波立维心内科的讲题MMACSorACS

ACS抗血小板治疗平衡之道：临床获益和出血风险激活的血小板是ACS中血栓形成的核心血小板经过3个步骤，促使血栓形成粘附激活聚集斑块破裂导致血小板粘附在暴露的血管内皮下组织粘附的血小板被激活激活的血小板不断聚集，在受损部位聚合，形成由激活的致血栓性血小板膜构成的块状物213VorchheimerDA,etal.MayoClinProc.2006;81:59-68;DaviesMJ.Heart.2000;83:361-366.

ACS：急性冠脉综合征在激活及血凝块形成过程中，

血小板形态的改变KuwaharaM,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2002;22:329-334.流动的圆盘状血小板滚动的球状血小板半球状血小板血凝块形成伸展的血小板血小板激活，释放ADPADP：二磷酸腺苷STEMI指南的抗血小板治疗推荐EurHeartJ.2012;33:2569-619.Circulation.2013;127:e362-425.2012年ESCSTEMI指南口服抗血小板药（OAP）CORLOE直接PCI围手术期普拉格雷:未使用过氯吡格雷，且无卒中/TIA病史并且年龄<75岁IB替格瑞洛IB氯吡格雷:无普拉格雷或替格瑞洛，或禁忌应用时ICSTEMI急性期、亚急性期和长期治疗（12个月）行PCI治疗的患者推荐阿司匹林+普拉格雷或阿司匹林+替格瑞洛联合的双重抗血小板治疗（优于阿司匹林林联合氯吡格雷）IA溶栓治疗：在阿司匹林基础上加入氯吡格雷IA2013年ACCF/AHASTEMI指南直接PCI治疗

负荷剂量氯吡格雷：600mg，尽早或在PCI时用药IB普拉格雷：60mg，尽早或在PCI时用药IB替格瑞洛：180mg，尽早或在PCI时用药IB维持剂量和疗程——置入DES/BMS：持续达1年氯吡格雷：75mg/天IB普拉格雷：10mg/天IB替格瑞洛：90mg，bidIB溶栓治疗：氯吡格雷年龄≤75岁，300mg负荷剂量；＞75岁，无负荷剂量IA

随后75mg/天持续用药≥14天（IA），在无出血情况下可达1年IC2013UpdateofSTEMIReperfusionStrategy

再灌注治疗

AdjunctiveAntithromboticTherapy

联合抗栓治疗DelayedInvasiveManagement

延迟的介入治疗

RoutineMedicalTherapies

其他常规临床药物治疗行直接PCI患者抗血小板治疗：阿司匹林推荐类别证据级别阿司匹林162-325mg负荷剂量IB81-325mg维持剂量（终生）*IA81mg为优选维持剂量*IIaB*与替格瑞洛联用时，阿司匹林推荐剂量为81mg/dJAmCollCardiol2013;61:xxx-xxx.直接PCI的抗血小板治疗STEMI患者接受直接PCI治疗术前应尽早或术中给予P2Y12

受体拮抗剂，

有如下选择:氯吡格雷600mg;或

IIIaIIbIIIB普拉格雷60mg;或替格瑞洛180mg直接PCI的抗血小板治疗STEMI患者直接PCI支架植入（BMS或DES）后应服用一年的P2Y12受体拮抗剂的治疗，可选择下述维持剂量:氯吡格雷75mg/天;或

IIIaIIbIIIB普拉格雷10mg/天;或

替格瑞洛90mg，每天两次**建议与替格瑞洛联用的阿司匹林剂量为81mg直接PCI术后推荐使用81mg/天的阿司匹林维持量，而不是采用高剂量阿司匹林IIIaIIbIIIB直接PCI的抗血小板治疗在一部分STEMI患者接受UFH治疗同时，无论是否接受支架植入或氯吡格雷上游治疗，直接PCI时建议静脉使用GPIIb/IIIa两次推注依替巴肽:180mcg/kgIVbolus,then2mcg/kg/min;a2nd180-mcg/kgbolusisadministered10minafterthe1stbolus.阿昔单抗:0.25mg/kgIVbolus,then0.125mcg/kg/min(maximum10mcg/min);or高推注剂量替罗非班:25mcg/kgIVbolus,then0.15mcg/kg/min;orIIIaIIbIIIBIIIaIIbIIIBIIIaIIbIIIA溶栓治疗的联合抗血小板治疗非PCI中心的再灌注治疗溶栓联合抗血小板治疗STEMI患者接受溶栓治疗时，建议给予阿司匹林(162-to325-mgloadingdose)和氯吡格雷(≤75岁患者给予300-mg负荷量,>75岁患者仅给予75mg)IIIaIIbIIIA阿司匹林终身服用STEMI患者接受溶栓治疗时：IIIaIIbIIIA氯吡格雷(75mgdaily)至少14天或者维持1年IIIaIIbIIIIIIaIIbIIIA溶栓治疗后，选择81mg阿司匹林治疗IIIaIIbIIIBP2Y12受体抑制剂的发展噻氯匹定(1991年上市)噻吩吡啶类

