缺血性脑卒中的降脂治疗

缺血性脑卒中联合降脂

-强效降脂心脑血管获益缺血性脑卒中的降脂治疗第1页世界银行汇报(.7.5)创建健康友好生活遏制中国慢病流行缺血性脑卒中的降脂治疗第2页横向对比：中国慢病防控需要奋起直追/research//07/14639951/toward-healthy-harmonious-life-china-stemming-rising-tide-non-communicable-diseases中国中风死亡率是日本、美国

和法国4-6倍中国和部分国家主要慢病死亡率（每十万人）比较缺血性脑卒中的降脂治疗第3页在中国慢病防控中，卒中防治至关主要

另一项最新研究(Circulation.;124:314-323)脑卒中死亡率冠心病死亡率WHO疾病负担项目：包含全球192个国家中国卒中死亡率占总死亡19.9%中国冠心病死亡率占总死亡8.0%KimAS,etal.Circulation;124:314-323.缺血性脑卒中的降脂治疗第4页“INTERSTROKE研究包含22个国家共3000例初发急性卒中和3000例对照例，其中81%来自于东南亚、印度及非洲等中低收入国家和地域。”10个可控危险原因解释了90%卒中风险O’DonnellM,etal.Lancet:376;112–23危险原因风险比（99%CI）高血压34.6%(30.4–39.1)吸烟18.9%(15.3–23.1)腰臀比值26.5%(18.8–36.0)饮食18.8%(11.2–29.7)体力活动28.5%(14.5–48.5)糖尿病5.0%(2.6–9.5)酒精3.8%(0.9–14.4)心理原因4.6%(2.1–9.6)心源性原因6.7%(4.8–9.1)脂蛋白B/脂蛋白A1比值24.9%(15.7–37.1)卒中防治现实状况缺血性脑卒中的降脂治疗第5页卒中防治现实状况Farzadfarf,etal.Lancet;377:578–86

比尔及梅林达·盖茨基金会和WHO提供资金

覆盖199个国家和地域、年纪≥25岁成人

数据起源于已经发表和还未发表健康情况调查和流行病学研究National,regional,andglobaltrendsinserumtotalcholesterolsince1980:systematicanalysisofhealthexaminationsurveysandepidemiologicalstudieswith321country-yearsand3·0millionparticipantsLancet;377:568–77National,regional,andglobaltrendsinsystolicbloodpressuresince1980:systematicanalysisofhealthexaminationsurveysandepidemiologicalstudieswith786country-yearsand5·4millionparticipants大规模研究评定1980-年全球胆固醇、血压水平流行趋势缺血性脑卒中的降脂治疗第6页血压流行

趋势：Lancet;377:568–77以中国为主东亚地域与全球血压水平下降趋势一致男性女性东亚东亚每10年↓0.3mmHg每10年↓0.5mmHg缺血性脑卒中的降脂治疗第7页胆固醇流行趋势：每10年↑0.08mmol/L每10年↑0.09mmol/L男性女性东亚/东南亚/太平洋地域东亚/东南亚/太平洋地域以中国为主地域与全球趋势背道而驰Farzadfarf,etal.Lancet;377:578–86缺血性脑卒中的降脂治疗第8页中国卒中患者降脂类药品应用远远不够中国流行病学杂志;31(8):925-928HPS2-THRIVE研究：于.6至.12在10座城市39家三级医院中对符合条件缺血性脑卒中患者(N=5,585)利用电子问卷进行调查药品种类服用该药品患者百分比他汀19.6%阿司匹林69.6%其它抗血小板药品5.9%β受体阻滞剂21.9%ACEI21.6%ARB7.5%CCB34.5%中药54.0%二级预防用药情况缺血性脑卒中的降脂治疗第9页LDL-C每降低10%，卒中相对风险下降15.6%荟萃分析系统性回顾及荟萃分析纳入年8月前发表关于他汀药品全部随机试验，评定他汀对预防卒中和降低LDL-C作用LDL-C降低与卒中降低关系：P=0.002活性治疗组与对照组相比LDL-C降幅(%)活性治疗组与对照组卒中相对风险1.21.00.80.60.40.2-10-15-20-25-30-35-40-45-50-55GISSIALLHAT-LLTPost-CABGPROSPERWOSCOPSLIPIDAFCAPS/TexCAPSASCOT-LLAHPSCARESSSSGREACEMIRACL小样本试验一项系统性回顾及荟萃分析纳入年8月前发表关于他汀药品全部随机试验，评定他汀降低LDL-C对预防卒中作用。结果显示了LDL-C降幅与卒中相对风险之间关系，LDL-C每降低10%，卒中相对风险即下降15.6%，而且LDL-C降低与卒中降低关系含有统计学显著性差异。AmarencoP,etal.Stroke;35(12):2902-2909.

