医药行业深度报告-拥抱生物医药第三次革命-基因治疗根基稳固

医药行业深度报告拥抱生物医药第三次革命，基因治疗根基稳固

拥抱生物医药第三次产业革命——现在很好，基因疗法不必等来日方长1、在基因层面上“大动干戈”的基因疗法经过多年来的技术积累，基因治疗产业已经逐步走向成熟，如果把小分子药物、抗体药物称为生物医药的前两次革命，基因治疗将引领生物医药的第三次产业革命。不同于传统小分子药物和抗体药物在蛋白质水平进行调控，基因治疗可在基因水平发挥作用，因此可以克服传统小分子和抗体的不足，对于致病基因清晰而蛋白质水平难以成药的靶点具有独特优势。根据基因改造发生在体外还是体内可以分为离体(exvivo)基因治疗和在体(invivo)基因治疗。离体基因治疗通常是利用自体或同种异体的细胞在人体外进行基因修饰，再将修饰后的细胞回输入人体内，及我们通常所称的细胞治疗。其中，最负盛名的便是修饰自体T细胞回输治疗癌症的CAR-T疗法。而在体基因治疗则是利用病毒载体或非病毒载体将治疗基因递送到体内达到治疗（或预防）目的。根据治疗基因的不同，广义上可以分为DNA层面上的离体细胞基因疗法与在体DNA疗法，RNA层面上的基于siRNA/miRNA/ASOs的小核酸药物和基于mRNA的疗法。为了简洁起见，本报告统一用基因治疗指代所有的细胞与基因治疗。具体来看各类基因治疗的疗法：1.1以CAR-T为首的过继性离体免疫细胞疗法2017年Kymriah、Yescarta接连被FDA批准上市，开启了CAR-T治疗元年。CAR-T细胞开创性地将可识别TAA（肿瘤相关抗原）的单链可变区（scFv）通过铰链区与TCR-CD3复合物中的CD3ζ信号转导区域结合（第二代、第三代在此基础上还结合了一个或多个共刺激信号域）。因此CAR-T细胞可以绕过通过肿瘤表面MHC类分子递呈的抗原、直接识别肿瘤表面特异性抗原而被激活，从而克服了肿瘤细胞通过下调MHC类分子表达而造成的免疫逃逸作用。通过改造scFv区域，可以使CAR-T细胞靶向不同的TAA，目前已上市的三款CAR-T产品均靶向CD19分子，此外，BCMA、CD22、CD30等也是备受关注的抗原靶点。尽管CAR-T疗法在血液瘤领域表现出了优秀的临床获益，但是它仍然存在许多短板，例如对于实体瘤效果不佳、生产成本高、生产速度慢、引发细胞因子风暴等。因此，对于替代或补充疗法（如TCR-T、CAR-NK、CAR-巨噬细胞等）的研究也在如火如荼地进行中，相信过继性免疫细胞疗法在CAR-T之后还会持续带给我们更多惊喜。1.2病毒载体为首的在体的DNA疗法通过DNA重组技术将治疗基因重组到质粒中，并将包含治疗基因的质粒转染到病毒载体中（目前已上市三款产品使用慢病毒或AAV载体），纯化后的病毒悬浮液注射到患者体内后病毒感染患者细胞，在胞内表达患者自身缺失基因的功能性拷贝，并产生相应功能性蛋白，从而达到治疗目的。因此该方法只适用于致病原因是缺乏某种基因的功能性拷贝，长期安全性还有待验证。1.3沉默是金的小核酸药物广义的小核酸药物是指长度小于30nt的寡核苷酸序列，主要包括：1.4在新冠疫情中大放光彩的mRNA药物基于mRNA的基因疗法主要是利用化学修饰后的mRNA导入细胞质中，利用细胞的蛋白翻译机器翻译外源mRNA、生成目标蛋白质。不同于小核酸药物调控目标基因的表达，外源mRNA对患者基因不产生影响且外源mRNA的蛋白质表达具有暂时性，使得mRNA在遗传罕见病领域应用潜力远不及小核酸药物。目前mRNA的应用领域主要是用于开发疫苗，包括抗感染疫苗、肿瘤疫苗等，其中进展最快的是Moderna和BioNTech公司分别开发的两款新冠疫苗，均已进入临床III期。2、法律法规不断完善，助力基因治疗腾飞医药作为强监管行业，相关法律法规对于行业的发展走向起到了关键作用。相较于传统医药领域，基因治疗领域技术新、更新快，业界对其的了解处于不断加深过程中，监管体系也在和基因治疗同步成长、不断规范。