药物对神经系统的毒性专家讲座

第八章药品对神经系统毒性第一节概述•神经系统功效：1、接收外界环境刺激，并作出对应反应；2、协调机体神经行为活动；3、调整其它器官系统活动。•神经系统损伤是许多毒物或药品中毒表现之一。药物对神经系统的毒性专家讲座第1页神经系统组成中枢神经系统外周神经系统脑脊髓脑神经脊髓神经传入神经传出神经交感神经副交感神经运动神经系统（支配骨骼肌）植物神经系统（支配平滑肌、心脏、腺体）靶组织靶器官药物对神经系统的毒性专家讲座第2页神经系统细胞组成神经细胞（神经元）•神经细胞体•神经突起（轴突和树突）神经胶质细胞•星型胶质细胞•少突胶质细胞•小胶质细胞•雪旺氏细胞靶部位药物对神经系统的毒性专家讲座第3页神经元星型胶质细胞少突胶质细胞药物对神经系统的毒性专家讲座第4页·突触·神经递质·受体·细胞内信号传递靶分子神经系统信息传导机制药物对神经系统的毒性专家讲座第5页神经毒性：外源化合物引发神经系统功效和结构损伤能力一、神经毒性及神经毒理学铅饮酒甲基汞海洛因神经毒理学：神经科学和毒理学交叉学科。主要研究外源化合物对神经系统作用引发功效性或器质性损害、损害类型和特点、损害作用机制药物对神经系统的毒性专家讲座第6页二、神经损害特点1、受损表现出现早临床表现有：·综合功效紊乱：精神活动和行为异常；·传导功效紊乱：感觉过敏或迟钝、麻痹、运动失调、异常姿态、异常动作；药物对神经系统的毒性专家讲座第7页2、发育中神经系统对一些类型损伤非常敏感；·神经毒性可发生在生命周期中任何阶段；·对发育中神经系统损害，后果可能在发育成熟以后才表现出来。药物对神经系统的毒性专家讲座第8页3、直接和间接损害·神经系统新陈代谢快；重量占体重2.5%、耗氧量占20%、供血量占15%·神经系统不但受外源化合物直接作用，也因缺氧、缺血和低血糖而间接收损。药物对神经系统的毒性专家讲座第9页4、基本生命活性物质常是神经毒作用靶部位·递质前体、·合成酶、·储存囊泡、·摄取及释放递质相关因子、·受体、·递质灭活和降解酶、·递质分解产物药物对神经系统的毒性专家讲座第10页5、神经元再生能力差·普通认为成人神经元不再进行细胞分裂；·功效恢复依赖于受损神经分支再生长和存活细胞再连接。药物对神经系统的毒性专家讲座第11页·CNS中，受外源性化学物质损害轴突再生效果很差；·外周神经系统中，轴突再生也非常迟缓，且再生后功效也不完全。6、轴突再生能力药物对神经系统的毒性专家讲座第12页7、长神经干再生需要较长时间修复需要轴浆运输，需要较长时间，药物对神经系统的毒性专家讲座第13页·阈值：·非线性剂量反应关系：·年纪原因影响：其它特点药物对神经系统的毒性专家讲座第14页三、神经毒物（药品）影响神经系统药品，主要有：（1）麻醉药：

