卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座

金域项目HE4：卵巢癌筛查与诊疗。ＡＭＨ：辅助诊疗多囊卵巢综合症、卵巢早衰、卵巢颗粒细胞瘤等卵巢疾病；女性卵巢贮备和围绝经期评定。高危型人乳头瘤病毒HPV_DNA检测（HC2）：检测13种高危型HPV病毒，可用于宫颈癌筛查。不孕不育七项（抗精子抗体定量、抗心磷脂总抗体、抗卵巢抗体、抗HCG抗体、抗子宫内膜抗体、抗滋养层细胞膜抗体、抗卵细胞透明带抗体）：辅助诊疗免疫性不孕。封闭抗体：辅助诊疗原因不明习惯性流产。卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第1页卵巢癌诊治现实状况与难点HE4及其临床应用联合管理新方案卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第2页卵巢癌家族聚集性早期缺乏特异性症状Silencetumor卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第3页Surveillance,Epidemiology,andEndResults(SEER)Database;Confirmedcases-.卵巢癌(OvCa)非上皮性卵巢癌10%上皮性OvCa(EOC)90%浆液性~60%子宫内膜样癌~10%粘液性

~6%透明细胞瘤~5%生殖细胞肿瘤性索间质肿瘤生殖细胞间质肿瘤卵巢网肿瘤卵巢癌病理类型卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第4页早期卵巢癌常无症状；晚期卵巢癌症状可因肿瘤性质、大小、有没有继发病变和并发症而不一样。盆腔下坠和下腹不适感：极少出现腹痛或腰痛：只有当卵巢破裂、出血、感染或浸润、压迫邻近脏器时，才出现腹痛或腰痛。腹水症和压迫症：卵巢癌早期可出现腹水产生压迫症状：横膈抬高，呼吸困难；腹内压增高，腹壁和下肢水肿；膀胱、直肠受压，排尿困难，肛门坠胀，大便改变。内分泌症状：月经紊乱，阴道出血；颗粒细胞癌可引发性早熟（过多雌激素），睾丸母细胞瘤可引发男性化（过多雄激素）。肿瘤转移症状：卵巢癌临床表现卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第5页

长久使用外源性促性腺激素和雌激素长久接触工业粉尘、石棉滑石粉及油漆青春期前后有风疹，腮腺炎病毒感染者绝经后盆腔检验卵巢大小同绝经前超声诊疗见卵巢体积增大或回声不均质有家族卵巢癌史，家族聚集性、有遗传倾向癌谱（乳腺癌、结肠癌、子宫内膜癌、输卵管癌、原发腹膜癌)不孕卵巢癌高危原因与高危人群卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第6页卵巢癌现实状况发病率仅次于宫颈癌、子宫内膜癌死亡率位居女性生殖道恶性肿瘤第一名晚期卵巢癌5年生存率约30％，早期卵巢癌患者5年生存率可达90％卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第7页难题与迷惑一个难题1.一个难题：无成熟早期诊疗方法2.两个70%：确诊时70%已属晚期；治疗后即使是已到达临床完全缓解病人仍有70%会复发卵巢癌两个70%8卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第8页

形态学、影像学局限：

普通影像学，甚至经阴道超声检验均不能判别盆腔肿物良恶性，结果解释需要丰富临床经验

不完美“金标准”CA125：

敏感性低：只有50%Ⅰ期卵巢癌和80%上皮性卵巢癌出现升高；

特异性低：妇科良性疾病和其它系统恶性疾病也可表现出升高，一些妇科恶性肿瘤患者完全不表示难题与迷惑CA125升高情况卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第9页卵巢癌生物标志物

有没有比CA125更优异指标？

降低卵巢癌肿瘤标志物假阴性情况更加好敏感性和特异性早期发觉I/II期卵巢癌卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第10页卵巢癌现实状况与难点HE4及其临床应用联合管理新方案卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第11页HE4-人附睾蛋白4

