淋巴瘤分子诊断临床应用

新一代分子诊断技术在淋巴瘤诊断中的应用上海源奇生物医药科技有限公司张文晶为什么淋巴瘤很复杂?来源于不同分化阶段细胞形成的恶

性克隆性疾病，异质性大新的淋巴瘤分类将不同特点的淋巴瘤定义为不同疾病淋巴瘤细胞淋巴瘤的诊断及分类历史早期，淋巴瘤的诊断及分类主要根据组织形态学和自然病程的发展过程1994年，“REAL”(TheRevisedEuropeanAmericanLymphomaClassification)分类将形态学、免疫表型、分子遗传及临床特点结合起来，从而把淋巴瘤分类为不同的亚型，并通过临床验证2008年，WHO根据细胞免疫学的研究和分子学特征性标志的发现，将分类作了进一步的修订2016年，进一步进行了修订3WHO淋巴组织肿瘤分类(2016)慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL)单克隆B淋巴细胞增多(MBL)B细胞前淋巴细胞白血病脾边缘区淋巴瘤毛细胞白血病脾B细胞淋巴瘤/白血病，未分类淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL)意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS），IgMMu重链病Alpha重链病Gamma重链病意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS），IgG/A浆细胞骨髓瘤孤立性骨浆细胞瘤髓外浆细胞瘤单克隆免疫球蛋白沉积病粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤(MALT淋巴瘤)结内边缘区淋巴瘤（NMZL）滤泡性淋巴瘤（FL）儿童型滤泡性淋巴瘤伴有IRF4重组的大B淋巴瘤原发于皮肤的滤泡中心淋巴瘤套细胞淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），NOST细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤原发于中枢神经系统的DLBCL原发于皮肤的DLBCL，腿型EBV阳性的DLBCL，NOSEBV阳性的粘膜皮肤溃疡与慢性炎症相关的DLBCL淋巴样肉芽肿病原发于纵隔（胸腺）的大B细胞淋巴瘤血管内大B细胞淋巴瘤ALK阳性的大B细胞淋巴瘤浆母细胞性淋巴瘤原发性渗出性淋巴瘤HHV8阳性的DLBCL，NOS伯基特淋巴瘤伴有11q异常的伯基特样淋巴瘤高级别B细胞淋巴瘤，伴有MYC和BCL2和/或BCL6重组高级别B细胞淋巴瘤，NOSB细胞淋巴瘤，不能分类型，具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与典型霍奇金病之间的成熟B细胞淋巴瘤T细胞前淋巴细胞性白血病T细胞大颗淋巴细胞性白血病NK细胞性慢性淋巴细胞增殖性疾病侵袭性NK细胞白血病儿童系统性EB病毒阳性的T细胞淋巴瘤种痘水疱病样淋巴组织增殖性疾病成人T细胞白血病/淋巴瘤结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型肠道病相关性T细胞淋巴瘤单型性亲上皮肠道T细胞淋巴瘤（原EATLII型）胃肠道惰性T细胞淋巴组织增殖性疾病肝脾T细胞淋巴瘤皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤蕈样真菌病Sézary综合征原发于皮肤的CD30阳性的T细胞增殖性疾病原发于皮肤的gamma-delta-T细胞淋巴瘤原发于皮肤的CD8阳性侵袭性嗜表皮的细胞毒性T细胞淋巴瘤原发于皮肤的肢端CD8阳性T细胞淋巴瘤原发于皮肤的CD4阳性小/中间T细胞增殖性疾病外周T细胞淋巴瘤，NOS血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤滤泡性T细胞淋巴瘤伴有TFH表型的淋巴结外周T细胞淋巴瘤间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阳性间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阴性隆胸相关间变性大细胞性淋巴瘤霍奇金淋巴瘤结节淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤典型霍奇金淋巴瘤结节硬化型典型霍奇金淋巴瘤富含淋巴细胞的典型霍奇金淋巴瘤混合细胞性典型霍奇金淋巴瘤淋巴细胞消减型典型霍奇金淋巴瘤移植后淋巴细胞增殖性疾病(PTLD)浆细胞增生传染性单核细胞增多样PTLD旺炽型滤泡增生型多形性PTLD单一形态的PTLD(B-及T/NK-细胞型)典型霍奇金淋巴瘤类型PTLD

