胃滞留漂浮型控释制剂的研究专家讲座

缓控释制剂在学术上特点：

防止或减小血药浓度波动现象，提升药品制剂有效性和安全性

降低每日用药次数，提升病人用药顺应性常规制剂、缓释制剂与零级控释制剂血药浓度-时间曲线

胃滞留漂浮型控释制剂的研究专家讲座第1页缓控释制剂在商业上特点：研究周期较短，开发成功率较高经济风险小，投资回报率高技术含量高，便于市场宣传胃滞留漂浮型控释制剂的研究专家讲座第2页胃滞留型给药系统

经过漂浮或粘附等作用，使片剂或胶囊滞留（定位）在胃中来到达缓控释目标新型口服缓控释给药体系胃滞留漂浮型控释制剂的研究专家讲座第3页开发意义：

增加药品吸收量，深入提升生物利用度降低药品剂量及给药次数，降低毒副作用,降低成本胃滞留漂浮型控释制剂的研究专家讲座第4页胃内滞留制剂适用范围适于制备胃内滞留制剂药品胃内起局部作用药品抗溃疡药：雷尼替丁、西咪替丁、奥美拉唑抗幽门螺旋杆菌药：阿莫西林胃部吸收酸性药品：阿司匹林吸收部位在小肠上端药品：维生素B2因肠道pH过高而溶解度降低药品：呋喃苯胺酸不易制备胃内滞留制剂药品胃肠道各段均吸收良好药品、酸不稳定药品胃滞留漂浮型控释制剂的研究专家讲座第5页

胃内膨胀型给药系统（以片剂为例）消化系统概观使片剂抵达胃内后本身体积快速膨胀（大于幽门，以防止片剂从幽门中排出），从而抵达在胃内滞留目标，所以也被称为塞子型系统（plugtypesystem）十二指肠胃滞留漂浮型控释制剂的研究专家讲座第6页利用PEO和HPMC制备，并加入生理上引发饱感化学物质，此时胃蠕动降低，制剂充分膨胀从而发挥作用。不应阻挡幽门排空其它食物，有足够强度承受胃蠕动把药品制成折叠伞状或转曲状，先折叠起来放在胶囊中，口服后在胃内折叠伞撑开、转曲打开（胶囊壳先破裂），故而不能经过幽门进入十二指肠

胃滞留漂浮型控释制剂的研究专家讲座第7页IIIIIIA记忆材料（聚亚胺酯）B可溶蚀材料（降解速率决定制剂滞留时间）C连接部分I：将AB熔点以上伸展折叠，冷至室温定型，装胶囊II：进入胃后,胶囊溶解,系统伸展，无法经过胃幽门III:当药品在胃内释放完成,连接在记忆材料上可溶蚀辅料溶蚀,整个系统变小,并经过胃幽门被排空胃滞留漂浮型控释制剂的研究专家讲座第8页A滞留臂：纤维带纤维带材料：蚕丝蛋白、醋酸纤维素，弹性好，不伤害胃壁，有韧性，保持释药过程中系统完整性B储药器C控释药片：格列吡嗪，滞留24h服用前：圆饼型服用后：呈螺旋状臂散开释药后：纤维带从核上脱落,变软,溶解,从胃中排出胃滞留漂浮型控释制剂的研究专家讲座第9页胃内漂浮型本身密度小于胃内容物密度，从而在胃中呈漂浮状态制剂，普通是依据流体动力学平衡体系原理（HBS）设计而成胃滞留漂浮型控释制剂的研究专家讲座第10页非泡腾型特点：本身密度小于胃内容物组成：主药亲水性聚合物(羟乙基纤维素、海藻酸钠等)低密度材料(脂肪醇、脂肪酸、蜡)调整药品释放材料(乳糖、丙烯酸树脂)胃滞留漂浮型控释制剂的研究专家讲座第11页服用药品亲水凝胶附加剂胃液凝胶膨胀，形成一层凝胶屏障释放药品胃滞留漂浮型控释制剂的研究专家讲座第12页泡腾型特点：遇胃酸产生气体聚氧乙烯、羟乙基纤维素、碳酸钙气体生成层聚氧乙烯、四环素、甲硝唑缓释层速释层铋剂三层漂浮制剂：治疗胃溃疡1）遇胃酸生成CO22）速释层：快速释放铋剂，抑制胃酸分泌3）缓释层：迟缓释放抗生素，抑菌，达6-8h胃滞留漂浮型控释制剂的研究专家讲座第13页对于在释放介质中溶解性很好主药，采取单层片制备工艺对于溶解性不好主药，可制成制成双层胃漂浮片，即上层为漂浮层，下层为释药层，以此来处理漂浮和释放一致性问题，也可采取漂浮室方法来处理胃滞留漂浮型控释制剂的研究专家讲座第14页带有漂浮室胃漂浮制剂

