原发性中枢神经系统淋巴瘤专家讲座

原发性中枢神经系统淋巴瘤

诊治进展福建省立医院神经外科陈明武原发性中枢神经系统淋巴瘤第1页原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）定义是一个侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL）起源并局限于脑、脊髓、软脑膜、视网膜、玻璃体液、偶然发生于视神经患者无全身受累表现，为结外淋巴瘤PCNSL在眼内表现称为原发性眼内淋巴瘤（PIOL）二者可先后或同时发生CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第2页病因Bailey于1929年首次汇报“血管周围肉瘤”，20世纪70年代Yulie确认恶性淋巴瘤。发病机制尚不清楚，CNS无淋巴循环和淋巴组织聚集。免疫功效正常和免疫功效缺点患者均可出现，二者可能发病机制、临床表现、影像学表现有所不一样。CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第3页病因免疫功效缺点或免疫抑制剂（器官移植、本身免疫性疾病）：EB病毒感染、疱疹病毒颅脑外伤及炎症：淋巴细胞在CNS聚集恶化原位淋巴细胞恶性克隆增生、外周一些淋巴细胞嗜中枢性血脑屏障：“呵护所”IgH和Bcl-6基因突变CNS中可有T淋巴细胞，但少有B淋巴细胞，炎症刺激多激活T淋巴细胞。CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第4页流行病学近年来发生率逐步升高美国年发病率4.8/百万，占原发脑肿瘤2%左右男性略高于女性，年纪多在60岁以上正常人群45-70岁（平均55岁），免疫功效缺点人群发病较年轻，如AIDS为31岁。在HIV阳性人群中，NHL处于常见恶性肿瘤第二位，而PCNSL占20%CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第5页诊疗无统一诊疗标准年纪50-70岁以中枢神经系统为首发表现影像学支持无淋巴造血系统疾病病理诊疗术后（放化疗后）3个月以上未发觉颅外有淋巴瘤发生CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第6页临床表现侵袭性高度恶性淋巴瘤，数周内进展性神经系统症状。表现：局灶性神经系统损害、颅内压升高、癫痫、眼部症状。认知和行为改变是最常见首发症状。10-20%患者眼部受累，表现类似激素抵抗型葡萄膜炎，病变通常为双侧，表现为无痛性视觉丧失或玻璃体漂浮物。CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第7页常规检验血常规：外周血淋巴细胞百分比可升高。其它常规检验无显著异常。CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第8页影像学（CT和MRI）诊疗肿瘤密度和信号与脑灰质相同。几乎全部MRI及80%-90%CT有对比增强受累：幕上脑白质近中线部位多见，额叶、胼胝体、丘脑基底节、深部脑室周围结构。也有弥漫性脑部异常而无肿块性损害。幕下小脑半球多见。常与其它CNS肿瘤难以判别。CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第9页影像学诊疗PCNSL普通密度及信号较均匀，极少囊变及坏死，较大病灶周围都有不一样程度水肿及占位效应，而弥漫型小病变无瘤周水肿及占位效应。免疫功效正常单发多见，28%-40%可见多发病灶，而AIDS则以多发病灶为主。CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第10页影像学诊疗基础淋巴瘤内有丰富网状纤维分布，主要成份为胶原蛋白，水分极少。肿瘤细胞成份多，间质少，含水量相对较少。肿瘤细胞圆形，胞质少，细胞核大，常染色质多，核糖体丰富，细胞质缺乏，故细胞含水量较少。CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第11页影像学诊疗基础PCNSL强化机制是肿瘤细胞围绕正常血管周围呈袖套样浸润，致血脑屏障破坏，其肿瘤本身无显著血供，肿瘤新生血管较少，故MR灌注成像（PWI）呈低灌注，与胶质瘤高灌注显著不一样。CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第12页CT表现病灶单发或多发，多呈类圆形，不规则团块状或点状，显示为等或稍高密度，增强扫描呈轻中度强化，少数免疫正常或50%免疫缺点环形强化，延迟后强化更显著，部分病灶内可见血管影。瘤周水肿程度不一。钙化、出血、坏死、囊变少见MSCT灌注成像CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第13页CT延迟1分钟增强可见血管穿行其内CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第14页MRI表现MRI检验，T1WI呈等或低信号，T2WI呈等或稍高信号，弥散加权像（DWI）呈高信号；弥漫型小病灶呈长T1、长T2信号；注射造影剂后，T1像显示比CT范围更大病变。血管周围间隙Virchow-Robin腔内假如出现强化，则较含有特异性。CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第15页MRI表现部分肿瘤可见“尖角征”，“脐凹征（缺口征）”：肿瘤内新生血管少。累及胼胝体者则可呈蝶翼形，称为“蝶翼征”(butterflysign)，表现具一定特征性。若有囊变，可见“硬化环”表现。CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第16页MRI肿瘤大小与瘤周水肿和占位效应不成百分比可能是这类肿瘤最具特征性影像学改变，即肿瘤体积较大而占位效应和瘤周水肿均较轻，尤其是位于中线以及深部靠近脑室周围病例。