成熟T/NK细胞HL和PTLD分子生物学检测在淋巴瘤诊断和治疗中的意义成熟B成熟T/NKHL/PTLD患者化疗靶向治疗免疫治疗HSCT巩固治疗疗效评价预后分析复发监测微小残留病检测（MRD)准确、特异、敏感、快速、经济适用鉴别诊断危险度分层靶向药物选择疗效评价预后分析复发监测微小残留病检测（MRD)检测项目基因基因区域试剂盒B淋巴瘤(IGgenes)IGH:(HA,HB,HC,HD,HE)VH-JH和DH-JHIGH：IGHIGK:(KA,KB) V

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T淋巴瘤(TCRgenes)TCRB:(BA,BB,BC)V

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淋巴瘤检测基因7NHL的各亚型：按发生频率排列

（全球9个医学中心，1400例)31%22%

8%

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7%6%2%2%2%2%1%2%DLBCL的发生干细胞前B细胞B1细胞活化的淋巴样母细胞免疫母细胞浆细胞边缘带细胞生发中心淋巴结抗原刺激滤泡母细胞中心母细胞中心细胞生发中心DLBCL非生发中心DLBCLSeminHematol.2015April;52(2):67–76ClinCancerRes.

2016Jan27.DLBCL不同亚型存在不同突变基因MYD88和CD79B与DLBCL在DLBCL患者中，MYD88基因和CD79B基因突变大部分出现在ABC型的患者伴有该基因突变的DLCBL患者其发病年龄明显高于未突变者，这与ABC型DLBCL患者随着年龄增加该突变发生频率升高一致。BloodCancerJ.2013Sep;3(9):e139.MYD88L256P可作为WM/LPL的鉴别诊断标志MYD88是一种接头蛋白，在TOLL样受体受到刺激后能够激活NF-KB和JAK-STAT信号通路淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL)是具有浆细胞样分化特征的小B细胞淋巴瘤，通常累及骨髓，淋巴结和脾常伴有单克隆丙种球蛋白血症，多数为IgM型，少数为IgG和IgA，其中95%的LPL累及骨髓，同时伴有IgM型单克隆丙种球蛋白血症，被称为华氏巨球蛋白血症（WM）。90％以上的WM患者中存在MYD88L256P位点突变，而其他淋巴增殖性疾病患者以及健康供者中极少出现该突变，因此MYD88-L256P突变有利于WM/LPL与其他Ｂ淋巴细胞疾病相鉴别NEnglJMed.2012;367(9):826-833HCL-V占10%的HCL在WHO2016年分类中，归类于脾B细胞淋巴瘤/白血病，未分类与HCL不同之处：高血细胞计数Annex-1，CD25阴性BRAF基因野生型约50%的患者出现MAP2K1突变对PA方案容易产生耐药，恶性程度高

NatGenet.2014;46(1):8-10中国B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断专家共识(2014年版)MAP2K1突变位点BRAF、MAP2K1可作为HCL-V的鉴别诊断标志ClinCancerRes.2014;20(20):5240-54T细胞淋巴瘤所累及的基因改变中国人群NK/T淋巴瘤常见突变NatGenet.

2015Sep;47(9):1061-6儿童T-ALL相关突变基因JHematolOncol.2015Apr24;8:42分子生物学检测在淋巴瘤诊断和治疗中的意义成熟B成熟T/NKHL/PTLD患者化疗靶向治疗免疫治疗HSCT巩固治疗疗效评价预后分析复发监测微小残留病检测（MRD)准确、特异、敏感、快速、经济适用鉴别诊断危险度分层靶向药物选择疗效评价预后分析复发监测微小残留病检测（MRD)突变基因与DLBCL预后的关系SeminHematol.2015April;52(2):67–76ClinCancerRes.