胃滞留漂浮型控释制剂的研究专家讲座第15页胃滞留-漂浮型制剂存在问题材料性质：膨胀速度慢；膨胀体积小；机械强度差机体本身影响：患者应不停大量饮水，顺应性降低受机体状态（进食和禁食）影响大胃内陼塞型制剂问题体积大，韧性相对较差，影响整个胃内容物排空机制边缘应较钝，以免损伤胃粘膜降解应适当加紧（不因为在胃内滞留时间长而造成组织损伤；剂量较大时，累积滞留可能造成生命危险）胃滞留漂浮型控释制剂的研究专家讲座第16页

胃内生物粘附给药系统借助高分子材料结合于胃粘膜或上皮细胞表面，从而延长药品在靶部位停留时间和释放时间，促进药品吸收，提升药品生物利用度胃滞留漂浮型控释制剂的研究专家讲座第17页生物粘附型胃滞留给药系统分类非特异性和特异性两种1、经过氢键或范德华力粘附于胃粘膜表面2、通常连接有一个配体，该配体能够识别胃内特定受体，并与之相互作用使给药系统粘附于胃内。这种特定受体有：粘液中糖蛋白（即粘蛋白）、上皮细胞、由癌细胞分泌特殊糖蛋白等

胃滞留漂浮型控释制剂的研究专家讲座第18页漂浮-生物粘附微球优点（以治疗胃内Hp菌感染为例）足够液体胃蠕动液体降低胃排空粘液更新胃内有足够液体，微球漂浮并不停释放药品药品抑制或杀死粘膜上Hp菌液体不停被机体代谢，降低，微球不能上浮，随胃蠕动下移微球粘附于粘膜表面，深入延长滞留时间，释放药品微球被胃排空，并随粘液更新，与胃粘膜脱落，移至小肠微球粘附于小肠壁，释放药品,吸收入血，随血液循环作用于粘膜胃滞留漂浮型控释制剂的研究专家讲座第19页

磁导向定位给药系统以核黄素和阿昔洛韦为模型药品制备了磁性片剂，并外加磁场延长其在胃中滞留时间，结果显示药品生物利用度有很大提升尽管该类技术取得产品性能都很好，也极少受生理原因影响，但因为受医疗条件限制，病人依从性较低，有很大不足

胃滞留漂浮型控释制剂的研究专家讲座第20页体内评价为了能够直观地了解制剂在胃肠道内真实转运情况，现有各种技术可应用于该类制剂，经过这些技术能够确定所测制剂在胃内状态、详细位置、滞留时间等

胃滞留漂浮型控释制剂的研究专家讲座第21页闪烁扫描术

将γ射线放射性同位素连接在所测制剂上进行跟踪测定技术惯用于健康受试者，现已经成为比较权威测定制剂在胃肠道转运时间技术除了可测定转运时间以外，该技术还能够确定制剂在胃内详细位置以及各个时间点制剂溶蚀或降解百分比胃滞留漂浮型控释制剂的研究专家讲座第22页X-射线检验法