HumanEpididymisProtein41991年由Kirchhoff等从男性附睾中发觉HE4，是一个酸性蛋白质。1999年Schummer等发觉HE4mRNA在卵巢癌组织中高表示，而在癌旁组织中不表示。年FDA同意HE4用于卵巢癌监控。卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第12页HE4在恶性肿瘤中高表示多见于卵巢癌。卵巢癌高表示，而在正常卵巢不表示——特异性好HE4mRNA在卵巢癌组织中高表示，而在癌旁组织中不表示。（1999年Schummer）HE4，表示上调在卵巢癌中最常见，且在早、晚期患者中mRNA和蛋白表示均上调。第二章卵巢癌诊疗2.4.2新型卵巢癌肿瘤标识物——HE4卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第13页HE4是当前最具潜力卵巢癌肿瘤标志物之一。早期病例含有高度敏感性—在早期和晚期HE4表示均呈高度HE4在卵巢癌临床诊疗前期3年左右开始出现迟缓升高在临床诊疗前1年就能经过试验室检测发觉异常升高。HE4在卵巢癌早期筛查方面有潜在优势第二章卵巢癌诊疗2.4.3新型卵巢癌肿瘤标识物——HE4卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第14页HE4临床意义罹患卵巢癌风险预测；卵巢癌辅助判别诊疗；发觉尚处于早期阶段卵巢癌；卵巢癌术后疗效监测。卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第15页HE4临床意义罹患卵巢癌风险预测HE4阴性改变患者出现肿瘤进展可能性低。HE4水平改变进展未进展累计>20%295281≤20%21273294Total50325375

84.0%(273/325)

HE4阴性患者未出现肿瘤进展整体一致性:80.5%(302/375)卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第16页2.卵巢癌辅助判别诊疗HE4水平越高，提醒病变恶性程度越高HE4临床意义陈霞等.Labeledlmmunoassays&ClinMeal,不一样病理组织分型卵巢肿瘤HE4水平卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第17页HE4临床意义3.发觉尚处于早期阶段卵巢癌HE4对早期卵巢癌诊疗意义显著优于CA125卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第18页4.卵巢癌术后疗效监测

较CA125更能反应治疗效果HE4临床意义卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第19页妇科或妇瘤专科妇瘤专科医师妇瘤专科医师(更专业医疗机构)普外科探查手术诊疗二次手术有临床症状患者提升患者在妇瘤专科就诊率降低无须要手术高风险患者后续处理卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第20页卵巢癌现实状况与难点HE4及其临床应用联合管理新方案卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第21页CA125与HE4相互补充多数卵巢癌HE4和CA125水平同时升高

HE4和CA125起源于不一样组织

-一些卵巢癌，CA125显著升高

-一些卵巢癌，HE4显著升高卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第22页年，Moore等HE4与CA125联合使用比单用任何一个,对恶性肿瘤含有更为准确预测性,其敏感性和特异性分别为76%和95%年，Allard等HE4与CA125在卵巢癌监测方面含有一定互补性年，Moore等ROMA模型能成功地将93.8%卵巢上皮性癌划分至高危组中，以提议患者至妇科肿瘤教授就诊年HE4和CA125在卵巢癌临床诊疗前期3年左右开始出现迟缓升高，在临床诊疗前1年就能经过试验室检测发觉异常升高互补研究进展卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第23页改进卵巢癌诊疗敏感性和特异性HE4联合CA125

Sensat95%Spec AUCCA125 43.3% 0.84 HE4 72.9% 0.91CA125+HE4 76.4% 0.91RichardG.Moore,GynecologicOncology,24卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第24页HE4联合CA125更加好判别诊疗子宫内膜异位症与卵巢癌HE4不升高，CA125有轻微升高：可能为子宫内膜异位症；HE4升高，CA125升高：可能为卵巢癌。Graphacc.Tab.2ofHuhtinenetal.:Br.JCancer,,100(8)HE4:子宫内膜异位症几乎不升高HE4:卵巢癌显著升高CA125:子宫内膜异位症轻微升高CA125:卵巢癌显著升高卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第25页改进女性盆腔肿块卵巢癌风险评定

ROMA(RiskofOvarianMalignancyAlgorithm，ROMA)法则－卵巢恶性风险计算法则绝经前:PI=-12.0+2.38*LN[HE4]+0.0626*LN[CA125]绝经后:PI=-8.09+1.04*LN[HE4]+0.732*LN[CA125]HE4联合CA125ROMA(%)=Exp(PI)1+Exp(PI)x100%26卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第26页ROMA指数性能预测罹患卵巢癌可能性；对良性疾病和上皮性卵巢癌有效判别诊疗；