水肿两极化，无显著水肿或显著水肿。不是全部肿瘤都有以上表现。接收过激素治疗病人MRI可不强化。CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第17页MRI脑室型病灶几乎全为实性，并可见邻近结构指状、尖角形浸润，此时增强扫描显示较佳。脑室旁病灶轻易侵犯脑室，引发室管膜下播散，而脑膜转移极少。室管膜下播散多表现为实性、显著均匀强化结节，此时愈加有利于淋巴瘤诊疗。MRI表现与高细胞密度肿瘤如脑膜瘤相同。部分血管内生长淋巴瘤和淋巴瘤病没有增强，与局部血管阻塞相关。CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第18页MRS：magneticresonancespectroscopy检测肿瘤组织中N-乙酰天门冬氨酸（NAA）、胆碱（Cho）、肌酸（Cr）等化合物含量（波峰）改变。最大信号起源于NAA，存在神经元中，不存在胶质细胞中。CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第19页MRS表现在MRI波谱中，Cho峰升高（高耸脂质峰），NAA峰中度降低，Cr轻度降低。出现巨大Lac/Lip复合峰脂质峰在无坏死胶质瘤中极少出现。转移瘤：Lip升高，但NAA显著降低，Cr也显著降低。CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第20页MRSCho升高与肿瘤细胞增殖时细胞膜上磷酸胆碱酯酶升高亲密相关。NAA中度降低，与肿瘤细胞沿组织间隙浸润性生长，单位体积内神经元细胞降低亲密相关。Lac升高与肿瘤组织无氧代谢相关。肿瘤局部低灌注以及局部微循环障碍也是造成Lac升高原因。Lip升高可能与PCNSL富含脂质及局部有小坏死相关。CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第21页MRSCompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第22页MR-DWI磁共振弥散加权成像：magneticresonancediffusionweightedimaging）DWI：反应组织中（细胞内）水分子运动。PCNSL肿瘤实质DWI高信号，主要是因为淋巴瘤含有较高细胞密度，肿瘤组织细胞外间隙显著降低。CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第23页MR-DWI细胞毒性水肿时，NA+-K+泵失调，细胞内水肿，细胞外间隙降低，则DWI高信号，ADC低信号。所以DWI高多提醒细胞毒性水肿。伴随血脑屏障破坏，水分子细胞外间隙形成血管源性水肿，DWI低信号，ADC高信号，提醒细胞外（血管源性）水肿。CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第24页MRI：ADC表观扩散系数（ADC）：apparentdiffusioncoefficient。ADC：反应水分子在组织中扩散能力，扩散主要贡献在于细胞外水分子。ADC值与组织中细胞核/细胞浆比呈负相关。CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第25页MRI：DWI、ADCCompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第26页MRI：与灰质信号相同CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第27页MRI：尖角征、脐凹征、硬环征CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第28页MRI：肿瘤累及胼胝体形成蝴蝶征CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第29页脑膜强化CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第30页多发结节、大脑镰、软脑膜强化CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第31页病灶沿脑脊液播散CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第32页T淋巴细胞性淋巴瘤CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第33页MRI：CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第34页MRI：环形强化CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第35页MRICompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第36页MRI:多发病灶1CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第37页MRI：多发病灶2CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第38页MRICompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第39页MRICompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第40页MRI：判别诊疗神经胶质瘤多为长T1、长T2信号，表现为囊变坏死或出血，病灶多见不规则环状强化，环壁厚薄不均。