离子通道病-从基因到临床课件

离子通道病---从基因到临床离子通道病---从基因到临床

“离子通道病”

编码细胞膜离子通道的基因发生突变，导致心肌细胞电学异常，临床上往往表现为严重的心律失常和猝死，近年来国际上将这类病征称为“离子通道病”。

离子通道病---从基因到临床功能亢进功能降低蛋白异常离子通道病心律失常的发生动作电位延长或缩短基因突变心律失常离子通道病---从基因到临床离子通道病有关的心律失常原发性

长QT综合征(LQTS）短QT综合征(SQTS)Brugada综合征(BRS）特发性窒颤(IVF)儿茶酚胺敏感的多形性室速(CPVT）致心律失常性右室发育不良(ARVD)“Timothy综合征”病窦综合征(SSS）心脏传导异常(CCD）婴儿猝死综合征(SIDS)家族性房颤(FAF）Andersen综合征

继发性致心律失常性右室心肌病(ARVC）扩张型心肌病(DCM）肥厚型心肌病(HCM）房颤心衰心肌梗死心肌肥厚基因水平重塑反应基因多态性房性心律失常室性心律失常离子通道病---从基因到临床通道蛋白的分子结构和失活模式离子通道病---从基因到临床GeneticsofCardiacArrhythmiasandSuddenCardiacDeathSILVIAG.PRIORIandCARLONAPOLITANOAnn.N.Y.Acad.Sci.

1015:96–110(2004).doi:10.1196/annals.1302.008致遗传性心律失常基因的蛋白分布离子通道病---从基因到临床心脏离子通道电流及克隆SCN5aclones+KCNE2+KCNE1Kir2.1HCN4离子通道病---从基因到临床平均离子流平均离子流离子流、动作电位时程、QT期间离子通道病---从基因到临床QT延长综合征诊断治疗现状离子通道病---从基因到临床亚型 基因已发现的突变数LQT1 KCNQ1107LQT2 HERG136LQT3 SCN5A32LQT4 Ankyrine-B1LQT5 KCNE130LQT6 KCNE27LQT7 KCNJ222LQT8 Cav1.21

QT延长综合征致病基因

离子通道病---从基因到临床LQT综合征临床特性基因遗传年轻发病QT间期延长运动，情绪激动诱发晕厥或心脏猝死也有安静时发病病死率高，12%猝死为首发症状，猝死者中68%无先期症状尸体解剖阴性离子通道病---从基因到临床心电图特征QTc延长女

0.48，男0.47离子通道病---从基因到临床T波改变QTc630msTwavealternans离子通道病---从基因到临床LQT1(n=52)LQT2(n=37)LQT3(n=20)80%02040608010077%13%10%35%65%5%15%运动激动睡眠，休息致命心脏事件的诱发因素Circulation2001;103:89-95离子通道病---从基因到临床LQT1 107/108(99%)听觉剌激LQT2 45/56(80%)特殊诱发因素游泳Circulation2001;103:89-95离子通道病---从基因到临床

临床诊断分子学诊断外显率25%

LQT综合症外显率低Circulation1999;99:529-533离子通道病---从基因到临床功能亢进

LQT3功能降低

Brugada综合征特发性室颤(IVF)

钠通道(SCN5A)

病离子通道病---从基因到临床钠通道功能亢进--LQT3综合征明确遗传性LQT，无耳聋(不常见)长QT间期发病年龄较晚心率快时QT缩短因此猝死发生在心动过缓时(睡眠时)与SCN5A

突变有关(WangetalCell80:8051995)表现为钠通道功能亢进(BennettetalNature376:6831995)拟采用钠通道阻滞剂及起搏治疗离子通道病---从基因到临床通道功能亢进的表现

钠电流失活减慢窗口电流增加

离子通道病---从基因到临床通道功能亢进的表现---晚钠电流增加NagatomoetalAJP1998离子通道病---从基因到临床通道功能亢进的频率依赖性KPQ突变离子通道病---从基因到临床LQT3的临床特点及治疗QT间期的频率依赖性猝死发生在心率慢时(睡眠时)药物治疗---Flecainide，慢心律起搏器治疗有效

离子通道病---从基因到临床钠通道功能降低--Brugada综合征

患者发生IVF和猝死伴有RBBB和ST

抬高V1-V3

(Brugada&BrugadaJACC20:13911992)