为何要强调对于缺血性卒中或TIA降脂治疗呢？缺血性脑卒中的降脂治疗第10页AHA/ASA卒中二级预防指南推荐1.FurieKL,etal.Stroke;42:227-276.2.SaccoRL,etal.Stroke;37:577-617.3.NCEPATPIII.JAMA;285(19):2486-2497.缺血性卒中或TIA患者，如胆固醇高/同时患有CHDLDL-C<2.6mmol/L(100mg/dL)年指南年指南I类；A级证据年指南IIa类；B级证据有动脉粥样硬化缺血性卒中或TIA患者，无CHD史新增LDL-C降幅≥50%LDL-C<1.8mmol/L(70mg/dL)有动脉粥样硬化缺血性卒中或TIA患者LDL-C降幅应≥50%或LDL-C<1.8mmol/L(70mg/dL)缺血性脑卒中的降脂治疗第11页对无已知CHD动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者，为到达最正确疗效，适当靶目标是LDL-C下降≥50%或LDL-C<70mg/dL（Ⅱa,B）FurieKL,etal.Stroke.;42:00-00首次提出LDL-C降幅≥50%概念推荐使用含有强化降脂效果他汀有动粥证据、LDL-C>100mg/dL、无已知CHD缺血性卒中/TIA患者使用含有强化降脂作用他汀

（I，B）AHA/ASA卒中二级预防指南推荐缺血性脑卒中的降脂治疗第12页ESC/EAS血脂异常防治指南推荐

缺血性卒中患者LDL-C降幅应≥50%或<1.8mmol/L(70mg/dL)EuropeanAssociationforCardiovascularPrevention&Rehabilitation,etal.EurHeartJ;32(14):1769-1818.I类；A级证据LDL-C降幅≥50%LDL-C<1.8mmol/L(70mg/dL)极高危患者缺血性卒中超声颈部斑块欧洲心脏学会和欧洲动脉粥样硬化学会

(ESC/EAS)血脂异常防治指南提出了更严苛降脂目标，该指南将缺血性卒中以及超声诊疗颈动脉斑块患者纳入心血管极高危人群，其LDL-C降幅应≥50%或<1.8mmol/L(70mg/dL)(I类；A级证据)。缺血性脑卒中的降脂治疗第13页对强化治疗干预动粥进程探索1997.1.1—.12.30在卒中预防&动脉粥样硬化研究中心(SPARC)就诊患者(包含卒中、TIA或症状性颈动脉狭窄等)，n＝4378入选患者控制危险原因达标强化治疗稳定/逆转斑块1997年年年干预方法全部患者每年进行颈动脉斑块总面积（TPA）测量TCD监测颈动脉斑块微栓子J.DavidSpence,etal.Stroke.;41:00-00.缺血性脑卒中的降脂治疗第14页不论LDL-C是否达标，直接增加他汀至最大可耐受剂量如斑块依然进展，加用依折麦布10mg；如斑块继续进展，加用烟酸或非诺贝特强化治疗方案降脂针对斑块依然进展患者进行强化：有血管性疾病患者确保使用ACEI或ARB(除非有禁忌症）血压不能达标者，依据其肾素/醛固酮特点给予个体化治疗降压有胰岛素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲双胍或吡格列酮降糖全部患者都用抗血小板治疗，未依据斑块情况调整用量抗血小板J.DavidSpence,etal.Stroke.;41:00-00.缺血性脑卒中的降脂治疗第15页以动粥斑块为靶目标进行强化治疗

斑块进展率快速降低甚至逆转J.DavidSpence,etal.Stroke.;41:00-00.控制危险原因为目标治疗斑块为目标颈动脉斑块进展（cm2）+-SE斑块进展率快速降低斑块进展率大幅增加缺血性脑卒中的降脂治疗第16页以动粥斑块为靶目标进行强化治疗

斑块进展患者大幅降低控制危险原因为目标治疗斑块为目标斑块进展患者大幅降低斑块进展患者增加斑块进展患者百分比（%）J.DavidSpence,etal.Stroke.;41:00-00.缺血性脑卒中的降脂治疗第17页以治疗动粥为目标强化治疗后

