药理学课件-第十六章-镇静催眠药

中枢神经系统药物

本章讲授内容镇静、催眠药(P248)抗癫痫药和抗惊厥药(P257)抗精神失常药(P265)镇痛药(P283)治疗神经退行性疾病的药物(P294)解热镇痛抗炎药(P311)中枢神经系统药理学特点

中枢神经系统（centralnervoussystemCNS）在机体生理活动中发挥着主导和协调作用。通过神经体液性调节维持内环境稳定，并对外环境及时作出反应，在人类，它还主宰着高度的智能及复杂行为，其结构和功能远比外周神经系统复杂。中枢神经系统药物分类

按功能分类：中枢抑制药（原有功能降低）（安定、氯丙嗪）表现：镇静、抑郁、催眠、昏迷等中枢兴奋药（原有功能提高）（咖啡因）表现：欣快、失眠、不安、幻觉、妄想、躁狂、惊厥

一般情况下，CNS的抑制功能比兴奋功能敏感，对药物作用反应较快。

按机制分类一、中枢特异性药物

作用受体、递质、特殊部位（边缘系统，黑质—纹状体等）。有竞争性拮抗药或特效解毒药。特异性药也不一定是局限的，例如Ach分布广泛，阿托品作用也广泛复杂。绝大多数中枢药属特异性药。举例

镇静催眠药（苯二氮类和巴比妥类）主要是通过激动中枢GABAA受体，增加Cl-1通道的通透性和Cl-1内流，引起膜超极化，导致突触后抑制，使神经细胞兴奋性降低；治疗帕金森病药物主要在于补充黑质－纹状体通路的多巴胺或者是激动该通路的多巴胺受体；

抗精神病药(吩噻嗪类)通过阻断中脑－皮质和中脑边缘通路的多巴胺受体而产生中枢抑制作用，有效控制精神病的急性发作。

抗抑郁药主要通过抑制单胺类递质（5－羟色胺、NA）的再摄取、增加突触间隙5－羟色胺、NA的递质浓度而发挥抗抑郁作用

阿片类镇痛药（吗啡）通过激动中枢阿片受体激活了机体的内源性抗痛系统，从而缓解和消除疼痛。二、中枢非特异性药物

作用只一般影响神经细胞能量代谢或膜稳定性，其作用的量效关系除表现作用强度增加外，还表现作用范围扩大。这类药物没有竞争性拮抗药或特效解毒药。例如全麻药等

42.5%随着生活节奏加快、工作压力增大，失眠现象越来越普遍。最近的一次问卷调查数据显示，中国有42.5%的人存在着不同程度的失眠问题，其中一半以上的人会在白天精神不振。

统计第十六章

镇静、催眠药

(hypnoticsandSedatives)一.睡眠的生理意义

从目前对睡眠的研究认为：1.睡眠不是被动过程，而是一个主动过程；它由特定的睡眠中枢进行调节，并与某些神经递质的代谢活动有关。2.睡眠期间，人脑并未休息，只是换了一种工作方式。人脑也像心、肝、肺、肾等器官一样日夜不停的工作，进行着“重组”和“整顿”，3.脑电图清楚地揭示，睡眠不是一个平静的过程，而是一系列主动调节的睡眠周期组成，长期剥夺睡眠危害比饥饿危害更大，能更快使机体损耗，甚至死亡。二、生理睡眠时相及药物作用特点正常生理性睡眠分为

非快动眼睡眠(non-rapideye-movementsleep,NREMS)慢相睡眠、正相睡眠、慢波睡眠。

快动眼睡眠（rapideye-movementsleep,REMS）快相睡眠、异相睡眠、快波睡眠。二、生理睡眠时相及药物作用特点非快动眼睡眠（NREM）第一阶段：瞌睡，失眠者延长（多数失眠患者即第一阶段延长）思睡阶段第二阶段：睡眠易唤醒，时间长，占NREM的50%浅睡第三阶段:睡眠较深，不宜唤醒中睡第四阶段：睡眠深，难唤醒，夜惊和梦游发生在此深睡特点：在后期阶段为深睡眠（SWS

