抗癫痫和抗惊厥药物专家讲座

1抗癫痫和抗惊厥药物第1页2抗癫痫和抗惊厥药物第2页癫痫–大脑局部N元异常高频放电，并向周围正常组织扩散所引发重复发作性慢性脑疾患，表现为突然发作、短暂运动、感觉功效或精神异常，并伴有异常脑电图。发病率约占人群0.5%。3抗癫痫和抗惊厥药物第3页4抗癫痫和抗惊厥药物第4页依据发作时症状主要分为以下几个类型不足发作－大脑局部异常放电且扩散至大脑半球某个部位所引发发作，只表现大脑局部功效紊乱症状。全身性发作－异常放电包括全脑，造成突然意识丧失。5抗癫痫和抗惊厥药物第5页不足发作（1）单纯性不足发作（局灶性癫痫）：为大脑皮层局部神经细胞群受病理刺激而引发，表现为一侧面部或肢体肌肉抽搐或感觉异常。如抽搐发展到对侧则可出现意识消失，全身抽搐。（2）综合性不足发作（精神运动性发作）：主要表现为阵发性精神失常，病人突然意识含糊，伴有没有意识动作，可连续数分钟至数日不等。（3）部分性发作继发为全方面性强直阵挛性发作，也称先兆。6抗癫痫和抗惊厥药物第6页全身性发作1、失神性发作：分经典和非经典发作。经典发作也称小发作，突然意识丧失，动作中止，但不抽搐倒地，连续数秒钟即恢复，每日可发作数十次至百次，多见于儿童。非经典者意识丧失发生和休止迟缓，肌张力改变显著。2、强直-阵挛性发作（大发作）：病人突然意识丧失，先出现全身强直，然后转为阵挛性抽搐，连续数分钟，最终疲劳性昏睡。如连续发作，连续昏迷者，称为癫痫连续状态。3、肌阵挛性发作：突然、短暂、快速肌肉收缩，可能遍布全身，也可能限于局部。7抗癫痫和抗惊厥药物第7页8抗癫痫和抗惊厥药物第8页抗癫痫药品作用方式：药品作用抑制放电稳定膜、抑制放电扩散（主要）用药目标：降低或预防发作。需长久服药。9抗癫痫和抗惊厥药物第9页惯用抗癫痫药抗癫痫药（antiepilepticdrugs）发展较慢，自发觉苯巴比妥后，直到1938年才发觉苯妥英。两种传统药品一直应用至今。1964年发觉了丙戊酸钠。近年来，又合成了很多新药品，仍停留在对症治疗水平。10抗癫痫和抗惊厥药物第10页苯妥英钠（phenytoinsodium）又名大仑丁(dilantin)，为二苯乙内酰脲钠盐，1908年合成，开始作为镇静催眠药，1938年发觉含有抗癫痫作用，是当前惯用抗癫痫药。11抗癫痫和抗惊厥药物第11页【药理作用及临床用途】抗癫痫在不引发中枢全方面抑制剂量就能起到抗癫痫作用，阻止惊厥症状发生。

大发作（强直－阵挛性发作）和不足发作首选。小发作无效，甚至使病情恶化。因为作用迟缓，对癫痫连续状态先用苯巴比妥或地西泮等控制症状，再用苯妥英钠预防发作及维持治疗。12抗癫痫和抗惊厥药物第12页治疗外周神经痛对三叉神经痛疗效很好，服药后1-2天见效，疼痛减轻，发作次数降低直至完全消失；对舌咽神经痛也有疗效。该作用与稳定神经细胞膜相关。抗心律失常与影响心肌细胞膜电生理特征相关，见第22章。治疗室性心律失常。13抗癫痫和抗惊厥药物第13页【作用机制】阻止异常放电扩散1、抑制突触传递强直后增强（PTP）2、膜稳定作用（各种组织可兴奋膜：如中枢、外周神经元、心肌细胞）。阻止病灶放电向正常组织扩散（阻滞Na+

通道，抑制Na+内流，造成动作电位不易产生）强直后增强：是指重复高频电刺激突触前神经纤维后，引发突然传递后易化，使突触后膜纤维反应增强现象。14抗癫痫和抗惊厥药物第14页膜稳定作用①阻断电压依赖性钠通道使钠依赖性动作电位不能形成，降低兴奋性。（主要机制）②阻断电压依赖性钙通道阻断L型和N型钙通道，抑制Ca2+内流，阻断突触传递；对T型无作用（失神发作无效）。15抗癫痫和抗惊厥药物第15页