氯吡格雷(1997年上市)普拉格雷（2009年上市）环戊三唑嘧啶类(CPTP)快速、强效、一致双重抑制、可逆结合替格瑞洛(2011年上市)活性巯基可与P2Y12受体胞外半胱氨酸残基形成二硫键，导致与P2Y12受体不可逆结合NSClNSClNSClNSClOCH3O3CHOFNSOO潘迅等.化工时刊2009;23：51-55.JoshiRR,etal.Platelets.2013Oct10.[Epubaheadofprint]普拉格雷TRITON-TIMI38研究：主要结果时间(天)0510150306090180270360450HR0.81(0.73-0.90)

P<0.001氯吡格雷普拉格雷终点事件(%)12.19.9HR1.32(1.03-1.68)

P=0.031.82.4心血管死亡/心梗/卒中非CABG相关TIMI主要出血WiviottSD,etal.NEnglJMed2007;357:2001-15.TRITON:安全性终点WiviottSD,etal.NEnglJMed2007;357(20):2001-15.BhattDL.NEnglJMed2007;357:2078-81.氯吡格雷普拉格雷非CABG相关TIMI主要出血危及生命出血非致命性危及生命的出血致命性出血事件率(％)P=0.002P=0.03P=0.01P=0.23P=0.74颅内出血NEnglJMed.2009;361:1045–1057.P=0.43P=0.57P=0.96P=0.70P=0.32出血发生率（%）LT：Life-threatening，威胁生命的出血P=0.03P=0.03P=0.32PLATO研究安全性终点NSTE-ACS指南抗血小板治疗的推荐EurHeartJ.2011;32:2999-3054.Circulation.2012;126:875-910.

中华心血管病杂志.2012;40:353-367.口服抗血小板药（OAP）CORLOE2011年ESCNSTE-ACS指南除非存在禁忌症，所有ACS患者均应尽快使用P2Y12阻滞剂，并持续12个月IA替格瑞洛:推荐所有中度至高度NSTE-ACS患者均使用替格瑞洛，不管其初始治疗方案如何，并且包括那些既往接受过氯吡格雷治疗的患者在内IB普拉格雷:除非存在危及生命的出血或其他禁忌症，普拉格雷推荐用于冠状动脉解剖情况已明确并准备进行PCI，且之前未接受过P2Y12受体拮抗剂预治疗的患者（尤其是糖尿病患者）IB氯吡格雷:推荐不能接受替格瑞洛或普拉格雷治疗的患者使用氯吡格雷IA2012年ACCF/AHANSTE-ACS指南欲行PCI的中高危NSTE-ACS患者需在阿司匹林基础上加用P2Y12阻滞剂，至少持续12个月

替格瑞洛:PCI前、PCI时、PCI后IB

普拉格雷:PCI前、PCI后IB

氯吡格雷:PCI前、PCI时、PCI后IB药物治疗的NSTE-ACS患者需在阿司匹林基础上尽快加用P2Y12阻滞剂，至少持续12个月

替格瑞洛IB

氯吡格雷IB2012年中国NSTE-ACS指南替格瑞洛:中高危或拟行PCI患者IB普拉格雷:中高危或拟行PCI患者IIaB氯吡格雷:中高危或拟行PCI；药物治疗患者IA随着ACS抗栓力度增强，

缺血事件↓，而出血并发症↑ThrombHaemost.2010;103:1128-1135.PCI入路相关的出血风险引发关注：股动脉vs.桡动脉截至2011年的荟萃分析：合并分析包括RAVIL的28项临床研究，共纳入超过15,000例ACS患者，比较经桡动脉vs.股动脉入路的PCI术后，各种出血风险发生率；桡动脉入路下行PCI可显著降低非CABG相关性大出血、主要血管并发症的发生风险，提示这一手术方式可能使患者更多获益。JollySS,etal.Lancet,2011;377:1409-20ACUITY研究中，对于ACS患者远期死亡的作用再发MI：随时间而减弱，30天已无显著性大出血和输血：存在持续影响，1年时仍具显著性对ACS患者远期不良结局的持续影响：大出血/输血>>缺血EurHeartJ.2009;30:1457-1466.大出血0-1天