与SCN5A

突变有关，表现为高峰钠电流(peakINa)功能下降(ChenetalNature392:2931998)离子通道病---从基因到临床NovelMechanismforBrugadaSyndromeDefectiveSurfaceLocalizationofanSCN5AMutant(R1432G)GhayathBaroudi,ValeriePouliot,IsabelleDenjoy,PascaleGuicheney,AlvinShrier,MohamedChahineCirculationResearch.2001;88:e78-83钠通道功能降低

---钠电流不表达Brugada综合征离子通道病---从基因到临床Brugada正常钠通道功能降低---电流失活加快离子通道病---从基因到临床1mg/kgAjmaline激发试验Flecainide2mg/kg10分钟内静注国内用心律平患者非患者离子通道病---从基因到临床室速患者1，男，39岁Brugada综合征误诊为前间壁心肌梗死离子通道病---从基因到临床静息心电图复律后即刻复律后23小时

两个月后V1V2V3患者1，男，39岁离子通道病---从基因到临床

对Brugada综合征目前仍无有效治疗药物，应安装ICD预防猝死。最近认为奎尼丁口服可能有一定疗效。离子通道病---从基因到临床钾通道功能降低长QT综合征LQT1(KCNQ1，Iks)LQT5(KCNE1，Iks)LQT2(HERG，Ikr)LQT6(KCNE2，Ikr)

LQT7(KCNJ2，Ik1，Andersen氏综合征)离子通道病---从基因到临床钾通道型LQTS基本临床特征基因遗传年轻发病QT间期延长运动，情绪激动诱发晕厥或心脏猝死病死率高，12%猝死为首发症状，猝死者中68%无先期症状尸体解剖阴性离子通道病---从基因到临床

成孔区突变电流几乎消失钾通道型LQTS发病机理离子通道病---从基因到临床

负显性（dominantnegative）机制突变蛋白与野生蛋白同时表达时有功能的通道不足50%LQT2离子通道病---从基因到临床---单倍体不足突变蛋白与野生型蛋白间不能结合，以至通道数目减半。---蛋白转运缺陷(Proteintraffickingdefect)离子通道病---从基因到临床

电流加速灭活离子通道病---从基因到临床

通道失去选择性离子通道病---从基因到临床NEW，内含子突变---拼接异常ZhangLi2005离子通道病---从基因到临床钾通道型LQTS治疗原则

-受阻滞剂最有效，心得安，氨酰心胺，美多心胺。最大耐受量，QTc间期明显减少。左侧去交感神经。慢心律(如能使QT间期缩短者)心脏起搏。上述无效者置入ICD。离子通道病---从基因到临床-受体阻滞剂高度有效避勉强力运动着护下可以游泳LQT1型病人的防治离子通道病---从基因到临床-受体阻滞剂有效避勉强声音剌激避勉低钾(K+

4mEq/l)LQT2型病人的防治离子通道病---从基因到临床左侧去交感神经术LCSD离子通道病---从基因到临床左侧去交感神经术147例病人69% 女性9% Jervell-LangeNielsen综合征99% 有心脏事件99% 有症状75% 服用ß-blockers基础上复发QTc 543±65msec84% 服用ß-blockers离子通道病---从基因到临床左侧去交感神经术降低心脏事件术后随防 8yrsQTc -39msec所有病人中任何事件 -91%危及生命事件 -64%病人只伴有晕厥任何事件 -90%离子通道病---从基因到临床ICD,左侧去交感神经术LCSD后ICD电击ICD病人数 5LCSD前随访 17±16个月LCSD后随访 4.1年LCSD术前shocks/人/年 29.3LCSD术后shocks/人/年 3.3下降 95%离子通道病---从基因到临床钾通道功能亢进短QT综合征