将卵巢癌高风险个体引介到妇科专科医院依据。卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第27页绝经前绝经后HE4占主导因为HE4愈加好特异性使得ROMA指数敏感性愈加好HE4在绝经前女性特异性愈加好，在妇科良性疾病表示不高HE4和CA125一样主要经过降低标志物阴性卵巢癌从而提升ROMA敏感性HE4和CA125联合检测增加ROMA指数敏感性1MooreRGetal.GynecologicOncology,116,240-245绝经前和绝经后ROMA值差异主要因为HE4在绝经前女性特异性更高ROMA指数将盆腔肿块患者分成卵巢癌高风险或低风险组盆腔包块患卵巢癌风险模型ROMA卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第28页项目名称：HE4(人附睾分泌蛋白4）

采样：血清/血浆1ml（生化管）

保留条件：室温8h，冷藏2天，冷冻3个月。发汇报单时间：3天

收费：100元/例参考值：0-140pmol/l卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第29页项目名称：卵巢癌筛查两项

采样：血清/血浆2ml（生化管）

保留条件：室温8h，冷藏2天，冷冻3个月。发汇报单时间：3-4天

收费：238元/例ROMA风险预测值卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第30页HE4汇报单样本卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第31页HE4+CA125是当前最优卵巢癌早期风险评定方案HE4是一个特异性和敏感性均优于CA125卵巢癌标志物卵巢癌早期诊疗最惯用伎俩为阴超+CA125,但准确度差卵巢癌早期诊疗是一大世界性难题总结卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第32页热烈欢迎莅临参观指导抗苗勒氏管激素（AMH）临床应用卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第33页AMH生理基础13

AMH特征23

AMH临床应用领域3目录卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第34页AMH生理基础抗苗勒氏管激素（AMH/MIS）是转化生长因子β超家族组员之一，由ProfessAlfredJost于1947年首先发觉。AMH由两个相同70kb亚基，经过二硫键连接组成二聚糖蛋白，相对分子质量为140×10³；卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第35页生理基础在男性，最初表示在8周胎儿睾丸支持细胞中，抑制缪勒氏管发育在女性，最初表示在36周胎儿卵巢中卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第36页生理基础始基卵泡小窦前卵泡大窦前卵泡2-7mm窦卵泡8-12mm

窦卵泡排卵前卵泡初级募集选择生长卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第37页AMH特征AMH是评定卵巢贮备功效客观准确指标；AMH能够更敏感更准确反应年纪相关卵巢贮备功效下降；AMH不受月经周期影响、稳定性强；AMH不受激素避孕药影响，便于临床使用。卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第38页主要临床应用领域卵巢贮备卵巢相关疾病辅助生殖技术（ART）性别发育卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第39页AMH临床应用

卵巢贮备：卵巢功效评定卵巢产生卵子数量和质量潜能，即能够发育形成卵母细胞卵泡贮备。若卵巢内存留可募集卵泡数目降低，卵母细胞质量下降，可造成生育能力降低或出现过早绝经倾向，称为卵巢贮备降低。临床意义：AMH是最早随年纪增加发生改变卵巢功效评定指标，它能够在早期更准确预测妇女卵巢贮备功效。AMH水平在月经周期内和周期间保持稳定，是临床上评价卵巢贮备良好指标。卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第40页AMH与卵巢贮备Fanchinetal.HumanReprod,,18:323AMH与女性窦卵泡数显著相关卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第41页AMH可反应年纪相关卵巢贮备功效下降MitchellP.Rosen,etal.FertilSteril.

抑制素BE2FSHAMHAMH水平随年纪显著降低；在众多卵巢贮备功效评定指标中，AMH是最早随年纪增加发生改变指标，能够敏感地评定年纪相关生育能力下降。卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第42页AMH与卵巢贮备1.围绝经期预测2.绝经确实认3.监测放疗、化疗对卵巢功效影响卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第43页AMH不受月经周期影响，稳定性强正常月经周期FSH和AMH水平LaMarcaetal.HumanReprod,12:标志物ICCAMH0.89InhB0.76AFC0.73FSH0.55E20.22AMH水平在不一样周期之间保持稳定ICC=组内相关系数ICC>0.80表示含有重复性。Fanchinetal.,HumReprod,卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第44页AMH不受激素避孕药影响，便于临床使用H.W.R.Lietal.Contraception83(),582–585避孕药使用前后AMH浓度比较无显著性差异(p>0.05)避孕药使用前后AMH浓度改变组别复合型口服避孕药复合型注射避孕药孕激素避孕药注射黄体酮类药品左炔诺孕酮N232392020Age30（26-35）32（26-35）46（42-50）37（31-43）39（32-42）使用前AMH浓度27.2（10.3-40.3）20.9（13.2-35.4）2.7（1.9-21.9）15.8（10.0-27.3）15.5（5.3-19.7）使用后AMH浓度17.1（8.5-28.6）26.9（9.0-44.0）3.7（1.3-22.9）15.8（8.0-26.3）11.9（3.9-22.0）卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第45页AMH与卵巢相关疾病