颅内转移瘤多位于大脑灰白质交界处，病灶周围占位效应显著（小病灶、大水肿），坏死出血多见，DWI呈等或稍低信号。CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第41页MRI:判别诊疗脑膜瘤：密度和信号特点与PCNSL相同，而靠近脑膜PCNSL因肿瘤浸润也能够形成脑膜尾征。脑膜瘤属于脑外肿瘤，有白质挤压征。多发性硬化好发成年女性，症状常缓解、复发交替出现。患者大脑内病灶长T1、长T2，急性期病灶可强化，病灶周围水肿和占位效应不显著等，矢状面病灶垂直侧脑室，即”直角脱髓鞘征“。CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第42页水肿初步判定轻度水肿：小于肿瘤直径1/2中度水肿：大于肿瘤直径1/2但小于肿瘤直径重度水肿：大于肿瘤直径CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第43页PET/CT正电子发射计算机断层显像因为淋巴瘤组织代谢高，无氧酵解增强，PET/CT常表现为18F-氟脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose,18F-FDG）高摄取。SUVmax（最大标准化摄取值）到达15即可确诊为淋巴瘤。PET/CT诊疗淋巴瘤灵敏度大于90%。CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第44页弥漫性病变CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第45页确诊：病理诊疗立体定向组织活检单纯眼内：玻璃体活检、最好联合视网膜下或脉络膜视网膜活检马上固定送检活检前尽可能防止使用激素，或停用激素治疗最少1周后再活检立体活检优于外科手术CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第46页病理诊疗形态学、免疫组化、PCRWHO分型：90%为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），其余包含伯基特（Burkitt）淋巴瘤、富T细胞B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤，偶见低度恶性B细胞淋巴瘤。白细胞共同抗原CD45：区分PCNSL、神经胶质瘤、转移癌CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第47页病理大致标本多为边界不清肿块，弥漫浸润生长，无包膜，鱼肉状，偶然可见坏死出血，囊变少见。镜下表现与节内淋巴结相同，见肿瘤细胞大小、形态基本一致，圆形或软圆形，与脑组织相互交织，核染色质粗，核膜清楚，核分裂多见。肿瘤呈片状排列，无淋巴滤泡形成，周围脑组织有不一样程度变性瘤细胞围绕血管呈袖套状排列为本病组织学特征（即肿瘤细胞血管现象）CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第48页病理肿瘤细胞间可见散在吞噬细胞呈“满天星”现象。肿瘤边缘和中心都有增生反应胶质细胞。以银盐染色时形成显著网状结构，故有成为“网状肉瘤”CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第49页病理CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第50页弥漫性大B细胞性淋巴瘤，HE400，同CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第51页病理切片：免疫组化LCA：白细胞共同抗原阳性GFAP：神经胶质纤维酸性蛋自(glialfibrillaryacidicprotein)均阴性，与胶质母细胞瘤能够判别PCNSL多为弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuselargeB-celllymphoma，DLBCL)，表示多发性骨髓瘤致癌蛋自-1(multiplemyelomaoncogeneprotein1，MUM-1)和Bcl-6CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第52页病理切片：免疫组化Vimentin：波形蛋白阳性CD34：内皮细胞标识物阴性EMA：上皮细胞膜抗原阴性CD20：成熟B淋巴细胞标志物CD45：成熟T淋巴细胞标志物CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第53页同，CD20阳性，HE200，可见围管现象CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第54页诊疗（分期）12.5%表现为局限于CNS病变患者被发觉有CNS外损害必要时需全身CT扫描（胸、腹、盆腔）、骨髓穿刺及活检老年男性患者需行双侧睾丸超声检验，因为睾丸淋巴瘤很轻易侵犯CNS眼前房、玻璃体、眼底检验全部患者均应行HIV血清学检验腰穿CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第55页脑脊液检验除非有脑疝风险禁忌，都应行腰穿，应PCNSL有侵犯软脑膜倾向送细胞学、生化（蛋白、葡萄糖浓度测定）、流式细胞表型分析、IgH-PCR检测表现为蛋白浓度升高、葡萄糖浓度降低、白细胞计数增高细胞学异常可见多型淋巴细胞（15%-31%）克隆性B淋巴细胞增多结合影像学强烈提醒PCNSLCompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第56页治疗包含甾体类激素治疗、放疗、化疗CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第57页激素PCNSL对激素高度敏感，激素有抗淋巴毒性作用。