TCD检测到微栓子患者百分比显著降低治疗斑块为目标年控制危险原因为目标TCD检测到微栓子患者百分比P<0.00112.6%3.7%年年JDSpence,etal.ArchNeurol.;67(2):180-186缺血性脑卒中的降脂治疗第18页以治疗斑块为目标

显著提升无事件存活概率JDSpence,etal.ArchNeurol.;67(2):180-186事件包含：卒中、MI、死亡、CEA0200400600800P<0.001年后以治疗斑块为目标年前以控制危险原因为目标时间(天)1.000.950.900.850.800.750.70患者无事件存活概率缺血性脑卒中的降脂治疗第19页研究结论和启示卒中治疗过程中，强化治疗干预动粥进程可显著逆转斑块、降低颈动脉微栓子并显著改进预后主动检测斑块对诊治动脉粥样硬化疾病意义重大临床中应关注动脉粥样硬化，主动进行血管检验寻找斑块证据以治疗动脉粥样硬化为目标，给予患者足够治疗启示缺血性脑卒中的降脂治疗第20页Nichollsetal.AmJCardiol;105:69-76

Dose LDL-C HDL-C (mg) n LSM%change n LSM%change frombaseline frombaseline瑞舒伐他汀

5 668 -38.8 670 5.5 10 11650 -44.1 11690 6.1 20 3551 -49.5 3554 7.0 40 2981 -54.7 2993 7.9阿托伐他汀 10 7804 -35.5 7837 4.5 20 3896 -41.4 3908 3.5 40 1324 -46.2 1324 2.4 80 2070 -50.2 2072 2.3辛伐他汀 10 165 -27.4 165 4.2 20 2923 -33.0 2929 5.0 40 542 -38.9 548 5.0 80 478 -45.0 479 5.3 常规剂量他汀治疗难以降低LDL-C达50%LDL-C和HDL-C水平改变百分数缺血性脑卒中的降脂治疗第21页他汀剂量增加，深入降低LDL-C有限KnoppRH.NEnglJMed.1999;341(7):498-511.SteinE.AmJCardiol.;89(5A):50C-57C.降低6%010305080他汀剂量(mg)LDL-C降低(%)他汀“6标准”20407060深入降低约18%LDL-C8倍剂量8倍剂量降低6%降低6%缺血性脑卒中的降脂治疗第22页他汀剂量倍增，不良反应倍增AMJCardiol,97,44C-51C缺血性脑卒中的降脂治疗第23页他汀单药治疗不足：

大剂量他汀单药治疗显著增加出血性卒中风险SPARCL研究亚组分析结果显示：阿托伐他汀80mg治疗显著增加出血性卒中风险致命及非致命性卒中抚慰剂:缺血性阿托伐他汀:缺血性抚慰剂:出血性阿托伐他汀:出血性缺血性:

HR0.79(0.66,0.95)出血性:

HR1.68(1.09,2.59)随机化后时间（年）缺血或出血性卒中发生率(%)GoldsteinLB,etal.Neurology;70:2364–2370.缺血性脑卒中的降脂治疗第24页基线阿托伐他汀20mg或瑞舒伐他汀10mg治疗6周阿托伐他汀80mg或瑞舒伐他汀40mg治疗18周645387HbA1c(%)HbA1c(mmol/mol)P=0.003P<0.001P=0.004P<0.001

大剂量阿托伐他汀或瑞舒伐他汀显著升高HbA1c水平大剂量他汀增加糖尿病风险年2月28日，美国FDA要求全部他汀类药品在说明书上增加关于“服用他汀类药品可能增加新发糖尿病和使糖尿病控制恶化”警告年11月20日，中国SFDA公布药品不良反应信息通报（第51期），警觉他汀类药品血糖异常不良反应及与HIV蛋白酶抑制剂相互作用/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm/WS01/CL0078/75600.html

缺血性脑卒中的降脂治疗第25页胆固醇两大起源：合成与吸收*和肝外组织摘自ChampePC,HarveyRA.InBiochemistry.2nded.Philadelphia:LippincottRaven,1994;GlewRH.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,:728–777;GinsbergHN,GoldbergIJ.InHarrison’sPrinciplesofInternalMedicine.14thed.NewYork:McGraw-Hill,1998:2138–2149;ShepherdJEurHeartJSuppl;3(supplE):E2–E5;