），大脑皮层高度抑制，易出现惊梦、遗尿、夜间惊恐和夜游症。二、生理睡眠时相及药物作用特点三、四阶段为慢波睡眠（slowwavesleep，SWS），

SWS与肌肉组织休整，体力恢复，消除疲劳有关，脑睡状态。因而，

SWS有利于机体的发育和疲劳的消除。快动眼睡眠（REM

）不规则爆发眼球快速运动，主要是躯体特别是肌肉的休息，而大脑处于高度活动状态，与梦境有关，

70%梦发生在此。

REM与神经系统发育、记忆功能、恢复脑力疲劳有关。因而，REM

对脑和智力的发育有重要作用。特点：眼球活动频繁，骨骼肌极度松弛，多梦，呼吸、心跳快，血压升高。

目前常用镇静催眠药都有不同程度抑制快波睡眠，以致影响记忆和学习。特别是巴比妥类，长期应用停药后REMS反跳延长，引起病态焦虑，激惹易怒，多梦，惊恐，呼吸、循环系统反应导致停药困难（被迫重新用药）；苯二氮卓类影响较小，故为首选。

镇静催眠药的历史

酒精阿片酊草药溴化物水合氯醛巴比妥类苯二氮卓类（Librium利眠宁，1965）19世纪19-20世纪共合成了3000多种苯二氮卓类化合物，目前有35种在全世界应用吸收完全、不良反应少、不易成瘾

上世纪60年代科学家继续研究疗效好副作用小的药物

镇静催眠药Sedative--hypnotics引起类似生理性睡眠状态的药物称为催眠药；小剂量使用时使患者处于安静或思睡的状态称为镇静药。镇静和催眠作用特点小剂量镇静中等剂量催眠大剂量深度抑制（麻醉）过量死亡定义对中枢神经系统具有剂量依赖性的抑制作用常用镇静催眠药巴比妥类苯二氮卓类其它类苯二氮卓类发展苯二氮卓类近40年发展起来的一类有较好抗焦虑和镇静催眠作用，同时还有中枢性肌肉松弛，抗惊厥等作用。由于它们的毒副作用小，安全范围大，目前巳取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物。发现氯氮卓Chlordiazepoxide俗名：利眠宁首先于1960年用于临床Sternbach在从事新型安定药物研究中，原计划合成苯并庚氧二嗪，当R1为CH2NHCH3，R2为苯基时，并未得到目的物，而得到喹唑啉N-氧化物，该化合物无安定作用，以致终止研究项目，两年后，在清洗仪器时发现瓶中存在的以为是喹唑啉N-氧化物的结晶，经药理试验，竟意外地发现有明显的安定作用，最后确证该结晶是苯并二氮的结构。

发现根据作用时间长短T1/2分类长效类：地西泮（安定）、氟西泮、氯氮卓T1/2＞24h中效类：硝西泮、艾司唑仑T1/2=6-24h短效类：三唑仑、奥沙西泮

T1/2＜6h苯二氮卓类分类R1R2R3R4XNamesCH3HHClO地西泮HHHNO2O硝西泮HHClNO2O氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮CH3HFClO氟地西泮CH2HFClO氟托西泮HOHHClO奥沙西泮CH3OHHClO替马西泮HOHClClO劳拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮构效关系1,2,3,4,5,7取代基与药理学活性关系密切1,4苯并二氮卓典型药物介绍地西泮概况1963,Valium

（烦宁），

Diazepam镇静催眠、肌肉松弛、抗癫痫、抗惊厥药动学药理作用与临床应用不良反应作用机制概况药动学作用机制

药理作用与临床应用不良反应地西泮1、口服吸收良好。肌注不规则，静脉很快2、蛋白结合率高，地西泮99%。3、脂溶性高—通过生物膜屏障。（新生儿低体温、低血压、呼吸抑制、无力）4、肝中代谢：胆汁排泄，形成肝肠循环。消除时间长，t1/2平均60h5.大多代谢产物，具母体相似活性，葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄。

羟基化去甲基氯氮卓(I)去甲氯氮卓*(I)地莫西泮*(L)

地西泮(L)去甲地西泮*(L)

奥沙西泮*(I)结合物羟乙基氟西泮(S)去烷基氟西泮(L)肾排泄三唑仑(S)α－羟代谢物(S)氟西泮苯二氮卓类的代谢（*＝活性代谢物）S:t1/2＜6小时I:t1/2＝6－24小时L:t1/2＞24小时

概况药动学

作用机制药理作用与临床应用不良反应地西泮

经分子生物学研究发现，BZ类的中枢作用与药物作用于不同部位的GABAA受体密切相关，GABA受体分为GABAAGABAB两型脑内主要是A型，GABAA是一个大分子复合物，为配体-门控氯通道。GABAA受体由5个亚单位组成，结构和N受体相似，每个亚基都是一条多肽链，含有4个跨膜区。5个亚基围绕组成中空的CI-1通道，存在结合位点，包括：苯二氮卓类，巴比妥类，印防己毒素等离子通道阻断断药的结合位点，这些药物与相应的位点结合后导致GABAA受体构象的改变，影响与GABAA受体的亲和力和CI-1通道的膜电导变化。GABA作用于GABAA受体使细胞膜对CI-1通透性增加，CI-1大量进入细胞内引起膜超极化，使神经元兴奋性降低。BZ类如地西泮与GABAA受体结合，诱导受体发生构象变化，促进GABA与GABAA受体结合，增加CI－1通道的开放频率而表现中枢抑制效应。产生抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥等作用。印防己毒素和神经甾体化合物

