社区获得性肺炎的抗菌治疗

社区获得性肺炎的抗菌治疗社区获得性肺炎（CAP）属于临床常见病，具有较高的发病率和死亡率。CAP的诊断虽然不难，但其病原体种类繁多、病情各异，且细菌耐药性存在明显地域差异，抗菌治疗上缺乏充分的证据和一致共识。抗菌治疗时机如何把握？1.相关证据2项分别涉及1万多例65岁以上老年患者的回顾性研究显示，在患者到达医院4～8h以内（与4～8h后相比）开始抗菌药物治疗，均可使其30天死亡率相对减少15%

[3，4]。最近一项涉及117万多例65岁以上老年患者的回顾性研究也显示，在患者到达医院6h内开始抗菌药物治疗，可使其30天死亡率相对减少5%

[5]。而另一项涉及2878例19岁以上患者的回顾性队列研究则发现，在患者到达医院8h内开始抗菌药物治疗，可使其30天死亡率相对减少43%

[6]。这些研究提示早期启动抗菌治疗与患者死亡率之间存在显著相关性，但也有一些小规模研究没有发现这二者之间存在相关性。[3]2.相关指南的建议（1）中国成人CAP诊断和治疗指南（2016年版）：首剂抗感染药物应在诊断CAP后尽早使用，但不应忽视其鉴别诊断。[1]（2）2015年中国急诊CAP临床实践指南：及时给予正确的起始抗菌治疗十分重要，延迟治疗可造成多种危害（病死率增加、住院日延长和总花费显著增高等）。推荐早期给予抗菌治疗，且重症CAP需在１ｈ内开始。[7]（3）IDSA/ATS成人CAP管理指南（2007年版）：急诊CAP患者的抗菌药物负荷剂量应在急诊室就诊时就给予，而不是等到入院后才给予(中等力度推荐，3级证据)。[2]（4）英国国立健康与临床优化研究所（NICE）指南总结：成人CAP的诊断和管理：在诊断后尽快给予抗菌药物治疗，并确保所有住院的CAP患者在4h内接受抗菌药物治疗。[8]3.讨论与建议现有证据表明，在患者到达医院4～8h内早期开始抗菌治疗，可显著改善CAP的预后。由于此前的经验表明，过度强调抗菌药物起始治疗时间，可能导致临床医生在明确诊断之前匆忙、过度用药，加重细菌耐药和患者的药物不良反应风险。所以，一些指南已不再界定具体的用药时间窗，只是强调基于诊断和病情，尽早给予抗菌药物。建议：考虑到现有证据，推荐对于经影像学明确诊断的中/重度社区获得性肺炎患者，在到达医院后4～8h内开始抗菌药物治疗，应该是合理的。二问：单用OR联用，抗菌治疗需要联合用药吗？1.相关证据一项涉及580例住院患者的研究显示，与β-内酰胺类和大环内酯类药物联合治疗相比较，β-内酰胺单药治疗组患者在住院第7天时没有达到临床稳定者的比例更高（41.2%：33.6%），组间绝对差值为7.6%，没能证明证β-内酰胺单药治疗的非劣效性。而且，单药治疗组患者的30天死亡率也较联合治疗组出现了无统计学显著性差异的增高（4.8%：3.4%）。[9]另一项涉及2283例临床怀疑CAP住院患者的试研究则显示，在1737例（76.1%）经影像学确诊的患者中，β-内酰胺单药组的绝对调整后90天死亡率较β-内酰胺加大环内酯类联合治疗组下降了2.5%；较氟喹诺酮类单药治疗组高0.7%，提示β-内酰胺类单药治疗不劣于β-内酰胺加大环内酯类抗菌药物联合治疗，但没能证明证其对氟喹诺酮单药治疗的非劣效性。[10]8项低质量观察性研究中，有6项显示β-内酰胺加大环内酯类联合治疗优于β-内酰胺类单药治疗[2]。其中，2项纳入1～2万多例65岁以上老年患者的研究分别显示，与β-内酰胺类单药治疗相比较，联合治疗可使受试者的调整后30天死亡率相对减少26%～30%。[3]此外，所有3个相关的观察性研究（n=2068～24780）均显示，相比β-内酰胺酶类单药治疗，氟喹诺酮类单药治疗与患者在研究结束后6个月时的死亡率下降显著相关。