2016Jan27.滤泡淋巴瘤淋巴瘤国际预后指数（FLIPI）年龄≥60岁AnnArborⅢ～Ⅳ期；Hb<120g/L；乳酸脱氢酶(LDH)＞正常上限；受累淋巴结≥５枚。每个特征一分，根据得到的总分，将患者分为低危（０～１分）、中危（２分）和高危组（３～５分）7个基因的突变状态和临床风险因素的整合可改善接受一线免疫化疗法的滤泡淋巴瘤患者的预后，并且是一种鉴定治疗失败高危风险亚组的有效方法。相关的工具：http://www.glsg.de/m7-FLIPILancetOncol.2015;16(9):1111-1122基因突变可以帮助FL鉴别诊断和预后分期MLL2(89%)，

EZH2(7.2%),CREBBP(32.6%)，突变在FL中是早期事件RRAGC只存在于FL，可以与DLBCL鉴别EBF1、MYD88、TNFAIP3突变是晚期事件，发生于FL转化期NatureGeNetics201446：176-181NatureGeNetics201648：183-189JClinInvest.

2012;122(10):3424-3431.MYD88L256P与MGUSMYD88-L256P也是IgM型MGUS较为常见的基因突变（55%）高MYD88-L256P表达量容易向WM转化MYD88-L256P与临床特征、预后具有相关性，可作为疾病的目标监测分子，评估疾病的残留程度、疗效反应。Blood.2013Sep26;122(13):2284-5CXCR4可作为WM/LPL的鉴别诊断和治疗预测标志趋化因子受体-4(chemokinereceptor-4，CXCR4)属趋化因子家族，为G蛋白偶联的7次跨膜受体蛋白，基质细胞衍生因子-12是该受体的唯一配体CXCR4突变出现30％以上的LPL和20%以上的伴有IgM的MGUS患者中，但不存在伴有IgA或者IgG的MGUS患者中，因此CXCR4突变可作为此类疾病的鉴别诊断标志。Ibrutinib可用于治疗WM患者。MYD88和CXCR4突变影响患者对这种药物的缓解。MYD88L265PCXCR4WT患者的效果最好（总缓解率100%，主要缓解率91.2%），MYD88L265PCXCR4WHIM患者总缓解率和主要缓解率分别为85.7%和61.9%，MYD88WTCXCR4WT患者分别为71.4%和28.6%。Blood.2014Mar13;123(11):1637-46NEnglJMed2015;372:1430-40TP53,NOTCH1,SF3B1,andBIRC3突变可作为CLL/SLL预后标志CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是主要发生在中老年人群的一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。

CLL与SLL的主要区别在于前者主要累及外周血和骨髓，而后者则主要累及淋巴结和骨髓。该类患者的中位生存期约10年，但不同患者的预后呈高度异质性。具有del（17p）和（或）p53基因突变的患者预后最差；del（11q）是另一个预后不良标志，但免疫化疗可以改善其预后。治疗预测：SF3B1突变或BIRC3异常与氟达拉滨耐药相关；NOTCH1突变的患者不能从新的CD20单抗Ofatumumab中获益；抗CD52单抗联合FC（氟达拉滨+环磷酰胺）方案可克服TP53突变对CLL的不良影响；伴有SF3B1突变的患者可能与BTK抑制剂耐药相关，但却可从抗CD52单抗中获益。Blood.2013;121(8):1403-1412NOTCH1/2可作为MCL治疗预测标志Notch基因编码一类高度保守的细胞表面受体Notch信号影响细胞正常形态发生的多个过程，包括多能祖细胞的分化、细胞凋亡、细胞增殖及细胞边界的形成。NOTCH1/2突变出现10％左右的MCL。具有NOTCH1/2突变的肿瘤细胞表现出更强的侵袭性，并且与总生存期较差相关。ProcNatlAcadSciUSA.2013;110(45):18250-18255Blood.2012;119(9):1963-1971.NOTCH1突变位点NOTCH2突变位点NOTCH1突变与MCL预后NOTCH2突变与MCL预后PTCL-NOS中的突变基因和预后组蛋白甲基化通路（MLL2、KDM6A）基因突变预后差突变基因分布和频率Leukemia.2015;29(1):237-241分子生物学检测在淋巴瘤诊断和治疗中的意义成熟B成熟T/NKHL/PTLD患者化疗靶向治疗免疫治疗HSCT巩固治疗疗效评价预后分析复发监测微小残留病检测（MRD)准确、特异、敏感、快速、经济适用鉴别诊断危险度分层靶向药物选择疗效评价预后分析复发监测微小残留病检测（MRD)与淋巴瘤靶向治疗相关的基因突变