乙醚、氟烷、氯胺酮、硫喷妥纳、普鲁卡因；（2）中枢神经兴奋药：苯丙胺、戊四氮、士宁；（3）中枢神经抑制药：巴比妥类、水合氯醛、安眠酮、利眠宁、安定；药物对神经系统的毒性专家讲座第15页（4）抗癫痫药：苯妥英钠、扑痫酮；（5）抗精神病药：氯丙嗪、奋乃静、丙咪嗪、三氟拉嗪、异唑肼、碳酸锂；（6）镇痛药：吗啡、哌替啶；（7）致幻药：（8）自主神经系统药：乙酰胆碱、毒扁豆碱、烟碱、阿托品、琥珀胆碱、筒剑毒、肾上腺素、去甲肾上腺素、普乃洛尔（9）其它：长春碱、异烟肼、利血平、奎尼丁、地高辛、水杨酸、等药物对神经系统的毒性专家讲座第16页天然毒素常见有：（1）动物毒素眼镜蛇毒素(cobratoxin):N型乙酰胆碱受体阻滞剂银环蛇毒素(bungarotoxin):N型乙酰胆碱受体阻滞剂河豚毒素(tetrodotoxin):钠通道阻断剂石房蛤毒素(saxitoxin):钠通道阻断剂蛙毒素(batrachotoxin):钠通道阻断剂药物对神经系统的毒性专家讲座第17页（2）植物毒素:曼陀罗、莨菪、天仙子、乌头、木薯、苦杏仁、箭毒；（3）真蕈毒素：毒伞、白毒伞、毒蝇伞、药物对神经系统的毒性专家讲座第18页（4）细菌毒素肉毒杆菌毒素（botulismtoxin）：抑制神经肌肉接头处突触前膜释放乙酰胆碱。破伤风毒素（tetanustoxin）：阻断抑制性神经元释放氨基酸递质。药物对神经系统的毒性专家讲座第19页第二节神经毒性作用机制药物对神经系统的毒性专家讲座第20页突触传递过程（1）抵达动作电位引发突触前膜释放神经递质；（2）递质与突触后膜受体结合；（3）化学信号输入，变成电信号或调解其它化学过程（突触后过程）。突触是神经毒作用靶位点；受损伤后有代偿（受体数目和酶活性），同时也是神经毒作用机制一部分药物对神经系统的毒性专家讲座第21页一、神经递质和神经毒性脑内主要神经递质药物对神经系统的毒性专家讲座第22页（一）神经递质代谢改变•可卡因：抑制突触前膜摄取单胺类神经递质酶，增加突触间隙多巴胺/去甲肾上腺素浓度引发中毒。可卡因或安非他明多巴胺去甲肾上腺素药物对神经系统的毒性专家讲座第23页（二）干扰神经递质储存和/或释放•利血平：干扰储存→递质耗竭•麻黄碱：促进释放•肉毒杆菌毒素：抑制神经肌肉接头处突触前膜释放乙酰胆碱。•破伤风毒素：阻断抑制性神经元释放氨基酸递质。药物对神经系统的毒性专家讲座第24页二、受体与神经毒性中枢神经递质受体有四种：（1）G蛋白介导受体；（2）离子通道偶连门控受体；（3）别构位点电压门控受体；（4）细胞内甾体受体；药物对神经系统的毒性专家讲座第25页1、直捷通路：受体→G蛋白→离子通道•乙酰胆碱M受体→G蛋白→钾离子通道

•GABAB受体→G蛋白→钾离子通道2、G蛋白活化酶第二信使通路：•去甲肾上腺素b受体→Gs蛋白→cAMP•阿片受体→Gi/o蛋白→cAMP

•受体→G蛋白→磷脂酶C→DAG/IP3→蛋白激酶C/钙离子G蛋白介导受体药物对神经系统的毒性专家讲座第26页•乙酰胆碱M受体→G蛋白→钾离子通道直捷通路：受体→G蛋白→离子通道药物对神经系统的毒性专家讲座第27页受体→G蛋白→磷脂酶C→DAG/IP3→蛋白激酶C/钙离子G蛋白活化酶第二信使通路去甲肾上腺素b受体→Gs蛋白→cAMP药物对神经系统的毒性专家讲座第28页