是公认胃滞留系统临床前评价技术，与γ闪烁扫描相比含有操作简便、价格低廉优点，但因为安全问题，不宜用于人体研究

胃滞留漂浮型控释制剂的研究专家讲座第23页胃镜检验法经过胃镜能够很直观地看到制剂在胃内详细形状。如经过胃镜检验发觉，所测伸展型制剂在5～10分钟内已经完全展开，而且在2小时内保持形状完整胃滞留漂浮型控释制剂的研究专家讲座第24页磁标识监测Weistschies等在1994年首先将此方法应用于制剂在胃肠道转运时间测定，试验前将制剂进行磁标识，再用一个很灵敏生物磁性测定仪进行监测。因为不需要进行射线照射，此法含有高度安全性，可应用于人体研究胃滞留漂浮型控释制剂的研究专家讲座第25页超声波检验法

曾用于评价水凝胶膨胀型制剂在胃内滞留情况，包含制剂所处详细位置、进入凝胶水量以及制剂与胃壁相互作用情况

胃滞留漂浮型控释制剂的研究专家讲座第26页动物试验

狗是口服缓控释制剂临床前动物试验中用得最多动物，其胃肠道结构和运动特征与人相同胃滞留漂浮型控释制剂的研究专家讲座第27页人体试验与动物试验差异①饱腹状态下狗胃排空时间显著比人长，所以有必要让试验中狗处于禁食空腹状态；②空腹时人胃内pH值约为1～2，且较稳定，而狗空腹时胃内pH值则在5.5～6.9之间改变，所以有必要调整狗胃内pH值至靠近1～2，通常采取五肽胃泌素肌内注射，或者给以酸化片，如谷氨酸盐酸盐、阿齐杜林等，也有直接用酸灌胃③不论是饱腹还是空腹时，狗胃壁对胃内容物所施加“破坏力”（destructiveforces）要比人大

胃滞留漂浮型控释制剂的研究专家讲座第28页胃滞留型给药系统应用

1.改进一些药品吸收效果对于主要在胃内及十二指肠部位吸收药品，其吸收效果能够得到改进。比如：维生素B6在小肠上部含有最正确吸收，用HPMC和十八醇制成维生素B6胃漂浮片剂后，其体内外释药基本符合一级动力学过程，胃肠道滞留时间显著比普通片延长，改进了其吸收效果，提升了生物利用度呋喃苯氨酸仅在胃肠道上段吸收，Anil等将其制成了胃漂浮制剂从而使该药品吸收到达了最大化胃滞留漂浮型控释制剂的研究专家讲座第29页对于在肠道环境中溶解度低或不稳定药品，可使其在胃内得到很好吸收比如：桂利嗪能显著改进脑循环及冠脉循环，其生物利用度决定于在胃中溶解量，假如胃中未溶解主药进入小肠，则因药品在碱性环境下溶解度极低，而不能被吸收利用。所以有些人将其制成胃漂浮胶囊，使其在胃酸性环境中得以充分溶解和吸收，从而改进吸收、提升生物利用度胃滞留漂浮型控释制剂的研究专家讲座第30页依据氯氮平在碱性环境中溶解度极小，主要在胃内吸收特征，以HPMC和十六醇为主要辅料研制了胃漂浮片，既延长了制剂胃内滞留时间，又降低了血药浓度波动性，降低了毒副作用胃滞留漂浮型控释制剂的研究专家讲座第31页2.增加一些药品治疗作用对于在胃及十二指肠部位发挥药效药品能够增加其治疗作用，并因为缓释能够相对降低药品对胃刺激作用

比如：甲硝唑对幽门螺旋杆菌具杀灭作用，是治疗胃溃疡惯用药，有些人将其制成了胃漂浮型缓释片和胃漂浮型控释微丸，延长制剂在胃中作用时间，增加其治疗作用胃滞留漂浮型控释制剂的研究专家讲座第3