还高出正常水平，如支持或允许这种高碳酸血症，则能够降低肺损伤发生。允许性高碳酸血症范围，在新生儿尚无明确定义，普通认为PaCO2在45～55mmHg之间是安全。（PH＞7.22，PaCO2＜60mmHg

）MillerJ，CarloW.Safetyandeffectivenessofpermissivehypercapniainthepreterminfant[J].CurrOpinPediatr，,191:142-144.BPD的治疗进展专题知识第27页以人口学为基础研究，对407例胎龄小于28周或＜1000g早产儿历史对照研究，结果提醒允许性高碳酸血症能够降低BPD发生率。BPD的治疗进展专题知识第28页两项较大回顾性调查显示，在生后最初4d内将PaCO2保持在＞50mmHg或在使用肺表面活性物质前＞40mmHg可使BPD发生率下降。KraybillEN，RunyunDK，BoseCL，etal.Riskfactorsforchroniclungdiseaseininfantswithbirthweightsof751to1000grams[J].Pediatr，1989，115：115–120.GarlandJS，BuckRK，AllredEN，etal.Hypocarbiabeforesurfactanttherapyappearstoincreasebronchopulmonarydysplasiariskininfantswithrespiratorydistresssyndrome[J].ArchPediatrAdolescMed，1995，149：617–622.BPD的治疗进展专题知识第29页小结允许性高碳酸血症策略在启用机械通气前即采取，可改进新生儿肺预后，而且是安全。所以当前文件支持允许性高碳酸血症作为新生儿呼吸支持一个可选择模式，但仍需大量研究数据证实。。BPD的治疗进展专题知识第30页产后糖皮质激素应用与BPD炎症被认为在BPD发生发展中起到主要作用。糖皮质激素治疗BPD原理基于其抗炎症作用。尽管20世纪90年代大剂量糖皮质激素治疗一度成为标准治疗方案，然而其短期和长久副作用，如高血压，高血糖，消化道出血，感染，心脏肥厚，尤其对神经系统发育影响已经逐步被认识。BPD的治疗进展专题知识第31页产后糖皮质激素应用与BPD地塞米松氢化可松吸入糖皮质激素BPD的治疗进展专题知识第32页地塞米松与BPD年美国儿科学会修订策略显示：

Committeeonfetusandnewborn.Postnatalcorticosteroidstotreatorpreventchroniclungdiseseinpreterminfants[J].Pediatrics，,126:800-808.1.出生后一周内应用地塞米松，治疗作用可能不会大于其副作用。相反，出生一周后应用地塞米松可能会降低死亡率，而且不会增加神经系统发育远期副作用。2.给予发生BPD危险率比较低（＜35%）患儿地塞米松治疗，其死亡率和脑瘫发生率增高；相反给予发生BPD危险率比较高（≥65%）患儿地塞米松治疗，其死亡率和脑瘫发生率降低。BPD的治疗进展专题知识第33页BPD的治疗进展专题知识第34页BPD的治疗进展专题知识第35页BPD的治疗进展专题知识第36页纳入：262例体重500-1999g，出生时伴有呼吸窘迫综合症早产儿。出生1d时静脉给予地塞米松0.5mg/Kg/d，连续时间7d,之后逐天减量，直至28d，抚慰剂做对照。观察学龄期神经发育情况。结果：地塞米松组学龄期孩子神经系统，神经运动系统，视听功效均较抚慰剂组有所下降，而且其认知能力和学习能力也有所下降。BPD的治疗进展专题知识第37页BPD的治疗进展专题知识第38页结论：生后早期大剂量应用地塞米松不但不能治疗CLD,而且可影响患儿早期神经系统发育。BPD的治疗进展专题知识第39页地塞米松治疗BPD小结尽管大剂量地塞米松（大约0.5mg/Kg/d）能够降低BPD发生率，然而其可能造成早期神经系统发育障碍，所以不被推荐。小剂量地塞米松（＜0.2mg/Kg/d）能够降低BPD发生率，提升拔管成功率，而且现阶段并没有小剂量地塞米松治疗造成神经系统发育障碍报道。晚期（＞3周）而非早期（＜4d）和中期（7～14d）地塞米松治疗可能是BPD预防办法。总而言之，小剂量晚期地塞米松治疗尚可被推荐，但仍需大量权威研究深入证实。BPD的治疗进展专题知识第40页氢化可松与BPDBPD的治疗进展专题知识第41页一项RCT研究表明，与地塞米松治疗比较，氢化可松能够使需呼吸机治疗患儿尽早撤机，而且能够降低出院前用氧时间。M.vanDerHeide-Jalving，P.J.Kamphuis，M.J.vanDerLaan，etal.