卵巢功效早衰（POF）多囊卵巢综合征（PCOS）卵巢颗粒细胞瘤卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第46页AMH与卵巢功效早衰（POF）卵巢早衰(PrematureOvarianFailure,POF)是指卵巢功效衰竭所造成40岁之前即闭经现象。特点是原发或继发闭经伴随血促性腺激素水平升高和雌激素水平降低，并伴有不一样程度一系列低雌激素症状。本质在于卵泡萎缩或消失加紧造成卵泡提前耗尽。发病率占成年女性1-3%。原发性闭经患者中发病率为10％～28％。

AMH在POF患者血清中浓度较低，甚至检测不到。卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第47页AMH与卵巢功效早衰（POF)绝经参考浓度(0.086ng/ml)AMH最低检测浓度(0.023ng/ml)不一样年纪正常组和POF组AMH水平比较Knauffetal.JClinEndocrinolMetab,March,94(3):786–792年纪年纪AMH（ng/ml）卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第48页AMH与卵巢功效早衰（POF)112名POF患者AMH与FSH水平11%POF患者FSH水平并没有超出40IU/L诊疗界值。Knauffetal.JClinEndocrinolMetab,March,94(3):786–792绝经参考浓度(0.086ng/ml)卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第49页AMH与多囊卵巢综合征(PCOS)多囊卵巢综合征(PCOS)是生育期妇女最常见内分泌疾病，表现为排卵障碍，高雄激素血症，不孕，糖脂代谢异常等曹泽毅中华妇产科学北京:人民卫生出版社,1999:2181~2185Pignyetal.JClinEndocrinolMetal,,9:941-945卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第50页AMH与多囊卵巢综合征(PCOS)PCOS诊疗标准(ES-HRE/ASRM:)(1)偶发排卵和(或)无排卵(2)高雄激素血症(排除其它可能病因,如先天性肾上腺增生、分泌雄激素肿瘤、Cushing综合征等)。(3)卵巢多囊性改变(PCO)（1）超声下窦卵泡计数困难，受主观原因影响大（2）关于卵巢多囊性改变诊疗标准学术上仍存在争议（3）青春期女性无性生活史无法进行阴道B超检验，且肛门B超分辨率低ChangWYetal.FertilSteril83:1717–1723卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第51页AMH与多囊卵巢综合征(PCOS)血清AMH水平可能取代B超下窦卵泡计数作为PCOS诊疗标准（鹿特丹标准）之一Pignyetal.JClinEndocrinolMetal,,9:941-945特异性敏感度AMH诊疗PCOSROC曲线AMHROC曲线下面积达0.851，诊疗效能良好。以AMH60pmol/L为诊疗界值时，诊疗敏感度和特异度分别为92%和67%卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第52页AMH与卵巢相关疾病卵巢功效早衰（POF)多囊卵巢综合征（PCOS）卵巢颗粒细胞瘤（GCT）卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第53页AMH与卵巢颗粒细胞瘤(GCT)女性卵巢颗粒细胞瘤患者AMH水平Reyetal.AmJObstetGynecol1996,174:958卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第54页AMH与卵巢颗粒细胞瘤(GCT)卵巢颗粒细胞瘤患者治疗监测Reyetal.AmJObstetGynecol1996,174:958卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第55页AMH在辅助生殖技术(ART)中应用辅助生殖技术（ART）包含人工授精（AI）体外受精—胚胎移植（IVF-ET）单精子卵浆内注射（ICSI）胚胎植入前遗传学诊疗（PGD）卵巢癌管理的首选肿瘤标志物专家讲座第56页AMH在辅助生殖技