作用机制地西泮

BDZ与受体结合后可以增强与促进脑内A型γ-氨基丁酸（GABA）神经的功能。GABAA受体与离子通道偶联，激活受体后，增进Cl-通道的开放频率，使Cl-跨膜流动增加，使膜超极化，降低神经元的兴奋性。

作用机理

概况药动学药理作用与临床应用不良反应概况药动学

作用机制药理作用与临床应用不良反应地西泮概况药动学作用机制不良反应去甲基1、口服吸收良好。肌注不规则，静脉很快2、蛋白结合率高，地西泮99%。3、脂溶性高—通过生物膜屏障。（新生儿低体温、低血压、呼吸抑制、无力）4、肝中代谢：胆汁排泄，形成肝肠循环。消除时间长，t1/2平均60h5.大多代谢产物，具母体相似活性，葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄。

药理作用与临床应用1．抗焦虑作用(最好）消除紧张、恐惧、忧虑、激动、不安和烦躁等症状（心理性、躯体性。用于神经官能症）持续性--长效类间断性--中、短效类特点：选择性高,小剂量即显著改善焦虑症状,且对各种原因引起的焦虑症均有效.临床常用地西泮和氯氮卓。地西泮概况药动学作用机制不良反应去甲基1、口服吸收良好。肌注不规则，静脉很快2、蛋白结合率高，地西泮99%。3、脂溶性高—通过生物膜屏障。（新生儿低体温、低血压、呼吸抑制、无力）4、肝中代谢：胆汁排泄，形成肝肠循环。消除时间长，t1/2平均60h5.大多代谢产物，具母体相似活性，葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄。

药理作用与临床应用2．镇静催眠作用

缩短睡眠潜伏期，减少觉醒次数。延长NREM第2期，缩短SWS时相。对REM睡眠有轻度影响，优于巴比妥类。特点：用于失眠症特点：①作用迅速，诱导入睡和延长睡眠时间；②对REMS影响小，不导致停药困难；③产生耐受性、依赖性慢；④安全范围大。临床除镇静催眠药，还用于麻醉前给药（包括电击复律、内镜前给药）

。地西泮概况药动学作用机制不良反应去甲基1、口服吸收良好。肌注不规则，静脉很快2、蛋白结合率高，地西泮99%。3、脂溶性高—通过生物膜屏障。（新生儿低体温、低血压、呼吸抑制、无力）4、肝中代谢：胆汁排泄，形成肝肠循环。消除时间长，t1/2平均60h5.大多代谢产物，具母体相似活性，葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄。

药理作用与临床应用3．抗惊厥、抗癫痫作用中枢神经过度兴奋的一种症状（全身骨骼肌不自主强烈收缩）。用于辅助治疗小儿高热惊厥、破伤风、子痫、癫痫大发作及药物中毒性惊厥。特点：所有苯二氮卓类药物都有抗惊厥作用，以地西泮和三唑仑的作用较明显。静脉注射地西泮是目前用作癫痫持续状态的首选药。其他类型的癫痫发作。则以硝西泮和氯硝西泮的疗效较好。地西泮概况药动学作用机制不良反应去甲基1、口服吸收良好。肌注不规则，静脉很快2、蛋白结合率高，地西泮99%。3、脂溶性高—通过生物膜屏障。（新生儿低体温、低血压、呼吸抑制、无力）4、肝中代谢：胆汁排泄，形成肝肠循环。消除时间长，t1/2平均60h5.大多代谢产物，具母体相似活性，葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄。

药理作用与临床应用4．中枢性肌肉松弛作用外周肌松药抑制骨骼肌N2受体抑制骨骼肌松弛，传出神经末梢的作用。中枢肌肉松弛抑制脊髓反射，中枢抑制而致骨骼肌松弛。小剂量：抑制网状结构下行易化系统大剂量：增强突触前抑制，抑制多突触反射