HopferU.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,:1082–1150;BaysHExpertOpinInvestigDrugs;11:1587–1604.粪胆汁酸和中性固醇类

(~700mg/天)

胆汁胆固醇

(~1000mg/天)吸收(~700mg/天)肝脏合成*

(~800mg/天)肠饮食胆固醇

~300–700mg/天肝外

组织抑制合成抑制吸收

2/31/3缺血性脑卒中的降脂治疗第26页

45503.04.05.040胆固醇吸收率%LDL-C(mmol/L)胆固醇吸收影响总胆固醇和LDL-C水平KesaniemiYA,MiettinenTA.EurJClinInvest1987;17:391-6缺血性脑卒中的降脂治疗第27页28依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆固醇吸收（NPC1L1）依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收54%造成:降低肠内胆固醇向肝脏输送降低肝脏胆固醇储存，并增加血液内胆固醇去除不影响胆酸、TG和脂溶性维生素吸收不影响CYP450酶系统活性照片提供者HarryR.Davis,PhD.

同位素标识依折麦布局限在小肠刷状缘胆固醇肠内腔刷状缘肠上皮细胞胆固醇从肠内腔转运而来，在肠上皮细胞内处理依折麦布独特作用机制缺血性脑卒中的降脂治疗第28页29非葡萄糖醛酸代谢产物经大便排泄口服依折麦布葡萄糖醛酸代谢产物因不能经过小肠粘膜细胞，故于小肠肠腔中经脱葡萄糖醛酸化而被吸收。胆囊原药葡萄糖苷酸代谢产物依折麦布经过肝肠循环可长时间发挥效应缺血性脑卒中的降脂治疗第29页30插图仅供参考，不完全反应实际药品治疗情况摘录自VanHeeketal,Shepherd,andBays依折麦布/他汀双重抑制胆固醇吸收和合成缺血性脑卒中的降脂治疗第30页联合治疗比他汀单药愈加轻松到达50%依折麦布/辛伐他汀组和同剂量阿托伐他汀组疗效对照*p<0.001全部配对对照组6周后LDL-C从基线改变％*****BallantyneCMetal.AmHeartJ

;149:464-473AmHeartJ.;149(3):464–473.缺血性脑卒中的降脂治疗第31页联合治疗一步到位他汀3次剂量翻倍102030405060LDL-C

降低%

0他汀10mg20mg40mg80mg他汀10mg+益适纯®

10mg+6%+6%+6%+18%双重抑制，一步到位

他汀类药品10mg加上依折麦布10mg相当于他汀类3次增量效果缺血性脑卒中的降脂治疗第32页颈动脉斑块负荷（TPA）与心脑血管事件颈动脉斑块负荷与无事件存活关系（事件包含卒中、MI和死亡）颈动脉斑块面积(cm2)相对危险RR（95%CI）P值0.70.80.91.001432时间(年)调整后无事件百分比0.00-0.110.12-0.450.46-1.181.19-6.731.01.9(1.1-3.3)2.5(1.4-4.4)3.5(1.8-6.7)0.020.001<0.0015SpenceJD,etal.Stroke;33;2916-29221686名来自伦敦动脉粥样硬化防治诊所患者，B超检测颈动斑块，观察脉斑块面积与心脑血管事件(卒中,心梗,心血管死亡)关系，平均随访时间为2.5±1.3年。其中1085名每年超出1次颈动脉斑块测量。缺血性脑卒中的降脂治疗第33页

AS斑块(面积)进展与心脑血管事件J.DavidSpence,etal.Stroke.;33:2916-2922*进展或逆转定义：颈动脉斑块面积(纵向切面中全部可见斑块面积)自基线改变≥0.05cm228%16%63%斑块逆转斑块稳定斑块进展斑块进展患者发生心脑血管事件风险是斑块稳定患者2.1倍颈动脉斑块面积(cm2)复合心脑血管事件5年风险〈0.11cm2,5.6%0.12-0.45cm210.7%0.46-1.18cm213.9%1.19-6.73cm219.5%缺血性脑卒中的降脂治疗第34页Meta分析：预测心血管事件，颈动脉斑块准确度优于IMT

颈动脉斑块TPA曲线下面积高于IMT(p=0.04)Inaba,etal.Atherosclerosis.Jan;220(1):128-33缺血性脑卒中的降脂治疗第35页MathiesenEBetal.Stroke;42:972-978颈动脉TPA预测颈动脉IMT预测Stroke.;42:972-9786584名25-84岁人群进行10年随访颈动脉斑块负荷（TPA）与脑卒中事件