Nat.Rev.Clin.Oncol.11,585–596(2014).目前已通过FDA批准的靶向治疗药物套餐检测平台临床意义T细胞淋巴瘤热点30基因NGS辅助临床诊断，进行疾病分型，临床预后判断，指导靶向用药B细胞淋巴瘤热点47基因NGSNK/T细胞淋巴瘤热点9基因NGS弥漫大B细胞淋巴瘤热点55基因NGS淋巴瘤热点53基因NGS淋巴瘤热点53基因序号检测基因序号检测基因序号检测基因序号检测基因1ARIDA15CREBBP29LYN43Pten2ATM16CRLF230MEF2B44PTPN13BCL217CXCR431MYC45RHOA4BCL618EP30032MYD8846SOCS15BIRC319EPHA733MYOM247TAL16BTG120EZH234NOTCH148TEL7CARD1121FAT135NOTCH249TET28CCND122FBXW736PAX550TNFAIP39CD20(KRT20)23IDH237PDGFRB51TP5310CD5824IKZF138PHF652TRAF211CD79A25JAK139PIK3CA53WHSC112CD79B26JAK240PIM113CDKN1A27KIT41PRDM114CDKN2A28KMT2D42Ps6k与治疗相关的基因ATMATM在Mantle细胞淋巴瘤中有41%的突变率，在生发中心B细胞淋巴瘤突变率为13.64%，突变和失活可以导致基因不稳定性的增加、DNA双链断裂修复障碍，从而出现对放射的高度敏感。因此ATM基因突变可作为预测放疗敏感性的分子标志物之一。BCL2BCL2基因是一种原癌基因，具有抑制凋亡的作用。BCL2抑制剂obatoclax(GX15-070)可以与许多BCL2家族成员结合，包括BCL2、BCL-XL和MCL-1。Ⅰ期试验中，GX15-070联合氟达拉滨、利妥昔单抗治疗复发CLL，有54％患者达部分缓解。Navitoclax（ABT-263）与BCL家族蛋白均有较高的亲和性，并与蛋白酶抑制剂、抗CD20抗体有协同抗肿瘤作用。BCL6BCL6编码一个锌指蛋白,属于一种转录抑制因子。BCL6抑制剂可能对携带此突变的淋巴瘤患者有效。CARD11CARD11基因属于膜相关鸟苷酸激酶家族成员，通过与B细胞淋巴瘤10(BCL10)、黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤基因1(MALT1)组成CARMA-BCL10-MALT1(CBM)复合体参与人核转录因子κB(NF-κB)的激活过程,从而发挥其生物学功能。MALT1抑制剂可能对携带此突变的淋巴瘤患者有效CD79ABCR通路中信号传导的组成分子，BTK，SYK，PRC抑制剂对携带此类突变的淋巴瘤患者有效CD79BBCR通路中信号传导的组成分子，BTK，SYK，PRC抑制剂对携带此类突变的淋巴瘤患者有效CREBBPCREBBP属于KAT3家族的组蛋白/蛋白赖氨酸乙酰转移酶，组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACI）通过抑制组蛋白去乙酰化，从而开放染色质构型，解除低乙酰化对基因转录的抑制，使异常沉默的基因得以重新表达，可能对携带此突变的淋巴瘤患者有效。CRLF2CRLF2是细胞因子受体基因，其异常导致CRLF2受体自身激活突变，并激活JAK，导致JAK突变，引起JAK-STAT信号通路持续活化，JAK抑制剂对此类突变有效。CXCR4CXCR4拮抗剂在体内、体外均具有一定程度的抗淋巴瘤效应，且可加大利妥昔单抗对NHL治疗作用。普乐沙福作为CXCR4强有力的拮抗剂在NHL患者造血干细胞动员中的贡献不容忽视，其与粒细胞集落刺激因子联用进行成人造血干细胞动员的方案已获得美国食品药品管理局和欧洲药物管理局的批准，使更多的NHL患者进行造血干细胞移植治疗成为可能。