离子通道病---从基因到临床2000年6月首次报道GussakI,BrugadaP和BrugadaJ2004年1月发现了HERG突变位点BrugadaR和AntzelevitchC等常染色体显性遗传所有年龄，男女均可发病心脏结构无明显异常胸导联T波高尖对称，QTc间期<300ms，心悸、眩晕、AF、VT/VF、晕厥反复发作和心脏性猝死。心房、心室的有效不应期缩短(<170ms)III类抗心律失常药如Sotalol的效果差ICD植入是有效的治疗选择心率=80bpm，QT=260ms短QT综合征1型—Ikr型HERGN558K突变所致Ikr钾通道功能亢进离子通道病---从基因到临床(天冬酰胺)N588K(赖氨酸)（SQTS）(天冬酰胺)N588D(天冬氨酸)（LQT2）突变体Ikr电流增强动作电位缩短N588K离子通道病---从基因到临床短QT综合征2型—Iks型离子通道病---从基因到临床短QT综合征3型—Ik1型离子通道病---从基因到临床短QT综合征心电图特点离子通道病---从基因到临床Gaita等发现氟卡尼（flecainide）使心室QT间期和有效不应期明显延长，多数VT/VF不再被诱发。Gaita等发现Ic和III类抗心律失常药物不能延长QT间期，而奎尼丁可以延长之，当心室有效不应期延长到≥200ms时，心室程序刺激不能再被诱发室颤，所以，奎尼丁可能是一种有效的治疗SQTS的药物。短QT综合征目前尚无危险分层办法，目前认为应进行心内电生理检查。对于能诱发恶性心律失常者，应建议植入ICD以预防猝死。

治疗离子通道病---从基因到临床Cell.2001May18;105(4):511-9.

MutationsinKir2.1causethedevelopmentalandepisodicelectricalphenotypesofAndersen'ssyndrome.

PlasterNM,etal1971年提出三主症

DysmorphicFeatures

CardiacArrhythmias

PeriodicParalysis低置耳，眼距远，小额头第五指弯曲ECG多型室速，LQT。肌肉活捡有管状结节(tubularaggregates)常见于周期性瘫痪病人LQT7

Andersen's综合征离子通道病---从基因到临床NCG144S/AD71V/NR218W/QG300V/DD314-315D95-98S136FE303KN216HP186LV302MG146DD78YR189IC101RR67WT74AT75RR312CM1孔区M2己知突变FunctionalandclinicalcharacterizationofKCNJ2mutationsassociatedwithLQT7(Andersensyndrome)MartinTristaniJ.Clin.Invest.

110:381-388(2002).KCNJ2基因突变(Kir2.1)，Ik1电流减小离子通道病---从基因到临床01234

Ik1对动作电位的影响离子通道病---从基因到临床LQT7特征性U波明显U波ZhangL，2004LQT7是LQU综合征离子通道病---从基因到临床补钾可以纠正AS心律紊乱离子通道病---从基因到临床1、L-型钙通道病-Timothy综合征(LQT8)2、钙释放通道(RYR2)病

儿茶酚胺性多形性室速(CPVT)

钙通道病离子通道病---从基因到临床园脸,平鼻梁,上颌内收,上唇溥，并指（趾）畸形Timothy综合征2004年10月1日《CELL》发表，临床表现为多器官功能障碍和发育缺陷离子通道病---从基因到临床心电图表现：严重QT期间延长引起2:1房室阻滞，

T-电交替，室性心动过速

离子通道病---从基因到临床突变导致406位精氨酸替代甘氨酸(G406R).母亲口腔粘膜包含突变体，而血细胞正常，是一个嵌合体mosaicism.406位甘氨酸高度保和离子通道病---从基因到临床L-型钙通道功能增强“GainofFunction”,以致细胞内钙超载，心律失常发生的危险性增加。突变通道对二氢吡啶类仍敏感，因此，钙通道阻滞剂对这类患者可能有效。

致病机理钙通道失活受损离子通道病---从基因到临床儿茶酚胺敏感性多形性室速（catecholaminergicpolymorphicventriculartachycardia,CPVT）1995年由Leenhardt等提出，双向和/或多形室速。罕见，但病死率很高,30岁之前病死率很高达50%首发年龄15+10（2-38）岁，为晕厥和心脏骤停约14%有家族史,8%的家系可见到常染色体显性遗传方式无器质性心脏病，QTc正常有一半以上的CPVT起源于右室流出道。运动或儿茶酚胺诱发。程序刺激不能诱发

-阻断剂有效者只有31%，钙拮抗剂可能对部分患者有效与RyR2基因错义突变有关,共发现了16个RyR2错义突变离子通道病---从基因到临床亚洲人CPVT的临床特点Catecholaminergicpolymorphicventriculartachycardia:electrocardiographiccharacteristicsandoptimaltherapeuticstrategiestopreventsuddendeath.