引起肌肉松弛特点：可用于缓解脑损伤所致肌肉僵直（缓解脑血管意外、脊髓损伤等中枢神经病变引起的肌张力增强），局部病变引起的肌肉痉挛如腰肌劳损等。地西泮概况药动学作用机制不良反应去甲基1、口服吸收良好。肌注不规则，静脉很快2、蛋白结合率高，地西泮99%。3、脂溶性高—通过生物膜屏障。（新生儿低体温、低血压、呼吸抑制、无力）4、肝中代谢：胆汁排泄，形成肝肠循环。消除时间长，t1/2平均60h5.大多代谢产物，具母体相似活性，葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄。

药理作用与临床应用5．其他作用较大剂量：可致暂时性记忆缺失，意义？

现在外科手术采用内窥镜（气管，肠，膀胱，）没孔打孔亦可，比如关节镜，通过腹腔取出肾结石等，这些手术都可以用麻醉前辅助用药，解除病人的紧张害怕情绪。轻微抑制呼吸，对心血管降低血压，减慢心率。治疗癔症4．不良反应

治疗量：头昏、嗜睡、乏力，记忆力下降。大剂量：偶致共济失调。过量：可致昏迷和呼吸抑制，少见。孕妇和哺乳妇女忌用。久服，可发生耐受性，依赖性（生理、心理）和成瘾，但反跳与戒断症状较巴比妥类发生迟，且轻。饮酒及其他中枢抑制药合用（吗啡、抗惊厥药）可增强本品毒性。注意：肝药酶抑制剂T1/2延长，诱导剂T1/2缩短地西泮概况药动学

不良反应药理作用与临床应用作用机制应用注意慎用老年患者肝、肾、呼吸功能不全患者驾驶员、高空作业和机器操作者青光眼、重症肌无力者临产前出现新生儿肌无力、低血压、体温及轻度呼吸抑制；哺乳期慎用。中毒处理洗胃对症治疗用特殊拮抗药氟马西林第二节巴比妥类(barbiturates)

巴比妥类为巴比妥酸C5上两个H被不同基团取代后的衍生物。取代基长而有分支双键者，作用强而短；以苯环取代则有较强的抗惊厥作用；

C2上的O被S取代则起效更快，作用时间更短。分子结构巴比妥酸分类药名血浆半衰期（小时显效时间（分）持续时间小时临床应用长效类苯巴比妥24～9630～606～8镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫中效类戊巴比妥18～4815～303～6催眠、抗惊厥、麻醉前给药异戊巴比妥2315～303～6催眠、抗惊厥、麻醉前给药短效类司可巴比妥18～36152～3催眠、麻醉前给药超短效类硫喷妥钠3～6静脉注射后立即2～3诱导麻醉或短时麻醉巴比妥类药物作用特点【药理作用与用途】1、随着剂量增加，中枢抑制加强（镇静，催眠，麻醉抗惊厥，麻痹死亡）如何选药指导用药？2、明显抑制REMs

停药反跳（困难）不要长时间用药，逐渐减量。3、肝药酶诱导作用与其他药物相互作用产生耐受性（加大）4、安全性不及苯二氮卓类且较易发生依赖性，久用可成瘾很少用于镇静、催眠作用机理：延长Cl-通道开放时间，增加Cl-内流—超级化）临床用途：

1、抗惊厥；

2、抗癫痫（苯巴比妥（大发作）口服预防用药；

3、与解热镇痛药合用，增加镇痛效果（去痛片、APC片等）。副作用耐受性成瘾性中毒国家特殊管理的二类精神药品中毒解救碳酸氢钠加速巴比妥类药物排泄，严重者可透析。耐受性—短期内反复服用引起的药效逐渐降低，需要加大剂量才能达到预期效果成瘾性—长期连续服用使患者产生对药物的依赖性（精神、躯体）中毒—大剂量巴比妥类对呼吸中枢有抑制作用，呼吸深度抑制是该药中毒致死的主要原因。注意：静脉速度过快治疗量可引起呼吸抑制；呼吸不全者慎用，中毒解救碳酸氢钠加速巴比妥类药物排泄，严重者可透析。第三节其他镇静催眠药水合氯醛(chloralhydrate)多用于儿科

15分钟起效，维持6-8h醒后无后遗作用对胃有刺激性，小儿高烧惊厥（冰水保留灌肠）易吸收、起效快,不缩短REM。刺激性大。用于顽固性失眠。苯二氮卓类：安全无麻醉，成瘾性较小。巴比妥类：易致成瘾性，副作用较多。水合氯醛易吸收、起效快,不缩短REM。刺激性大。用于顽固性失眠。

小结苯二氮卓类作用及特点

（剂量从小到大）1麻醉前用药2各类失眠

1.破伤风、子痫、高热、药物中毒性惊厥2.癫痫持续状态

应用1.抗焦虑

焦虑