•

烟碱性乙酰胆碱受体（阳离子）：Ach受体；

•

谷氨酸受体（阳离子）：

AMPA型、NMDA型、海人藻酸型

•

GABAA受体（阴离子）:巴比妥、安定、乙醇、GABA

•

甘氨酸受体（阴离子）:离子通道偶连门控受体药物对神经系统的毒性专家讲座第29页烟碱性乙酰胆碱受体（阳离子）：Ach受体药物对神经系统的毒性专家讲座第30页药物对神经系统的毒性专家讲座第31页中枢神经受体和离子通道及对应传导机制烟碱性乙酰胆碱受体谷氨酸受体GABAA受体甘氨酸受体G蛋白介导受体离子通道偶连门控受体别构位点电压门控受体细胞内甾体受体G蛋白活化酶第二信使通路直捷通路：受体→G蛋白→离子通道受体离子通道药物对神经系统的毒性专家讲座第32页（一）作为受体配基外源化合物吗啡、可待因和阿托品等作为受体配套外源化合物或药品与对应受体结合产生其生物学作用。（二）毒物受体鸦片受体是毒物受体之一。鸦片肽是鸦片受体内源性配基。药物对神经系统的毒性专家讲座第33页（三）与受体间作用类型。直接作用：毒性作用机制1、模拟内源性配基，起激动剂样作用；2、结合但不激活，起阻断作用；3、别构效应：结合与受体大分子相邻部位，引发构象改变而影响复合体与神经结合。间接作用：代偿作用，也是毒性作用机制1、上调作用：阻断或受损，受体数目增加；2、下调作用：长久受刺激，受体数目降低；药物对神经系统的毒性专家讲座第34页三、细胞信号传导与神经毒性（一）钙与神经毒性：1、细胞内钙浓度：静息状态：10-7mol/L（0.1mM）

兴奋状态：10-3mol/L（1mM），差：一万倍。

Ca2+维持钙稳态，也作为第二信使，参加信号传导；药物对神经系统的毒性专家讲座第35页2、细胞内钙浓度增加路径：

•经膜钙离子通道内流；•受体激活→G蛋白→磷脂酶C→IP3→内质网内钙释放；3、钙介导生物效应：Ca2+/钙调蛋白复合物→激活靶酶→生物效应。药物对神经系统的毒性专家讲座第36页（二）cAMP和cGMP与神经毒性：受体G蛋白腺苷酸环化酶（AC）/鸟苷酸环化酶（GC）cAMP/cGMP生物效应磷酸二酯酶甲基黄嘌呤、咖啡因、茶碱降解PKA/PKG药物对神经系统的毒性专家讲座第37页四、神经交质细胞在神经毒性发生作用（一）保护作用：•星状胶质细胞谷氨酸摄取系统调节谷氨酸水平缓解谷氨酸对神经细胞损害。•星状胶质细胞树突对谷氨酸NMDA

受体物理遮盖作用。药物对神经系统的毒性专家讲座第38页（二）损伤促进作用：•星状胶质细胞谷氨酸-谷氨酰胺通路是谷氨酸递质微型贮备库。病理条件下有协同破坏作用。星状胶质细胞肿胀脑创伤、缺氧、高碳酸血症、肝性脑病、细胞外液谷氨酸增高药物对神经系统的毒性专家讲座第39页（三）作为联络中枢神经系统与免疫系统纽带：神经系统免疫系统内分泌系统三大调整系统星形胶质细胞(1)分泌IL-1,活化T细胞；(2)是抗原呈递细胞；(3)分泌干扰素。药物对神经系统的毒性专家讲座第40页第八章药品对神经系统毒性作用一、叙述题试述神经毒性损伤特点。2．试述神经毒性作用机制。3．试述影响神经毒性作用原因。4．举例说明药品引发神经系统损害临床表现和机制。药物对神经系统的毒性专家讲座第41页二、简述题简述下述药品及毒素神经毒性及作用机制:1.可卡因；2．利血平；3．吗啡；4．异烟肼；5．氨基苷类抗生素；6．肉毒毒素；药物对神经系统的毒性专家讲座第42页第三节影响神经毒性作用原因一、药品分子构型和理化性质影响中枢胆碱酯酶抑制作用有无无药物对神经系统的毒性专家讲座第43页·多巴胺：正常神经介质，6-羟基多巴胺：肾上腺素能末梢受损；·5-羟色胺：正常神经介质，5，6-羟色胺：使5-羟色胺能神经变性。·左旋莨菪碱：强，右旋莨菪碱：弱。