2-7天

8-30天

>31天0.512481632HR(95%CI)死亡P值<0.001<0.0010.0010.12<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.0016.7(3.1-14.7)8.1(4.6-14.1)6.4(3.7-10.9)3.1(2.1-4.5)71517315.5(2.7-11.0)5.8(3.5-9.7)5.6(3.5-8.8)2.4(1.7-3.3)918244217.6(10.8-28.7)8.2(5.0-13.6)2.9(1.6-5.3)1.4(0.9-2.1)21191225MI0-1天

2-7天

8-30天

>31天输血0-1天

2-7天

8-30天

>31天HR(95%CI)卫生部质控标准:

NSTE-ACS缺血评估——GRACE评分年龄(岁）得分心率(次/min)得分收缩压(mmHg)得分肌酐(mg/dL)得分Killip分级得分危险因素得分<300<500<80580-0.391Ⅰ0入院时心脏骤停3930-39850-69380-99530.4-0.794Ⅱ20心电图ST段改变2840-492570-899100-119430.8-1.197Ⅲ39心肌坏死标志物升高1450-594190-10915120-139341.2-1.5910Ⅳ5960-6958110-14924140-159241.6-1.991370-7975150-19938160-199102.0-3.992180-8991≥20046≥2000≥428≥90100危险级别GRACE评分院内死亡风险(%)低危≤108<1中危109-1401-3高危>140>3EurHeartJ.2007;28(13):1598-660.手工计算得分最终确定死亡风险卫生部质控标准:

NSTE-ACS出血评估：CRUSADE出血评分危险因素积分危险因素积分危险因素积分基线血细胞容积（%）

收缩压（mmHg）性别

<31.09≤9010男性031.0~33.9791~1008女性834.0~36.93101~1205糖尿病

37.0~39.92121~1801否0≥40.00181~2003是6肌酐清除率（ml/min）

≥2015心率（次/min）

≤1539心力衰竭体征

≤70016~3035否071~80131~6028是781~90361~9017外周血管疾病或卒中

91~100691~1207否0101~1108>1200是6111~12010

≥12111ESC的NSTE-ACS新指南推荐采用CRUSADE评分对患者出血风险和远期预后进行评估。风险积分出血发生率（%）很低1~203.1低21~305.5中度31~408.6高41~5011.9很高51~9119.5ESC2011最新出台NSTE-ACS指南

首次推荐CRUSADE出血评分CRUSADE出血评分计算器（可从/index.html获得）Circulation2009;119;1873-1882避免出血风险策略(BAS)

（BleedingAvoidanceStrategy）PCI预防出血策略药物手术操作技术

低剂量肝素

依诺肝素

磺达肝癸钠比伐卢定

短期GPI

鱼精蛋白逆转血管闭合装置早期拔除鞘管

较小的鞘管尺寸桡动脉通路荧光镜导引通路超声导引通路安全区切开动脉JAmCollCardiol2011;58:1–10制订治疗决策应综合考虑出血相关的危险因素EurHeartJ.2003;24:1815-1823.高龄、肾功能不全显著增高出血危险变量校正OR95%CIP值年龄(每递增10岁)1.281.21-1.37<0.0001女性1.431.23-1.66<0.0001肾功能不全史1.481.19–1.840.0004出血史2.831.94–4.13<0.0001平均动脉压(每递减20mmHg)1.111.04-1.190.0016老年患者和肾功能不全等特殊人群临床治疗尤其应重视出血与缺血平衡

普拉格雷未给年龄>75岁患者带来显著净获益Prasugrel显著降低主要终点的事件率，但是对有脑血管疾病的患者，Prasugrel显著有害（HR=1.54,p=0.04).对年龄>75岁、体重<60kg的患者，Prasugrel治疗没有带来净获益。危险比WiviottSDetalNEJM357:2001,2007Prasugrel更优氯吡格雷更优

合计≥60kg＜60kg＜75岁≥75岁否是0.512有卒中/TIA病史年龄体重危险(%)+54-16-1-16+3-14-13Pint=0.006Pint=0.18Pint=0.36＜75岁≥75岁＜60kg＜75岁≥75岁≥60kg＜60kg＜75岁≥75岁合计≥60kg＜60kg＜75岁≥75岁*全因死亡、MI、卒中和非CABG相关的TIMI严重出血的复合终点年龄对氯吡格雷疗效和安全性无显著影响按年龄对STEMI患者进行亚组分析：

疗效：氯吡格雷75mg/日显著降低老年患者严重血管事件发生危险（16.2%vs19.3%ASA单用,P=0.004)。

安全性：高出血风险的老年AMI患者大出血事件0.84%vs.安慰剂组0.72%（p=0.48）。JACC.2008;1:369-78.Lancet2005;366:1607-21.0.150.100.050.0010020030040012.6%8.8%P=0.002