颈动脉斑块TPA是脑卒中事件预测因子缺血性脑卒中的降脂治疗第36页研究以在血管预防门诊内接收随访卒中患者为受试者，并对添加依折麦布效果进行了分析患者大多数因肌痛和肌病无法接收大剂量他汀治疗受试者均测定颈动脉粥样斑块负荷（总斑块面积）用于指导治疗评定患者添加依折麦布之前和之后2年总斑块面积进展和逆转情况BogiatziC,etal.,Storkepublishedonline.Jan5,.依折麦布逆转颈动脉斑块

EzetimibeandRegressionofCarotidAtherosclerosis-ERA研究方法

+EZEstatinsstatinsstatins231Pts530PtsStroke.;43:1153缺血性脑卒中的降脂治疗第37页颈动脉粥样硬化斑块负荷测定方法使用高分辨率多普勒超声扫描仪检测斑块定义为局部内膜增厚1mm每个斑块在最大化平面使用纵向视图测量，图像在平面上冻结并放大，并使用光标测量横截面周长。SpenceJD,etal.Stroke;33;2916-2922.SpenceJD,etal.Stroke;33;2916-2922缺血性脑卒中的降脂治疗第38页依折麦布逆转颈动脉斑块：

EzetimibeandRegressionofCarotidAtherosclerosis-ERA研究结果血脂谱改变：LDL-C在添加治疗前(P<0.0001)、后(P=0.003)显著降低；TC在添加治疗前(P<0.0001)、后(P<0.0001)显著降低；TG在添加治疗前显著降低(P<0.0001)，但添加依折麦布后无显著改变(P=0.48)；HDL-C在添加治疗前无显著改变(P=0.87)，但之后出现显著降低（P=0.03）Stroke.;43:1153添加依折麦布未添加依折麦布TCTGHDLLDLTCTGHDLLDL缺血性脑卒中的降脂治疗第39页ERA研究结果：依折麦布逆转颈动脉斑块加用依折麦布后TPA改变较加用前显著下降BogiatziC,etal.,Storkepublishedonline.Jan5,.添加依折麦布后P<0.01Stroke.;43:1153+6.89mm2 --3.05mm2未加用依折麦布TPA连续增加缺血性脑卒中的降脂治疗第40页ERA研究结果解析在他汀治疗基础上,依折麦布深入降低LDL-C至70mg/dl左右，颈动脉斑块可逆转LDL-C降低程度比治疗伎俩更为主要（即他汀类单药治疗比他汀类+依折麦布），同等降低，同等获益FlegJLetal,JAmCollCardiol;;52:1-8缺血性脑卒中的降脂治疗第41页SHARP研究辛伐他汀与依折麦布在慢性肾病患者中降LDL-C疗效（心脏和肾脏保护研究）：一项随机、抚慰剂对照研究1.BaigentC,etal.Lancet;377:2181–92.缺血性脑卒中的降脂治疗第42页SHARP研究设计随机、双盲研究共入选9270例慢性肾病患者3023例透析患者6247例非透析患者随访时间：4.9年首要预设终点：主要动脉粥样硬化事件发生率（定义为非致命性心肌梗死或冠心病死亡，非出血性卒中，或除透析目标以外动脉血运重建术）。1.BaigentC,etal.Lancet;377:2181–92.缺血性脑卒中的降脂治疗第43页SHARP研究方案随机分组(9438)未再次随机分组（168）1年1.BaigentC,etal.Lancet;377:2181–92.依折麦布10mg/辛伐他汀20mg(4193)依折麦布10mg/辛伐他汀20mg(4650)抚慰剂(4191)抚慰剂(4620)辛伐他汀20mg(1054)随机分组(886)缺血性脑卒中的降脂治疗第44页SHARP研究患者入组标准有慢性肾病病史

-非透析治疗：肌酐升高见以下2种情况

•男性：≥1.7mg/dL(150μmol/L)•女性：≥1.5mg/dL(130μmol/L)-透析治疗：血液透析或腹膜透析年纪≥40岁无心肌梗死或冠状动脉血运重建病史不确定性：无降LDL-C治疗明确适应症或禁忌症1.BaigentC,etal.Lancet;377:2181–92.缺血性脑卒中的降脂治疗第45页SHARP研究结果：主要终点依折麦布联合辛伐他汀