2.1美国监管法规已相对完善放眼全球，美国形成了相对较为完善和灵活的监管体系，其特点主要有：（1）以卫生与公共服务部(HHS)总负责、HHS下属多个部门共同监管（2）形成了以法律-法规-指南相配合的监管体系将细胞组织分为PHS351产品和PHS361产品两类进行管理，基因治疗纳入药品管理法规体系。（3）指南更新速度快、覆盖面广FDA和其他管理部门、企业、研究机构相互沟通，形成了一系列关于生物制品制备、指控和临床试验的指南规范。且指南的制定和更新速度快，能够适应基因治疗技术日新月异的发展速度。2.2我国基因治疗监管逐步规范行业的发展离不开规范的监管体系，我国对于基因治疗的监管经历了有限制的自由发展期、全面叫停的整顿期之后正在逐步走向鼓励发展的规范化道路：《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》，制定了细胞疗法的技术要求，迈出了规范化要求的第一步；《生物医学新技术临床应用管理条例（征求意见稿）》明确了开展临床应用的各方职责、技术准入门槛等，监管规范化逐步加强；2019年6月至今连发两份关于基因治疗生产、质控等全流程技术指导原则，体现出基因治疗生产要求的逐渐规范化以及业界对于基因治疗的理解不断深入。此外，十三五重点提出发展基因治疗、地方政府和科研机构共同合作成立昆山小核酸产业基地等也体现出政策层面对于基因治疗的大力支持。相信政策的支持和规范化的监管将会为基因治疗的发展插上腾飞的翅膀。3、对标单抗药物，基因治疗处于腾飞拐点3.1抗体发展历史：技术革新驱动行业繁荣以1975年Milstein和Kohler发明杂交克隆技术作为起点，单抗药物至今已发展了三十五个年头，单抗生产技术经历了四次革新，全球销售额也在不断攀升，从2002年的54亿美金到2019年的1150亿美金，预计到2025年将会达到3000亿美金。纵观单抗药物发展历程，不难发现每次单抗药物市值的攀升都来自于重磅产品的问世，如1997年的Rituximab、1998年的Trastuzumab、2002年的Adalimumab、2004年的Bevacizumab等，将单抗药物带入了发展的快车道，从1997年到2019年，全球单抗市场以25.7%的复合增速高速发展。而这些重磅产品的背后则是技术的不断革新，从杂交克隆技术到重组DNA技术再到噬菌体展示、转基因小鼠技术，单抗药物的人源化程度不断提升，药效提升、免疫原性降低。3.2基因疗法发展历史：曲折中迎来曙光以1972年Friedmann和Roblin正式提出“genetherapy”这一概念为起点，基因治疗领域已经发展了近50个年头。尽管期间历经起伏，近年来基因治疗药物的不断涌现证实基因治疗正在不断走向成熟。回顾基因治疗的发展史，经历了以下几个发展阶段：（1）前两个十年：初期探索1984年，Cepko团队成功设计逆转录病毒载体系统；1989年，第一个获得授权的基因治疗在美国展开。基因治疗此时仍处于谨慎小心的探索阶段。（2）第三个十年：火热开展上世纪90年代，基因治疗的临床试验开始火热展开。1995年第一个基因治疗的成功临床案例更是令基因治疗风头无两。然而，1999年美国一名患者在接受基因治疗后因腺病毒载体引发的严重免疫副反应死亡，以及随后一系列试验暴露出的严重副作用，使得基因治疗跌落神坛。然而关于基因治疗的研究并没有停滞，1998年RNAi机制的发现打开了基因治疗的另一扇大门，视线纷纷转向siRNA药物研发中。（3）第四个十年：螺旋上升进入21世纪后，siRNA药物先后经历了资本的火热追捧和临床不顺后资本的冷遇，缺乏安全有效的递送系统成为这个阶段siRNA药物发展的最大掣肘。随着慢病毒、AAV、LNP、Galnac等递送系统在基因疗法中应用的逐渐成熟，基因治疗逐渐走出困境。（4）第五个十年：迎来曙光2012年第一个基因治疗产品Glybera在欧盟上市，且随后三年里不断有ASO药物问世，基因治疗不断回温。