[3]这些证据提示，β-内酰胺加大环内酯类联合治疗优于β-内酰胺类单药治疗。而且氟喹诺酮类单药治疗优于β-内酰胺类单药治疗。目前，比较β-内酰胺类单药治疗、β-内酰胺加大环内酯类联合治疗，以及氟喹诺酮类单药治疗与其它药物单药或联合治疗效果的研究则相对很少。2.相关指南的建议（1）中国成人CAP诊断和治疗指南（2016年版）：对门诊轻症患者：建议口服阿莫西林或阿莫西林/克拉维酸治疗；青年无基础疾病或考虑支原体、衣原体感染者，可口服多西环素或米诺环素；大环内酯类药物可用于耐药性肺炎链球菌（DRSP）及肺炎支原体对其耐药率较低地区患者的经验性治疗；对上述药物耐药率较高地区或药物过敏或不耐受患者，可采用呼吸喹诺酮类药物行替代治疗。对于需要住院的患者：推荐单用β-内酰胺类或联合多西环素、米诺环素、大环内酯类或单用呼吸喹诺酮类药。对于需入住ICU的无基础病青壮年重症患者，推荐青霉素类/酶抑制剂复合物、三代头孢菌素、厄他培南联合大环内酯类或单用呼吸喹诺酮类静脉治疗，而老年人或有基础病患者推荐联合用药。对有误吸风险的CAP患者：应优先选择氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸、莫西沙星、碳青霉烯类有抗厌氧菌活性的药物，或联合甲硝唑、克林霉素等。对于年龄≥65岁或有基础疾病的住院患者：应进一步评估其ESBL感染风险（包括有产ESBL菌定植或感染史、曾使用三代头孢菌素、有反复或长期住院史、有留置植入物以及接受肾脏替代治疗等）。对高风险患者的经验性治疗，可选择头霉素类、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦或厄他培南等。（2）2015年中国急诊CAP临床实践指南：对既往健康，无基础疾病急诊患者，推荐：青霉素类、大环内酯类、第一、二代头孢菌素类和呼吸喹诺酮类。对既往有基础疾病或近3个月内使用过抗菌药物的急诊患者，推荐：β-内酰胺类（青霉素类或头孢菌素类）联合大环内酯类；呼吸喹诺酮类单药治疗。对非ICU住院患者的推荐抗菌方案：青霉素类/β-内酰胺酶抑制剂或头孢菌素类，联合大环内酯类；呼吸喹诺酮类单药治疗。对入住ICU的重症CAP：推荐降阶梯抗感染治疗策略，初始采用广谱药物经验性治疗，一旦获得可靠的病原学培养结果，即换用有针对性的窄谱抗感染药物。其中：对无铜绿假单胞菌感染危险因素的患者：可选用β-内酰胺类药物联合阿奇霉素或联合氟喹诺酮类药物；对青霉素过敏患者，推荐呼吸氟喹诺酮类药物和氨曲南。对有铜绿假单胞菌感染危险因素的患者，推荐建议和下述IDSA/ATS成人CAP管理指南（2007年版）相同。（3）IDSA/ATS成人CAP管理指南（2007年版）：对于先前身体健康且无耐药DRSP感染风险因素的门诊患者，推荐单用大环内酯类药物，或多西环素。对于存在并存病，包括慢性心、肺、肝或肾脏疾病，糖尿病、酗酒、恶性肿瘤、无脾、免疫抑制或使用免疫抑制剂，先前3个月内使用抗菌药物(此种情况下应选用不同类型的抗菌药物)或具有其他DRSP感染风险的门诊患者；来自耐大环内酯类DRSP感染高发地区(>25%)的门诊患者（无论是否有前述慢性病）；以及非ICU住院患者，推荐单用呼吸氟喹诺酮类药，或β-内酰胺类药物联合大环内酯类药；多西环素也可作为大环内酯类的一个替代选择。大环内酯类药物单药治疗，只适用于那些精心筛选的无严重疾病、无耐药病原菌感染风险因素的住院患者，且不能作为常规方案。