48小时内可检测到病变缩小，撤去激素后疾病快速复发。有“幽灵瘤”之称。对激素治疗快速反应不具备PCNSL诊疗意义，神经类肉瘤或多发性硬化患者也能够出现姑息性治疗办法活检前尽可能防止使用激素CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第58页放疗因病变多灶性，通常全脑放疗（WBRT）90%有反应50%患者可完全缓解（CR）或靠近完全缓解（uCR）61%在放疗范围内复发中位生存12个月副作用：神经毒性（神经认知障碍），表现为痴呆、共济失调、尿失禁WBRT是有效姑息性治疗伎俩，对于足够适合化疗患者而言，不做一线治疗方案。（B级、III）CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第59页CHOP样化疗CHOP（环磷酰胺、柔红霉素、长春新碱、泼尼松）对CNS外系统NHL有效，对PCNSL无效（A级，Ib）因环磷酰胺和柔红霉素不能透过完整血脑屏障前期病变病变破坏血脑屏障，可能有效，后期血脑屏障修复，肿瘤消退不完全。CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第60页MTXHD-MTX治疗PCNSL疗效确切是一个二氢叶酸还原酶抑制剂，经过抑制DNA和RNA合成而抑制肿瘤细胞增殖一个周期特异性药品，对S期有较强作用，不影响休止期细胞，呈时间依赖性，选择性较差副作用影响细胞生长活跃口腔及胃肠粘膜主要副作用：骨髓抑制、粘膜溃疡、胃肠道反应、肝肾功效受损CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第61页大剂量系统性MTX化疗（HD-MTX）静脉MTX（氨甲喋呤methotrexate）可透过血脑屏障为确保治疗浓度，剂量要大稳态时，血/脑脊液浓度达30:13小时输注可达更高脑脊液浓度假如足够适合，全部患者都应以化疗作为一线治疗伎俩MTX：大于3-8g/m2，在2-3个小时内输完，共3-5次，每次间隔不超出2-3周。（B级，IIa）可联用其它能够进入CNS药品，如阿糖胞苷CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第62页HD-MTX解毒使用前水化和碱化尿液使尿液PH大于7.0，预防肾功效损伤亚叶酸钙：进入人体后变为亚甲基四氢叶酸和N-甲酰四氢叶酸，可从旁路越过MTX阻断代谢路径而解毒。用量为MTX4%，12-15mg，每6小时一次，用至72小时。到MTX血药浓度小于0.05umol/l才可停顿，不然需延长CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第63页HD-MTX解毒亚叶酸钙+NS（0.3mg/ml），漱口，BID普通在MTX用后20-24小时后开始使用监测MTX血药浓度（大于0.1umol/l，连续超出48小时，副作用开始出现）CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第64页放-化疗MTX为基础化疗联合MBRT有效，伴伴随年纪相关神经毒性尤其是老年患者迟发性神经毒性经过以MTX为基础化疗取得完全缓解患者应考虑WBRT巩固治疗，对于60岁以下患者也应提供WBRT，除非存在化疗后神经认知障碍。对于60岁或60岁以上患者，神经认知障碍副作用更有可能超出取得好处。（B级，IIa）CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第65页自体造血干细胞移植（ASCT）化疗后完全缓解患者，联合ASCT，仍在试验中CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第66页鞘内化疗足量系统使用MTX情况下，鞘内注射化疗药无益处（B级，III）CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第67页利妥昔单抗人源化抗CD20单克隆抗体不能透过完整血脑屏障除临床试验外，经过鞘内或脑室内使用利妥昔单抗不应作为治疗PCNSL常规伎俩（B，III级）CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第68页破坏血脑屏障治疗动脉给甘露醇+化疗除临床试验外，药品破坏血脑屏障不应作为治疗PCNSL常规伎俩（B，IIb级）CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第69页复发和拯救治疗MTX为基础治疗失败，而且之前没有接收过MBRT患者能够用WBRT作为拯救治疗（B级，III）地塞米松能够作为短期姑息性治疗其它化疗如替莫唑胺CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第70页手术切除单纯手术切除治疗没有意义部分切除肿瘤是预后不利原因之一以安全获取诊疗所需组织为目标顽固性脑水肿姑息性治疗，假如诊疗明确后仅需行去骨瓣减压。激进全切可能增加术后神经功效障碍CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第71页延迟神经毒性放化疗后出现神经系统恶化，为治疗相关毒性作用。神经毒性5年累计发生率为24%，并随时间延长而升高。快速进行性皮质下痴呆：精神运动迟缓，执行及记忆功效障碍，行为改变，步态共济失调，大小便失禁等影像学表现为弥漫性白质病变，皮质-皮质下萎缩放疗、高龄是主要原因，其它：诊疗时精神状态、女性。CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第72页诊治流程CompanyLogo原发性中枢神经系统淋巴瘤第73页PCNSL