po吸收慢而不规则（约6～10天起效），刺激性强，不作肌注；静注用于癫痫连续状态。血浆蛋白结合率高（85％～90％）。肝脏代谢，约5%原形由肾脏排泄。t1/2与血药浓度相关。低于10μg/ml时，按恒比消除，t1/2约20小时，超出此浓度按恒量消除，t1/2达60小时。【体内过程】16抗癫痫和抗惊厥药物第16页【不良反应】1.局部刺激碱性强，刺激性大，不肌注。口服刺激胃肠道，与食物同服可减轻；静脉注射可发生静脉炎，注射时应选取较粗大血管。17抗癫痫和抗惊厥药物第17页2.与剂量相关毒性反应静注过快致心律失常、血压下降。•过量致急性中毒，影响小脑-前庭功效。•10ug/ml有效控制;•20ug/ml眩晕、眼球震颤、共济失调等;•＞40ug/ml精神错乱;•＞50ug/ml昏睡、昏迷【不良反应】18抗癫痫和抗惊厥药物第18页3.慢性毒性反应（1）神经系统反应眩晕、精神担心、头痛等。（2）齿龈增生长久应用发生率20%，为胶原代谢改变引发结缔组织增生结果。口服Vc可减轻。（3）造血系统反应久用叶酸缺乏→巨细胞性贫血，抑制叶酸吸收和代谢（抑制二氢叶酸还原酶）。甲酰四氢叶酸预防。（4）骨骼系统加速VitD代谢，长久应用可致低血钙。必要时应用VitD预防。（5）其它反应偶见男性乳房增大，女性多毛症，淋巴结肿大。【不良反应】19抗癫痫和抗惊厥药物第19页4.过敏反应及肝功异常皮疹、粒C↓、再障、肝损（2-5%），定时做血常规及肝功效检验。如有异常，及早停药。5.致畸反应孕妇服用可偶致畸胎。如：小头症、智能障碍、斜视、眼距过宽、腭裂等，称“胎儿妥因综合征”。【不良反应】20抗癫痫和抗惊厥药物第20页【药品相互作用】与苯妥英钠竞争血浆蛋白结合部位药品：丙戊酸钠、保泰松、磺胺药、水杨酸类、苯二氮卓类、口服抗凝血药等。肝药酶抑制剂能提升苯妥英钠血浓度：氯霉素、异烟肼等。肝药酶诱导剂可加速苯妥英钠代谢：苯巴比妥、卡马西平。本身含有肝药酶诱导作用，能加速皮质类固醇、避孕药等代谢。21抗癫痫和抗惊厥药物第21页苯巴比妥(phenobarbital)抗癫痫作用机制与加强中枢内GABA能神经抑制能力相关。•选择性抑制病灶放电，•提升病灶周围正常组织兴奋阈值，