对于ICU住院患者，推荐选用β-内酰胺类药物(头孢噻肟、头孢曲松或氨苄西林/舒巴坦)联合阿奇霉素或联合氟喹诺酮类药物；对青霉素过敏患者，推荐呼吸氟喹诺酮类药物和氨曲南。对有铜绿假单胞菌感染危险因素的患者，推荐具有抗假单胞菌活性的β-内酰胺类药物（如哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、亚胺培南或美罗培南）联合环丙沙星或左氧氟沙星；或联合氨基糖苷类和阿奇霉素；或联合氨基糖苷类和抗DRSP氟喹诺酮类（对青霉素过敏患者，可用氨曲南替代上述β-内酰胺类药物）。对社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（CA-MRSA）感染，还需增加万古霉素或利奈唑胺。对军团菌感染，推荐首选氟喹诺酮类或阿奇霉素，备选药物为多西环素。（4）NICE指南总结：成人CAP的诊断和管理：对轻度CAP患者：可用单一抗菌药物治疗5天。优选阿莫西林，而不是大环内酯或四环素类药物。对青霉素过敏者可考虑后两类。不建议常规使用氟喹诺酮类药物，或联合使用抗菌药物。对中度CAP患者，考虑联用阿莫西林和大环内酯类药物5～7天；对严重CAP患者：考虑联用对β-内酰胺酶稳定的β-内酰胺和大环内酯类药物。包括克拉维酸、头孢洛林、头孢曲松、头孢呋辛和哌拉西林/他唑巴坦等。3.讨论与建议由于病情、病原菌和细菌耐药的地域性差异，以及证据不足等因素，CAP经验性抗菌药物治疗的选择面临很大困难。现有的高质量研究结果并不一致，而目前的大多数观察性研究和指南都支持需要根据患者的病情、地域、既往健康状况、用药史、所需要的治疗场所等因素，来选择其初始的经验性抗菌治疗。建议：考虑到现有证据和指南建议，推荐对于需要住院治疗非ICU患者的初始经验抗菌治疗，首选可覆盖典型和不典型病原菌的β-内酰胺加大环内酯类抗菌药物联合治疗，或氟喹诺酮类药单药治疗；而不是仅覆盖典型病原菌的β-内酰胺类药或大环内酯类抗菌药物单药治疗。三问：从静脉到口服，抗菌治疗转换需要考虑哪些标准？1.相关证据有关这方面的研究证据较少。唯一一项使用了客观临床标准的高质量随机对照研究，共纳入了302例中/重度CAP患者。其结果显示，相比持续静脉抗菌药物治疗，对于静脉使用抗菌药物3天后的病情稳定患者改为口服治疗，可显著减少其静脉用抗菌药物疗程（绝对差值3.4天）和住院时间（绝对差值1.9天），且其他临床转归（如：死亡、28天时的继续住院率和临床恶化率）无显著性差异。而先前一项纳入6个随机试验，旨在评估抗菌药物治疗开始2～4天后从静脉转为口服治疗效果的荟萃分析和一项前瞻性研究，也都显示早期转换为口服抗菌治疗，可缩短患者住院时间，且不影响其治疗成功率和短期死亡率。[2]另一项评估CAP住院患者生命体征异常与临床恶化风险缓解时间过程的前瞻性队列研究也显示，患者生命体征及精神状态正常化，以及保持经口摄入能力的中位数时间为3天。而且，各种严重程度肺炎患者的正常化过程一旦开始，其出现需要转移到ICU或遥测监护单位的临床恶化风险将不超过1%。[2]这些研究结果表明，对于符合临床稳定标准的CAP患者，在住院第3天前从静脉注射转换到口服抗菌药物治疗是安全的。2.相关指南的建议：（1）中国成人CAP诊断和治疗指南（2016年版）和NICE指南总结：成人CAP的诊断和管理：未提及静脉到口服的转换治疗。（2）2015年中国急诊CAP临床实践指南：症状显著改善后，胃肠外给药者可改用同类或抗菌谱相近、或对致病原敏感的制剂口服给药，采用序贯治疗。（3）IDSA/ATS指南：在患者血流动力学稳定，临床症状得到改善，能够吞咽药物，而且胃肠道功能正常的情况下，应该由静脉给药转换为口