临床研究方案设计基本原则

DME及临床试验根本原那么刘建平北京中医药大学循证医学中心2013-12-06辽宁中医药大学附一院培训讲座之一2好的科研设计应当具备问题引导的科研选题具有一定的创新性符合科研设计的根本原那么周密的措施防止干扰、偏倚和混杂能通过伦理审查3中医临床研究的程序提出研究问题SR建立科学假说既往研究撰写研究方案DME,EBM实施研究SOP、监察数据整理与统计分析统计学撰写、交流与发表报告国际标准临床科研设计——根本原那么临床科研的核心——DME(设计、测量与评价)设计(design)根据研究目的，选择恰当的受试对象；设置合理的对照分组和抽样均应当尽可能采用随机化试验因素要明确、标准化与量化选定恰当的设计方案；评定指标与标准要求客观、可靠、量化；科学估计适宜的样本数量；选择正确的收集、整理与分析数据的方法；注意防止机遇、偏倚、混杂与交互作用所造成的误差6测量(measurement)指用定量的方法来衡量临床工作科研中所发生各种问题与现象，主要包括：-疾病发生频数与分布的测量即各种率和比；-病症体征、分布规律及其变化；-疾病带来的肉体、精神、经济及社会影响；-费用及经济学本钱7测量的范畴个体水平：如体格检查，基线特征群体水平：红细胞值参考范围效应大小：药物治疗的效果随访结局：终点结局8方案实施的可行性论证单中心与多中心既往科研经验与培训患者来源及依从性评估SOP制定质量监查机构及人员9方案实施的要点培训：方案、技术操作、CRF、SOP监查重点：违背方案、偏离方案数据收集：及时、真实、准确确保患者平安确保依从性10评价(evaluation)筛查/诊断性试验的评价防治措施效果研究的评价预后研究的评价病因研究的评价随机误差、偏倚、混杂、交互作用11评价针对已经完成的研究评价：文献评价针对研究方案的评价随访结局卫生经济学〔临床经济学〕目标：真实性、实用性12临床研究设计的根本原那么比照均衡重复设盲伦理132.1比照〔对照〕的原那么Control作用：没有比照就没有鉴别实例：本草图经14临床试验对照的历史

对照的思想起源于中国。第一次提到的对照试验见于1061年中国的《本草图经》(AtlasofMateriaMedica)。这本宋代(960-1279)的著述提到：“为评价人参的效果，需寻两人，令其中一人服食人参并奔跑，另一人未服人参也令其奔跑。未服人参者很快就气喘吁吁”

(‘Inordertoevaluatetheefficacyofginseng,findtwopeopleandletoneeatginsengandrun,andtheotherrunwithoutginseng.Theonethatdidnoteatginsengwilldevelopshortnessofbreathsooner’)。

15对照的类型空白抚慰剂〔药物、非药物〕标准对照常规治疗左右对照自身前后交叉对照抚慰剂对照使用的原那么〔赫尔辛基宣言〕临床研究对照应当使用当前最正确的诊疗措施；抚慰剂对照适用于自限性疾病、无特异性治疗方法的根本、慢性病短期不治疗不至于明显影响预后的疾病抚慰剂使用应确保双盲法实施1617例：肝泰乐、辅酶Q10治疗急性肝炎的疗效分析P>0.05182.2均衡的原那么比照组之间的可比性可比性：试验组与对照组之间的比较的背景相同或相近的程度只有均衡性良好的情况下才能排除其他伴随因素的混杂，保证结果的准确可靠保证均衡的措施：配对、分层、随机化均衡性检验19实现均衡的手段——随机化使研究对象均有同等的时机被分配到试验组或对照组，影响结局的因素在组间到达平衡，如年龄、性别。随机化的目的是防止选择性偏倚。随机的种类有随机抽样和随机分组；随机概念的误用和滥用，即非“随便”也非“随意”。2021222.3重复性原那么单个病例研究的局限性个体差异性机遇的作用同类样本的研究获得重复的结果样本量估算〔Ⅰ型错误、Ⅱ型错误〕样本量对疗效评价的影响临床研究需要最适样本量根据试验类型决定样本量估算的方法

-优劣性临床试验：A>B,A<B-等效性临床试验：A≈B参考文献:刘建平.临床试验样本含量的计算.中国中西医结合杂志2003；23(7):536-538.

455401050501008515X2=1.96;P>0.059010802010010017030200X2=1.96;P<0.05样本量过小，可能出现假阴性结果252.4盲的原那么盲的概念盲的目的：控制测量偏倚盲的对象：单盲、双盲、三盲盲的方法盲的评估：26临床研究为什么需要盲法？盲是指对研究对象、干预措施实施者、研究结局评价者、统计分析人员等采取遮蔽的方法，使其处于未知的状态。根据盲的程度不同可以有单盲、双盲、三盲、四盲等。设盲可防止主观性偏倚和观察性偏倚。未采用双盲法的试验可使干预措施效果平均夸大22%。272.5伦理学原那么人体研究的根本要求：对人体不可造成伤害赫尔辛基宣言伦理委员会(IRB)批准患者知情同意3临床科研设计的根本类型描述性研究

分析性研究

干预性研究29研究设计的根本类型描述性研究(现况调查)分析性研究

-病例对照研究

-队列研究(群组研究)临床对照试验随机对照试验(RCT)多个随机对照试验的系统评价(systematicreview)30研究设计的类型和论证强度A级：单个或多个随机对照试验B级：设计良好的非随机研究或队列研究C级：回忆性队列研究或病例对照研究D级：病例系列研究E级：横断面调查、个案报告、专家观点、传统综述论证强度依次减低31常用临床研究方法的设计类型纵向研究横向(断面)研究回忆性(病例对照)前瞻性临床试验队列研究有对照试验无对照的试验随的对照试验非随机对照试验分配对象比较效果研究〔CER,comparativeeffectivenessresearch〕-评价效果而非效力-表达患者为中心的诊疗模式-常用设计包括：实用型随机对照试验、队列研究、注册研究、卫生效劳研究干预性研究与观察性研究干预性研究特征：研究者可主动控制试验措施，如临床试验观察性研究：研究者不能主动控制试验措施或致病因素，如队列研究3334依不同性质的课题抉择方案理想环境和现实环境评价理想环境选择同质性患病人群标准化干预措施以生物标志物为评价指标样本偏小“效力”评价推广价值有限现实环境选择代表性的患病人群允许复杂性干预以患者为中心的结局评价指标(临床结局)样本量较大“效果”评价推广价值大疗效的构成及组间差异特异治疗作用抚慰作用回归中位作用自然病程作用对照组治疗组评价复杂干预的方法生态学研究方法结局研究队列研究：注册研究实效性随机对照试验研究综合学方法383.1描述性研究：定义对当前情况的及时反映，以特定方式选定的人群调查其相关性；没有明确的比较组例如：人群研究：现况调查(横断面调查)连续性观察结果：系列病例对研究的表达：传统综述专家意见：达成一致性的观点3940描述性研究的特点优点：快速、省钱可产生假设缺点：没有比较组个体特征可能与群体特征混淆很容易发生选择性偏倚只能得到相关性，而不能确定因果41临床试验几个关键技术问题分层随机-分层因素：多中心研究中的各个中心、中医证型、病情程度如COPD肺功能分层与样本量-分层因素越多，样本量呈倍数增长亚组人群：病证结合之某一中医证型作为纳入标准结局指标确定：根据目的、认可程度、患者相关、防止测量偏倚、慢性病随访队列研究与RCT的区别RCT干预性研究通常采用随机分组严格的纳入/排除标准适用于