EP300EP300属于KAT3家族的组蛋白/蛋白赖氨酸乙酰转移酶，组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACI）通过抑制组蛋白去乙酰化，从而开放染色质构型，解除低乙酰化对基因转录的抑制，使异常沉默的基因得以重新表达，可能对携带此突变的淋巴瘤患者有效。EZH2EZH2突变为功能获得型突变，应用EZH2小分子抑制剂(DZNep、EI1、EPZ005687、EPZ6438、GSK126等)，可以直接抑制EZH2转移酶的活性，降低H3K27me3水平，恢复沉默的PRC2靶基因，能够有效的抑制EZH2突变的淋巴瘤细胞系的增殖，目前的新药研究已经进入Ⅰ期和Ⅱ期临床试验阶段。与治疗相关的基因IDH2IDH2是一类参与细胞有氧代谢三羧酸循环的酶家族成员之一，IDH2突变抑制剂对对携带此突变的淋巴瘤患者有效。JAK2鲁索利替尼（ruxolitinib）是第一个通过美国FDA认证的用于治疗血液系统肿瘤的JAK2抑制剂类药物，已进入四期临床试验，用于患者治疗，能够减轻疾病相关的症状，提高患者的生存质量。此外，STAT抑制剂对携带此突变的患者有效。MEF2BMEF2B属于MADS-box转录因子家族，可以直接激活正常的生发中心B细胞中原癌基因BCL-6的表达，BCL6抑制剂对携带此突变的淋巴瘤患者有效。MYCMyc基因是一种核蛋白类的原癌基因，BET抑制剂和蛋白翻译抑制剂对携带此类突变的淋巴瘤患者有效。MYD88MyD88作为一种衔接蛋白，通过TIR区域(Toll/IL-1receptor，TIR)与TLRs/IL-1R结合，向胞内传递信号，激活核因子-κB(NF-κB)。IRAK1/4抑制剂对携带此类突变的淋巴瘤患者有效。NOTCH1NOTCH抑制剂对对携带此突变的淋巴瘤患者有效。NOTCH2NOTCH抑制剂对对携带此突变的淋巴瘤患者有效。PTPN1JAK2抑制剂和STAT抑制剂对携带此突变的淋巴瘤患者有效。SOCS1JAK2抑制剂和STAT抑制剂对携带此突变的淋巴瘤患者有效。TNFAIP3TNFAIP3是一个肿瘤抑制基因，是NF--KB激活的负调控因子,可以抑制TNF受体(TNFR)和Toll样受体(TLR)诱导的NF-kB激活，蛋白酶抑制剂对携带此类突变的淋巴瘤患者有效。与鉴别诊断相关的基因BCL2BCL2基因是一种原癌基因，具有抑制凋亡的作用。急性淋巴细胞白血病和非何杰金氏淋巴瘤t(14;18)染色体易位，产生IgH/BCL2融合基因，是诊断这一类淋巴瘤的重要依据。BCL6BCL6编码一个锌指蛋白,属于一种转录抑制因子。BCL6是生发中心来源的淋巴瘤尤其是DLBCL的特异性标志。BCL6的突变导致FLs转变成DLBCL，BCL6的第1个内含子的397位以及423～443bp区域突变是大B细胞淋巴瘤的特异性标志。BIRC3BIRC3，又称细胞凋亡抑制蛋白-2(inhibitorofapoptosisProtein-2,c-IAP2)是细胞凋亡抑制蛋白(IAPs)家族的重要组成部分,t(11,18)(q21;q21)易位产生c-IAP2/MALT1融合蛋白可激活NF-κB途径引起恶性细胞转化和淋巴瘤进展，可作为诊断这一类淋巴瘤的重要依据。CARD11CARD11基因属于膜相关鸟苷酸激酶家族成员，通过与B细胞淋巴瘤10(BCL10)、黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤基因1(MALT1)组成CARMA-BCL10-MALT1(CBM)复合体参与人核转录因子κB(NF-κB)的激活过程,从而发挥其生物学功能。CARD11突变发生在卷曲螺旋区域，多见于DBLCL的ABC亚型，增强了该区域在CARD11功能方面的重要性，因此此类突变可能有助于与其他类型的鉴别CCND190%MCL有t（11；14）（q13；q32）染色体易位，致Cyc1inD1基因过度表达，CyclinD1蛋白阳性有利于MCL的诊断。