2017年两款CAR-T产品获批上市，2018年第一个siRNA药物Onpattro的获批更是极大地提振了小核酸药物及整个基因治疗领域。基因治疗与单抗药物都属于典型的技术驱动行业，随着递送系统在基因疗法中应用的逐渐成熟，基因治疗药物转化的壁垒被逐步攻破。2013－2017年，全球基因治疗专利数量首次超越论文数量，意味着基因治疗迈入技术成果转化的发展阶段。2017年FDA批准了首个CAR-T疗法产品Kymriah，次年批准了第一个siRNA产品Onpattro，且已上市产品的65％都是2017年之后批准的，意味着基因治疗已经走到成功商业化和临床获益的爆发点。任何药物赛道进入爆发期都离不开多款重磅产品销售端的成功，基因治疗已有多款产品展现出惊人的潜力。近年来，基因治疗多款产品已经展现出或者正在展现销售上的惊人潜力，成功的代表药物是ASO药物Spinraza，用于治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)，截至2019年底，其累计销售额为47亿美元；另外，目前批准的两种siRNA药物Patisiran和Givosiran也都取得了极好的销售额，Patisiran在2019年上市的第一年销售额已超过1.5亿美元；AAV药物Zolgensma获批后销量也持续上升，2020年有望成为“重磅炸弹”级的产品。未上市品种中更有诺华97亿收购的寄予厚望的Inclisiran，Inclisiran是针对PCSK9的mRNA，降低低密度脂蛋白水平，在疗效上非劣于现有的两个单抗，且在注射剂型上有明显优势，每年只需要皮下注射2次，相信未来Inclisiran如能顺利获批，将改写PCSK9市场的竞争格局。这些基因治疗药物正在逐步验证基因治疗商业化的可行性，也预示着基因治疗产业即将进入爆发期。3.3对标Adalimumab上市节点，我们判断基因疗法处于腾飞的拐点对标2002年第一个全人源单抗药物Adalimumab上市节点，我们判断基因疗法处于腾飞的拐点。随着基因治疗适应症的不断扩展、技术和生产端不断革新带来成本的下降，预计未来十年基因疗法将会迎来快速发展，未来二十年将会逐渐步入成熟并成为经济增长的重要引擎。据我们的测算，目前血液瘤和罕见病是目前基因疗法的主攻领域，目前已获批和处于临床III期的基因疗法也主要集中在血液瘤和罕见病，因此以部分血液瘤和罕见病市场为主对基因治疗未来五年内市场做一个保守估计，我们预计未来5年内基因疗法将创造1203亿美金市场。（详见：拥抱生物医药第三次革命（下）-立潮头，基因治疗市场潜力无限）我们应该意识到，医疗行业任何的发展都需要科学的监管理念、足够的技术积累和持续的资金支持。而目前基因治疗行业作为一个已有数十年经验积累的行业，已经具备了相对完备的监管体系，同时中国药审改革中鼓励药物研发创新的导向已经越来越明显，同时科创板、港股18A的设立这些都为基因治疗行业的资本方带来了新的退出渠道和投资动力。如果发展得当，基因治疗行业本身研发确定性极高，可以成为投资的最佳赛道，以小核酸药物为例，头部公司Alnylam公司的研发项目从1期临床进展到3期临床试验结果积极的成功率达到54.6%，远远高于新药开发的行业平均值。这样惊人的成功率，除了得益于目前管线Biology上多年来机理研究的透彻，也说明了基因治疗本身可以绕过很多小分子与单抗成药性的难题，展现基因治疗本身研发以及投资确定性上的优势。可以预见，基因治疗所引领的生物医药第三次革命，将给整个医药投资界、资本圈带来深刻的变革。4、投资评级与推荐标的（略）基因治疗作为有别于传统小分子、单抗药物的新型治疗方式，在治疗上具有独特优势。而医药作为强监管行业，相关法律法规对于行业的发展走向起到了关键作用。相较于传统医药领域，基因治疗领域技术新、更新快，业界对其的了解处于不断加深过程中，监管体系也在和基因治疗同步成长、不断规范，为基因治疗领域的长期稳健发展奠定了坚实的基础。同时参照单抗药物的发展历程，基因治疗行业经历多年的曲折前行与技术积累，慢