N=2658波立维+ASA*安慰剂+ASA*累积事件发生率31%RRR随访时间（天）不考虑年龄，波立维治疗使所有接受PCI治疗的NSTEACS患者终点事件相对危险降低达31%。PCI-NEJM2001;345:494ACS合并CKD的患者，

氯吡格雷可降低心血管事件发生危险CURE研究超过1/4患者入选时eGFR受损（<60ml/min），根据肾功能将入选的NSTE-ACS患者分为低、中和高三组，氯吡格雷治疗使肾功能不全患者有不同程度的获益：EurJCardiovascPrefRehabil.2007,14:312-318根据eGFR分层：低<64ml/min，中64-81.2ml/min，高>81.3ml/min低eGFR：RR=0.74(95%CI:0.60-0.93，P<0.05)中eGFR：RR=0.68(95%CI:0.56-0.84，P<0.05)高eGFR：RR=0.89(95%CI:0.76-1.05)ACS合并CKD患者：使用氯吡格雷的安全性ACS合并CKD患者出血危险较肾功能正常患者增高，主要体现在小出血发生危险增高，但按照eGFR分层，各组的小出血发生率均增高，说明与肾功能损害本身相关性不大。出血类型eGFR:<64ml/mineGFR:64-81.2ml/mineGFR:>81.3ml/min安慰剂氯吡格雷RR（95%CI）安慰剂氯吡格雷RR（95%CI）安慰剂氯吡格雷RR（95%CI）危及生命大出血小出血2.5%1.7%2.4%2.3%2.3%5.2%0.89(0.60-1.31)1.37(0.89-2.12)1.50(1.21-1.86)*1.6%0.7%2.5%2%1.3%4.8%1.23(0.78-1.93)1.78(0.95-3.34)1.61(1.27-2.06)1.2%0.6%2.3%2%1.2%5.2%1.65(1.01-2.7)*2.05(1.03-4.07)*2.26(1.56-2.61)*RR:相对危险CI：置信区间*P<0.05EurJCardiovascPrefRehabil.2007,14:312-318ACS合并CKD患者，

应用氯吡格雷不增加出血风险CREDO亚组分析的结果提示：肾功能降低的ACS患者，应用波立维治疗出血风险并无升高基于肌酐清除率对患者进行分层1年时大出血的相对危险RR(95%CI)大出血小出血大或小出血输血GRF≥90ml/min0.20.40.60.81.01.21.41.61.82.02.22.42.62.83.0GRF60-90ml/min大出血小出血大或小出血输血大出血小出血大或小出血输血GRF<60ml/min1.168(0.741-1.841)0.929(0.498-1.732)1.235(1.010-1.511)1.233(0.980-1.551)1.595(0.970-2.621)1.579(0.883-2.825)1.310(1.058-1.622)1.241(0.965-1.595)1.124(0.511-2.476)0.546(0.250-1.189)1.081(0.822-1.420)1.265(0.890-1.798)氯吡格雷更好安慰剂更好AmHeartJ.2008;155:687-932013UpdateofSTEMI非PCI治疗中心的抗血小板治疗证据：氯吡格雷75mg/d降低缺血和死亡风险，实现临床净获益新的研究引发药物选择与出血风险权衡争鸣TRITON-TIMI38PLATOCURRENT-OASISWiviottSD,etal.NEnglJMed,2007;357:2001-15WallentinL,etal.NEnglJMed,2009:361:1045-57MehtaSR,etal.Lancet,2010:376:1233-43P=0.015P=0.03P>0.05缺血危险循证证据个体化治疗Textinhere出血危险临床获益最大化谨慎的医疗决策改善抗栓治疗结果血小板功能检测与临床相关性？

关注度高，但研究结果不一致荟萃分析观察性研究&PK/PD/基因型事后比较/RCTRCT血小板表型与基因型评估（众多小样本观察性研究）Sofietal.Hulotetal.Megaetal.Sofietal.Combescureetal.Aradietal.基因型表型TRITONPLATOCREDOCUREACTIVE-ACHARISMAOASIS-7GRAVITAS(GIFT)TRIGGER-PCIARCTICDANTE血小板功能检测临床适用与否，仍存众多争议检测方法无标准化血小板反应多样性的机制尚待探讨实验室检测结果vs

临床结局?权威指南尚无常规推荐血小板反应多样性可能受多种因素影响细胞因素

COX-1抑制不充分（ASA）

COX-2mRNA过度表达（ASA）

血小板更新加速

CYP3A代谢活性降低

ADP暴露增加

P2Y12/P2Y1旁路上调临床因素

依从性差

剂量不足吸收差药物间相互作用其他：糖尿病/胰岛素抵抗、BMI指数、吸烟AngiolilloDJetal.JAmCollCardiol.2007;49:1505-1516.遗传因素

CYP基因多态性

GPIa基因多态性

P2Y12基因多态性

GP