此外，MCL中还存在包括ATM、CCND1、POT1、RB1在内的多种突变，并且突变频率与细胞来源所致的染色质开放程度高度相关，因此出现此类突变可作为与其他类型的鉴别。KRT20\cd20KRT20属于角蛋白家族，参与表皮细胞纤毛结构完整性调节，同时也是细胞完整性的维持蛋白。参与凋亡调节，刺激应激。KRT20突变多发生于边缘区淋巴瘤，可作为和其他类型的鉴别诊断CREBBPCREBBP属于KAT3家族的组蛋白/蛋白赖氨酸乙酰转移酶，CREBBP的失活突变大多发生在B细胞NHL最常见的两种类型DLBCL和FL中，因此突变可能有助于与其他类型的NHL鉴别CRLF2CRLF2是细胞因子受体基因，其异常导致CRLF2受体自身激活突变，并激活JAK，导致JAK突变，引起JAK-STAT信号通路持续活化，因此此类突变有助于Ph样ALL的诊断EP300EP300属于KAT3家族的组蛋白/蛋白赖氨酸乙酰转移酶，EP300的失活突变大多发生在B细胞NHL最常见的两种类型DLBCL和FL中，因此突变可能有助于与其他类型的NHL鉴别FBXW7Fbxw7的突变广泛见于各器官部位，其中在T-ALL（31%）和胆管癌（35%）中更是高频发生突变，未发现Fbxw7突变的肿瘤有急性髓性白血病（AML）和多发性骨髓瘤，可据此进行鉴别诊断。与鉴别诊断相关的基因JAK2JAK2V617F为MPNs的高突变位点，约76%的真性红细胞增多症（polycythemiavera,PV）及60%的特发性血小板增多症（essentialthrombocythemia,ET）和37.5%特发性骨髓纤维化（primarymyelofibrosis,PMF）患者存在JAK2V617F突变，发生率显著高于普通人群，与MPNs发病密切相关。KMT2D\mll2MLL2基因编码一种组蛋白甲基转移酶，89%的FL与24%-32%的DLBCL携带了MLL2基因突变，可作为与其他类型的淋巴瘤鉴别MEF2BMEF2B属于MADS-box转录因子家族，可以直接激活正常的生发中心B细胞中原癌基因BCL-6的表达，突变多见于DLBCL的GCB亚型和FL，可作为与其他类型的淋巴瘤鉴别MYCMyc基因是一种核蛋白类的原癌基因，C-myc的基因易位已成为Burkitt淋巴瘤的标志性基因易位，可用于与其他类型的鉴别MYD88鉴别诊断弥漫大B淋巴瘤以及淋巴浆细胞淋巴瘤NOTCH2NOTCH2更倾向于表达在成熟B细胞，并且是边缘区B细胞发育所必须的。NOTCH2在DLBCL中的突变率为8%，其中大约25%的脾边缘区淋巴瘤（SMZL）患者中存在NOTCH2基因突变，并且在慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（ＭCL）、滤泡淋巴瘤（FL）和HCL中不存在NOTCH2突变，可作为鉴别诊断标志。PAX5PAX5基因编码一个成对盒家族转录因子，特异表达于B细胞的核转录因子,在早期B细胞定向分化发育过程中发挥重要的调控作用Pax5突变、缺失在B细胞性急性淋巴细胞白血病患者中常见，有可能作为分子标记诊断B-ALL和监测B-ALL的微小残留病变TET2血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(angioimmunoblasticT－celllymphoma，AITL)是具有独特临床病理和生物学行为的外周T细胞淋巴瘤(peripheralT－celllymphoma，PTCL)，TET2突变可能参与AITL的发病过程，突变可能有助于AITL与其他类型鉴别。TNFAIP3TNFAIP3是一个肿瘤抑制基因，是NF--KB激活的负调控因子,可以抑制TNF受体(TNFR)和Toll样受体(TLR)诱导的NF-kB激活，突变多见于DBLCL的ABC亚型，因此此类突变可能有助于与其他类型的鉴别与判断预后相关的基因ARIDAARID1A是个抑癌基因，突变导致ARID1A在肿瘤中表达降低。ARID1A低表达导致低生存率,同时对顺铂(platinum)更易产生抗性。