SumitomoN,HaradaK,NagashimaM,YasudaT,NakamuraY,AragakiY,SaitoA,KurosakiK,JouoK,KoujiroM,KonishiS,MatsuokaS,OonoT,HayakawaS,MiuraM,UshinohamaH,ShibataT,NiimuraI.Heart.2003Jan;89(1):66-70.29例日本患者，男13,女16,发病年龄10.3+6.1(2-30)岁表现:晕厥79%,心骤停7%,家属史14%心动过缓,正常QTc,

VT心率192+30(150-250)bpm,非持续性72%,持续性21%,VF7%VT形态:多形性62%,多形和双向性21%,双向性10%,VF7%诱发:运动100%,儿茶酚胺75%,程序刺激0%无心室晚电位56%起源于RVOT(15/27),单部位81%,双部位19%离子通道病---从基因到临床6.8+4.9年随访，猝死24%,脑损伤7%,药物能控

制者38%,不能控制者31%-blockers完全有效31%.钙通道阻滞剂只对部份显性遗传者有效，包括急性

使用异搏定两例试图射频消融失败钠通道阻滞剂无益

亚洲人CPVT的临床特点-blockerCablockerNablockertotalAliveDeadTotal17312140

37213428离子通道病---从基因到临床CPVT起始点和后续CPVT的部位

离子通道病---从基因到临床累计生存率，绝大多数猝死发生在CPVT诊断后10年内

离子通道病---从基因到临床Clinicalandmolecularcharacterizationofpatientswithcatecholaminergicpolymorphicventriculartachycardia.

PrioriSG,NapolitanoC,MemmiM,ColombiB,DragoF,GaspariniM,DeSimoneL,ColtortiF,BloiseR,KeeganR,CruzFilhoFE,VignatiG,BenatarA,DeLoguA.Circulation.2002Jul2;106(1):69-74.RYR2突变位点离子通道病---从基因到临床RyR2突变体功能降低假设。RyR2突变通道开放率低，静息时钙释放减少，细胞浆内钙代偿性升高。运动时受体兴奋，RyR2磷酸化，钙释放突然增加。RyR2突变体功能亢进假设。钙渗漏引起后除极心律失常，原因可能是FKBP12.6调节蛋白与RyR2突变体的亲和力降低所致。CPVT的发病机理离子通道病---从基因到临床

Lahat(circres.2001)等发现了常染色体隐性遗传CPVT，和Casequestrin2(贮钙蛋白2)基因突变有关(AmJ.Hum.Gent2001)。Casequestrin2(贮钙蛋白2)基因突变有关CPVT离子通道病---从基因到临床常染色体隐性遗传型CPVTcalsequestrin2gene(CASQ2)突变引起

CASQ2由11exons,75kb，399aa,是心脏唯一的CASQ,定位在1p11-13.3外显子9错义突变D307H可致病(1038GC)纯合子无义突变

62delA,532+1G/A,R33X

也致病临床特点包括7+4岁发病,病死率高运动或情绪激动诱发平均诱发VT心率阈值为110次/分QTc正常相对静态心动过缓(60次/分)-blockers(Nadolol,Propranolol)效果较好离子通道病---从基因到临床StrongnegativechargechelatCaD307H突变干扰了Ca2+和贮钙蛋白的结合，从而在运动时引起游离Ca2+从肌浆网中渗漏，而儿茶酚胺又驱动RyR2的开放。离子通道病---从基因到临床表现为遗传性进行性心肌退化，脂肪化和纤维化，室性心律失常，猝死。ARVC1-9

常染色体遗传，突变发生在不同的染色体，诱发细胞膜不稳定或细胞凋亡，引起ARVD。ARVC2与RYR2基因突变有关，定位在1q42-q43上，突变体RYR2蛋白功能下降，Ca2+超载，引起心律失常，猝死。致心律失常性右室心肌病(ARVC)离子通道病---从基因到临床物种进化过程中产生了个体间的变异。单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphism,SNP)是DNA序列上单个核苷酸水平上的变异。其中最少一种等位基因在群体中的频率不少于1%。理论上包括插入、缺失、转换和颠换。己知SNP有1千4佰万个。其中6万多个位于基因编码区。目前已报导了心脏钠通道SCN5a基因22个、钾通道49个SNPs基因多态性与心律失常离子通道病---从基因到临床Ackerman等2003AHA报导305例中SCN5a基因有22个SNPs，其中17个(77%)只在黑人，4个(18%)只在白人存在，H558R两者都有