·阿托品和东莨菪碱：进入中枢神经系统，甲基硝酸阿托品和溴化甲基东莨菪碱：不能进入中枢神经系统。药物对神经系统的毒性专家讲座第44页二、生物原因影响1、解剖理由：神经毒性强弱：人→猴、狗、猫→兔、大鼠、小鼠人脑：2.5%;猴脑：1%。2、生化理由：混合功效氧化酶与环己巴比妥药物对神经系统的毒性专家讲座第45页3、种属差异：4、种族和民族差异：异烟肼与乙酰化代谢

快型：黄种人；肝损害慢型：欧美白人；神经炎药物对神经系统的毒性专家讲座第46页5、年纪影响：①胚胎期：脊柱裂、无脑儿；②胎儿期：甲基重氮甲烷→小脑畸形乙基亚硝基尿素→大脑皮层变薄③围产期：异常树突分支、髓鞘形成障碍药物对神经系统的毒性专家讲座第47页第四节药品引发神经损害及其机制一、药品引发神经系统损害类型1、损害部位：脑、脊髓、周围神经、自主神经；2、损害程度：可拟功效性改变、炎症性、退行性病变；3、症状：精神反应、锥体外系反应（抗精神病药）、精神忧郁症（利血平、黄体酮、口服避孕药）、停药反应（巴比妥类、咖啡因）。药物对神经系统的毒性专家讲座第48页二、药品引发神经系统损害临床表现及机制（一）脑损害直接作用变态反应炎性反应弥散性出血脱髓鞘性病变脑炎癫痫脑血管损害药物对神经系统的毒性专家讲座第49页疫苗和抗毒血清

脑炎头痛、意识障碍、失明死亡率高狂犬疫苗、牛痘疫苗、百日咳菌苗、破伤风抗毒素、白喉抗毒素蛇毒血清药物对神经系统的毒性专家讲座第50页脑室或鞘内青霉素注射意识障碍、肌阵挛、抽搐萘啶酸脑损害脑损害意识含糊、感觉障碍、视力下降、头痛、呕吐、药物对神经系统的毒性专家讲座第51页苯妥英钠、三甲双酮、吩噻嗪类、丙米嗪、利多卡因