因此，ARID1A突变和表达水平可作为预测以铂类为基础的化疗方案的患者预后的一种方法。BCL2BCL2基因是一种原癌基因，具有抑制凋亡的作用。BCL2的过度表达可阻止多柔吡星、长春新碱(VCR)和泼尼松等多种化疗药物及X线诱发的淋巴瘤细胞的凋亡,使其表现出更强的耐药性，预后差BCL6BCL6编码一个锌指蛋白,属于一种转录抑制因子。BCL6是生发中心来源的淋巴瘤尤其是DLBCL的特异性标志。BCL6的突变导致FLs转变成DLBCL，BCL6的第1个内含子的397位以及423～443bp区域突变患者，与无该区突变的患者相比,有更高的总体生存率。BIRC3BIRC3，又称细胞凋亡抑制蛋白-2(inhibitorofapoptosisProtein-2,c-IAP2)，是细胞凋亡抑制蛋白(IAPs)家族的重要组成部分。该基因发生突变后,失去对Caspase的抑制作用，多与耐药、疾病复发等有关。BTG1BTG1是抗增殖基因家族的一个成员，在人的正常组织中和完全缓解的病人淋巴细胞内都可检测到其表达，所以BTG1可作为完全缓解的一个潜在的生物标志物。CREBBPCREBBP属于KAT3家族的组蛋白/蛋白赖氨酸乙酰转移酶，CREBBP基因有些突变只出现于复发时，有些复发时出现的突变在初诊时存在于亚克隆之中，因此CREBBP突变很可能与ALL复发相关，因此可以作为MRD检测的标志物。CRLF2CRLF2是细胞因子受体基因，其异常导致CRLF2受体自身激活突变，并激活JAK，导致JAK突变，引起JAK-STAT信号通路持续活化，而此通路的活化则与成人和儿童ALL不良预后相关。CXCR4CXCR4属于蛋白偶联的7次跨膜受体家族，CXCR4水平是影响患者总生存的独立不良预后因素，NHL患者化疗后骨髓中CXCR4的表达降低可能是一个良好的预后因素。EPHA7Epha7甲基化是鉴别纵隔灰区淋巴瘤、结节硬化型霍奇金淋巴瘤(HL)和原发纵隔大B细胞淋巴瘤(PMLBCL)的良好指标。EZH2在22%的DLBCL中发现了一个针对性体细胞突变-EZH2基因突变，这一突变局限在GCB亚型中。与判断预后相关的基因FAT1Fat1特定地与EGFR信号通路协同调控细胞的增殖。它可以在细胞生长周期中激活早期信号传导以及调节激活后的下游事件，其恰当的调节可以维持细胞的正常生长、分化和最终的组织表型，而不恰当的干扰会导致病理性改变。在ALL中，携带该基因突变的患者，预后比野生型好。FBXW7FBXW7基因突变被认为是T-ALL预后较好的指标，该基因突变后可能影响某些药物的疗效：甲磺酸Obatoclax，舒尼替尼，来那度胺，舒尼替尼，吉西他滨。IDH2IDH2是一类参与细胞有氧代谢三羧酸循环的酶家族成员之一，AML患者中IDH2突变提示较高的生存率,NPM1与IDH1/IDH2突变联合发生时,提示AML预后较好。IKZF1IKZF1基因缺失突变，是易复发高危患者的一个重要分子标记。此外，在CML中检测IKZF1基因缺失突变，可作为CML急淋变的预警。JAK1JAK1作为JAK酪氨酸激酶家族的成员,在细胞信号的传导中有着重要的调节作用，JAK1发生突变的患者年龄偏大，治疗反应差。JAK2JAK2发生突变，与ALL预后差有关，尤其是和高危ALL预后差和较高复发率有高度相关性。MYCMyc基因是一种核蛋白类的原癌基因，C-myc基因异常与DLBCL的不良预后相关NOTCH1NOTCH1基因突变被认为是T-ALL预后较好的指标TET2TET2突变很可能会成为判断中危组AML患者预后的重要标志。TNFAIP3TNFAIP3是一个肿瘤抑制基因，弥漫性大B细胞淋巴瘤中TNFAIP3突变病例比无突变病例预后差。病例总结编号姓名年龄检测项目送检日期报告日期突变基因及比率N1刘**50淋巴瘤突变基因（53种）20160811201608181.TET2突变型12.35%2.RHOA突变型11.40%3.IDH2突变型13.03%

临床上诊断考虑外周T淋巴瘤或者浆母细胞瘤