白人(%)黑人(%)R34C018H558R30

41S1103Y013流行病学离子通道病---从基因到临床SCN5a多态位点分布离子通道病---从基因到临床Ackerman还发文报导744例健康人中49个SNPs:

MayoClinProc.2003Dec;78(12):1479-87.Ethnicdifferencesincardiacpotassiumchannelvariants:implicationsforgeneticsusceptibilitytosuddencardiacdeathandgenetictestingforcongenitallongQTsyndrome.AckermanMJ,TesterDJ,JonesGS,WillML,BurrowCR,CurranME.钾通道基因SNPsKCNQ116KCNH225KCNE15KCNE23离子通道病---从基因到临床钾通道基因SNPs分布IKsIKr黑点=黑人白点=白人灰点=亚洲人斜线点=西班牙语人离子通道病---从基因到临床SNPs与LQT及药物致心律失常作用有关离子通道病---从基因到临床日本报导100例家属性LQTs患者中20个SNPs

JHumGenet.2000;45(3):182-3.Twentysinglenucleotidepolymorphisms(SNPs)andtheirallelicfrequenciesinfourgenesthatareresponsibleforfamiliallongQTsyndromeintheJapanesepopulation.

IwasaH,ItohT,NagaiR,NakamuraY,TanakaT.KCNQ17个KCNH26个SCN5a5个KCNE12个

离子通道病---从基因到临床日本另一报导95例

aLQTs患者中发现6例G643S-KvLQT1SNP离子通道病---从基因到临床SCN5a突变L618F,G615E,F1250L

KvLQT1突变R583C

HERG突变R784W

YangP…

RodenDMCirculation.2002Apr23;105(16):1943-8.美国92例aLQTs(药物)中发现3个SCN5a基因SNPs和5个突变离子通道病---从基因到临床KCNE1D85N(2例)，KCNH2P347S(1例)，KCNE2T8A(1例)，PaulussenAD.JMolMed2004,82:182-188欧洲32例获得性LQTs中发现3个特异位点离子通道病---从基因到临床aLQTs中基因异常发现率离子通道病---从基因到临床SNP本身只轻度或不改变通道蛋白的功能，杂合子等位基因不足以致病，表型正常。多态性可以加重心脏外药物的心脏副作用，导致猝死。或加剧抗心律失常药物的致心律失常作用。多态性影响其它突变基因的致病性。同一突变，在不同多态性背景下致病性不同。造成基因型和临床表型不一致。研究基因SNPs的意义离子通道病---从基因到临床化学药物引起的LQTs药物非选择性阻断HERG通道导致继发性QT间期延长离子通道病---从基因到临床离子通道病---从基因到临床已知阻断Ikr的药物异搏定奎尼丁氟氯奎宁类抗疟药，(fluoroquinolone)双异苯吡胺(disopyramide)可卡因胃肠用药，5-HT受体击抗剂或激动剂∶granisetron,ondansetron(Zofran),dolasetron(Anzemet)cisapride。抗组织胺药如terfenadineBerberine(小檗碱，中药？)离子通道病---从基因到临床异搏定离子通道病---从基因到临床可卡因阻滞离子通道病---从基因到临床心律平阻断Ikr离子通道病---从基因到临床心律失常生物介入治疗直接针对单个致病基因，导入治疗基因来纠正异常基因的功能。导入基因修饰致病基质，消除心律失常发生的先决条件通过基因针对性药物来纠正原有蛋白转运等缺陷(trafficking-defect)直接通过移植干细胞以纠正心律失常

离子通道病---从基因到临床转Kir2.1基因调节QT间期离子通道病---从基因到临床单一转Kir2.1(Ik1)，缩短动作电位，但同时抑制了心肌细胞收缩。离子通道病---从基因到临床同时转SERCA1(CaATP酶和Kir2.1，既缩短动作电位，又增加心肌收缩力。离子通道病---从基因到临床胚胎早期心脏细胞均具有起搏潜能胚胎发育后，心房心室肌细胞成为电静止区（存在Ik1电流，抑制起搏活性）仅