阻止放电向周围脑组织扩散。22抗癫痫和抗惊厥药物第22页苯巴比妥，又名鲁米那(luminal)对大发作及癫痫连续状态（临床主张用戊巴比妥）效果好，对单纯性不足发作及神经运动性发作有效，对小发作和婴儿痉挛效果差。优点起效快，疗效好，毒性低，价格低廉。缺点中枢抑制显著23抗癫痫和抗惊厥药物第23页扑米酮在体内代谢转化为苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺。药品原型和2个代谢产物都有抗癫痫作用。对大发作和不足发作疗效很好，对精神运动性发作也有效，但对小发作无效。不良反应为镇静、嗜睡、眩晕和共济失调等。偶可发生巨幼红细胞性贫血、白细胞降低、血小板降低。扑米酮(primidone)24抗癫痫和抗惊厥药物第24页卡马西平(Carbamazepine)又称酰胺咪嗪。结构类似三环类抗抑郁药。最初用于治疗三叉神经痛，并对躁狂-抑郁症有效，现主要用于治疗各种癫痫。25抗癫痫和抗惊厥药物第25页【药理作用和临床应用】1.抗癫痫作用：广谱抗癫痫（1）大发作和单纯不足发作首选（2）复合性不足发作效好（3）小发作，效差（4）癫痫并发精神症状，有效26抗癫痫和抗惊厥药物第26页【药理作用和临床应用】2.抗躁狂抑郁作用锂盐无效躁狂、抑郁病人应用，副作用少而疗效好。3.抗中枢性疼痛优于苯妥英钠。与稳定细胞膜相关。4.抗利尿促进抗利尿激素分泌，用于神经性尿崩症。27抗癫痫和抗惊厥药物第27页阻滞Na＋通道，提升放电兴奋阈值，抑制癫痫灶及其周围神经元放电；增强GABA在突触后作用【作用机制】28抗癫痫和抗惊厥药物第28页•常见头昏、眩晕、恶心、呕吐、共济失调、手指震颤、皮疹、粒细胞降低及血小板降低。•严重时出现骨髓抑制、肝损害。【不良反应】29抗癫痫和抗惊厥药物第29页乙琥胺(Ethosuximide)失神小发作首选，其疗效不及氯硝西泮。但副作用少，耐受性产生少。对其它癫痫无效。机制①抑制T型钙通道，从而抑制3Hz异常放电发生。②高于治疗浓度时还可抑制Na+-K+-ATP酶，抑制GABA转氨酶。副作用有嗜睡、眩晕、呃逆、食欲不振及恶心、呕吐等。偶见白细胞、粒细胞降低，严重者出现再障。30抗癫痫和抗惊厥药物第30页丙戊酸钠(Sodiumvalproate)早年作有机溶剂用，后发觉其本身即含有抗惊厥作用，而且对大多数动物惊厥模型都有效。31抗癫痫和抗惊厥药物第31页丙戊酸钠(Sodiumvalproate)•广谱抗癫痫药•是大发作合并小发作时首选药•大发作不及苯妥英钠•小发作优于乙琥胺•复杂部分发作似卡马西平•非经典小发作不及氯硝西泮•对顽固性癫痫可能有效32抗癫痫和抗惊厥药物第32页机制：(1)增强脑内GABA功效。①增强脱羧酶活性，抑制转氨酶活性+-脱羧酶转氨酶谷氨酸GABA琥珀酸半醛②提升突触后膜对GABA敏感性③稳定细胞膜：抑制Na+通道，阻断T型Ca2+通道。丙戊酸钠(Sodiumvalproate)33抗癫痫和抗惊厥药物第33页较轻，如轻微胃肠道反应。近年发觉有肝损害，表现为谷草转氨酶升高，少数有肝炎发生，已经有肝衰竭死亡汇报。注意丙戊酸钠药品相互作用问题。【不良反应】34抗癫痫和抗惊厥药物第34页苯二氮卓类1.地西泮：是治疗癫痫连续状态首选药品，含有显效快、较其它药品安全优点。静注偶致呼吸抑制。2.氯硝西泮：是这类药品中抗癫痫谱比较广药品。可用于各型癫痫，尤其用于小发作，静脉注射也用于治疗癫痫连续状态。对肌阵挛性发作、婴儿痉挛也有效果。3.硝西泮：主要用于癫痫小发作，肌阵挛性发作及婴儿痉挛等。35抗癫痫和抗惊厥药物第35页氟桂利嗪（flunarizine)钙拮药；各型癫痫，尤大发作、不足发作，安全有效；困倦、体重↑抗痫灵（antiepilepsirin)广谱大发作显著；↑5－HT，少肝、肾、造血毒性36抗癫痫和抗惊厥药物第36页拉莫三嗪(lamotrigine）似苯妥英钠、卡马西平阻止VDC-Na+－阻止放电用于：成人不足发作辅助治疗与他药适用于难治癫痫。37抗癫痫和抗惊厥药物第37页托吡酯(topiramate)1995新药广谱不足发作和大发作动物致癌孕妇慎用38抗癫痫和抗惊厥药物第38页39抗癫痫和抗惊厥药物第39页40抗癫痫和抗惊厥药物第40页抗癫痫药应用注意1.依据发作类型选药单纯不足发作卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠失神发作首选乙琥胺、次选氯硝西泮、丙戊酸钠大发作苯妥英、丙戊酸钠、卡马西平、苯巴比妥41抗癫痫和抗惊厥药物第41页2、是否联适用药？3、长久用药不得突然停药；不随意换药，过渡式换药!；4、定时查血象、肝功；5、致畸、死胎抗癫痫药应用注意42抗癫痫和抗惊厥药物第42页

抗惊厥药(Anticonvulsiondrugs)惊厥(convulsion)是因为各种原因（高热、子痫、破伤风、癫痫大发作及一些药品中毒等）引发中枢神经系统过分兴奋一个症状，表现为全身骨骼肌不自主强烈收缩，呈强直性或阵挛性抽搐，为一临床急症，需紧急处理。惯用药品：巴比妥类、苯二氮卓类、水合氯醛、硫酸镁。43抗癫痫和抗惊厥药物第43页硫酸镁（magnesiumsulfate)特点：给药路径不一样，作用性质、用途不一样。1.口服：下泻、利胆泻药（驱虫、排毒）十二指肠胆汁引流；2.注射：抗惊厥、降压、中枢抑制主要用于子痫（首选）、破伤风等引发惊厥及高血压危象等。3.局部外用：50%高渗溶液湿敷消炎消肿。44抗癫痫和抗惊厥药物第44页作用机制

神经化学传递和骨骼肌收缩均需Ca2+参加。M