“Short-andlong-termeffectsofneonatalglucocorticoidtherapy：ishydrocortisoneanalternativetodexamethasone?”.ActaPaediatrica，，92（7）：827–835.另一项RCT研究表明，对学龄期儿童神经系统发育进行评定，地塞米松组与抚慰剂组无差异。O.M.Peltoniemi，A.Lano，R.Puosi，etal.“Trialofearlyneonatalhydrocortisone：two-yearfollow-up,”.Neonatology，，95（3）：240–247.BPD的治疗进展专题知识第42页氢化可松治疗BPD小结在RCTs研究中，大剂量（3～6mg/Kg/d）氢化可松治疗不能降低死亡率和BPD发生率，而且尚无对其短期和长久副作用评定，不被推荐。早期小剂量（1mg/Kg/d）氢化可松治疗可能会降低BPD发生率。与应用地塞米松比较，早期小剂量氢化可松治疗能够使需呼吸机治疗患儿尽早撤机，而且能够降低出院前用氧时间，对儿童远期神经系统发育无不利影响，能够被推荐应用于临床，但仍需大量权威研究深入证实。BPD的治疗进展专题知识第43页吸入糖皮质激素与BPD为了防止糖皮质激素全身副反应，有研究给含有发生BPD危险早产儿早期（＜2周）应用糖皮质激素治疗。在这些研究中将倍他米松，布地奈德，氟尼缩松，氟替卡松与抚慰剂进行了比较，结果显示治疗组呼吸机应用和矫正胎龄36周时对氧气需要呈下降趋势，BPD发生率有所下降，呼吸机撤离提前，但差异缺乏统计学意义。B.H.Lee,B.J.Stoll,S.A.McDonald,andR.D.Higgins,“Adverseneonataloutcomesassociatedwithantenataldexamethasoneversusantenatalbetamethasone,”Pediatrics,vol.117,no.5,pp.1503–1510,.对于需机械通气BPD患儿连续吸入糖皮质激素1～4周，可显著提升拔管成功率，但远期疗效尚不确定，其对神经系统影响还需深入评定。C.O’Callaghan,J.Hardy,J.Stammers,T.J.Stephenson,andD.Hull,“Evaluationoftechniquesfordeliveryofsteroidstolungsofneonatesusingarabbitmodel,”ArchivesofDiseaseinChildhood,vol.67,no.1,pp.20–24,1992.所以，在BPD治疗中，吸入糖皮质激素疗效需要深入证实。BPD的治疗进展专题知识第44页小结晚期小剂量地塞米松治疗以及早期小剂量氢化可松治疗能够推荐应用于临床BPD防治，而吸入性糖皮质激素疗效有待深入研究证实。BPD的治疗进展专题知识第45页支气管扩张剂与BPD严重BPD患儿往往伴有气道平滑肌肥厚和气道高反应性，所以全身性和吸入性支气管扩张剂已被用于BPD治疗。支气管扩张剂:β受体激动剂(沙丁胺醇，异丙肾上腺素，特布他林等)和抗胆碱能药品（阿托品和异丙阿托品等），单独或联合应用。许多文件当前只提到支气管扩张剂对肺功效短期作用，即短期内扩张支气管，改进肺功效，但关于支气管扩张剂对预防和治疗BPD长久作用证据尚无人报道。结论：支气管扩张剂还未完全推荐用于BPD治疗。BPD的治疗进展专题知识第46页NO吸入与BPD理论上，NO含有扩张肺血管，扩张支气管，和抑制肺部炎症反应作用。临床前研究也提醒，吸入NO能改进试验动物BPD预后。NO治疗BPD可能机制是：能保留肺生长、使肺弹力纤维正常沉积和促进肺泡期次级隔膜发育，能纠正因NO系统介导异常所致BPD病理过程。1999年美国FDA同意将iNO用于新生儿，但仅限于＞34周有低氧性呼吸衰竭和有超声证实肺动脉高压患者。15年来，多项临床试验结果显示，iNO对BPD疗效还存在争议。BPD的治疗进展专题知识第47页Schreiber一项单中心随机对照试验研究对生后1周内RDS早产儿iNO效果进行评定，结果发觉接收NO治疗早产儿病死率或BPD发生率显著下降。SchreiberMD，Gin-MestanK,MarksJD，etal.Inhalednitricoxideinpreterminfantswithrespiratorydistresssyndrome[J].NEngJMed，，349:2099-2107.另一项多中心研究纳入420例胎龄＜34周、出生体重401～1500g，应用表面活性物质治疗后仍有呼吸衰竭早产儿，在早期随机选择NO或抚慰剂治疗，结果显示早期NO治疗组病死率或BPD发生率都没有下