癫痫发作兴奋递质增多/抑制递质降低兴奋与抑制失衡药物对神经系统的毒性专家讲座第52页脑血管损伤良性颅内压增高四环素类，喹诺酮类、磺胺类、维生素A、D、肾上腺皮质激素颅内出血肝素、双香豆素、6-氨基己酸、链激酶硝酸甘油脑梗塞雌激素颅内动脉、静脉、静脉窦血栓药物对神经系统的毒性专家讲座第53页（二）小脑综合征药品及毒物：甲基汞、酒精、苯妥英钠、呋喃坦丁、安眠酮。临床表现：肌张力增强或降低，姿态异常，供济失调，步态蹒跚，药物对神经系统的毒性专家讲座第54页（三）颅神经损害颅神经损害神经损害耳毒性锥体外系综合征药物对神经系统的毒性专家讲座第55页氨基糖苷类链霉素庆大霉素卡那霉素阿米卡星依替米星萘替米星利尿酸、呋噻咪、水杨酸盐、奎宁、奎尼丁耳毒性：前庭毒性、耳蜗毒性药物对神经系统的毒性专家讲座第56页锥体外系综合征三氟拉嗪、三氟丙嗪、奋乃静氯丙嗪、乙酰奋乃静硫利达嗪丁酰苯类、三环类强中弱弱文状体功效障碍肌张力增高、表情少、步态异常、静止性震颤、语言障碍（四）锥体外系综合征药物对神经系统的毒性专家讲座第57页（五）脊髓损害脊髓损害脊髓炎、上行性麻痹、脑脊髓神经根炎、下肢迟缓性瘫痪、蛛网膜下腔阻塞、蛛网膜炎、永久性脊髓炎药物对神经系统的毒性专家讲座第58页脊髓损伤横贯性脊髓炎大剂量造影剂急性上行性麻痹狂犬疫苗破伤风疫苗胸腰段脊髓炎鞘内注射青霉素永久性脊髓损伤鞘内注射皮质激素蛛网膜炎药物对神经系统的毒性专家讲座第59页（六）神经肌肉损害神经肌肉综合征氨基苷类、新霉素、多粘菌素B和E、肌肉神经退行性变突触前膜钙通道阻断氯喹肌肉生化功效改变神经肌肉损害药物对神经系统的毒性专家讲座第60页（七）周围神经损伤药品及毒物：异烟肼、长春新碱、秋水仙碱。临床表现：感觉过敏（蚁行感、烧灼感、针刺感、皮肤麻木感）感觉迟钝（对温、冷、触、痛反应迟钝或消失）药物对神经系统的毒性专家讲座第61页（八）精神症状异烟肼与维生素B6结构相同，维生素B6是氨基酸代谢辅酶氨基酸代谢障碍中枢抑制性递质g-氨基丁酸降低兴奋、失眠、惊厥等、健忘症周围神经损伤药物对神经系统的毒性专家讲座第62页利血平消耗中枢神经递质去甲肾上腺素和多巴胺抑郁糖皮质激素提升中枢神经系统兴奋性欣快、失眠、激动、精神错乱药物对神经系统的毒性专家讲座第63页第五节神经毒性作用研究方法神经毒理学研究人类疾病中神经系统毒性损害，同时毒物和毒素也是神经科学研究中无价工具。（百日咳毒素是G蛋白阻滞剂，河豚毒素是钠离子通道选择性阻断剂）当代研究方法：形态学，生理学，电生理学，生物化学，分子生物学及脑成像等。药物对神经系统的毒性专家讲座第64页一、研究对象（一）整体和全脑整体试验：体内试验离体试验：体外试验互为补充，相辅相成，以取得正确结论。药物对神经系统的毒性专家讲座第65页（二）脑组织培养离体脑片培养基中保温培育代谢方面试验（药品摄取和代谢）生物电方面试验（膜电位，动作电位）药物对神经系统的毒性专家讲座第66页（三）脑分区腹侧被盖区伏隔核药物对神经系统的毒性专家讲座第67页（四）细胞和亚细胞组织分离神经元神经胶质细胞分离取得细胞水平研究，毒物是否干扰代谢细胞脂质和蛋白成份分离药物对神经系统的毒性专家讲座第68页（五）生物大分子分离分离取得DNA研究上述分子含量、结构、功效改变脂质糖脂糖蛋白酶探讨外源化合物神经毒性作用机制药物对神经系统的毒性专家讲座第69页（一）建立模拟人体神经系统病变动物模型二、研究方法惊厥模型电刺激/士宁制造MPTP一甲基四苯基四氢吡啶制造震颤麻痹（破坏多巴胺能神经元）毒扁豆碱制造震颤麻痹（增加脑内Ach）药物对神经系统的毒性专家讲座第70页动物震颤麻痹毒扁豆碱槟榔碱匹鲁卡品脑内Ach增强（尾核）烟碱脑内DA降低（黑质和纹状体）DA能神经元破坏Ach和DA平衡失调是震颤麻痹原因MPTP一甲基四苯基四氢吡啶药物对神经系统的毒性专家讲座第71页（二）形态学方法观察病理形态和组织化学改变肉眼光镜电镜组织化学明确神经毒性作用部位和机制药物对神经系统的毒性专家讲座第72页（三）电生理学方法脑电图诱发电位肌电图电生理明确神经毒性作用病理生理改变膜片钳明确作用机制药物对神经系统的毒性专家讲座第73页动作电