案例分享基因检测辅助诊断罕见病-Joubert综合征

案例分享基因检测辅助诊断罕见病——Joubert综合征展开全文临床信息：受检者，女性，4岁。先心病：自幼智力运动发育落后，站立不稳，不能行走，共济失调，眼外肌麻痹。检测内容：全外显子测序本全外显子组基因检测针对人类基因组的外显子组的全部区域，覆盖20000多个基因，涵盖85%以上的人类遗传性疾病。检测范围包括基因编码区单核苷酸位点变异（SNV）、小片段插入/缺失（INDEL）等突变类型。检出1个匹配受检者临床表型的可能致病性的基因变异：KIAA0556基因IVS25+1G＞A纯合变异。变异基因解读：注：“.”：未提示；“D”：可能有害；人群频率：gnomAD_exome_EAS；dbscsnv11_AdaBoost、dbscsnv11_RandomForest评分大于0.6表示可能影响剪接1.KIAA0556基因关联疾病表型简介KIAA0556基因编码微管相关的纤毛基底蛋白，可能与微管的稳定性相关。匹配受检者临床表现，OMIM收录该基因变异关联疾病表型为：注：“AR”：常染色体隐性遗传；信息参见：/entry/6167842.变异位点解析①

本样本中检出KIAA0556基因IVS25+1G＞A纯合变异，为剪接突变，目前未被ClinVar数据库收录。该变异位于经典剪接位点区，位于25号内含子剪接供体区域，可能影响mRNA正常剪接进而影响编码蛋白质功能，在多个人群数据库中未发现或频率极低，多种生物信息软件预测其有害。②

家系一代测序验证提示，在受检者父母样本中检出该位点杂合变异，符合常染色体隐性遗传模式，根据ACMG遗传变异分类标准与指南，上述变异注释为可能致病性的变异。3.遗传咨询建议①

受检者父母再生育，其下一代有25%概率为纯合变异而导致相关疾病表现（纯合变异）；50%概率为无症状的致病变异携带者（杂合变异）；25%概率为无症状非携带者（无变异）。②

受检者将来婚育，其下一代有100%概率遗传到上述两个变异之一，为携带者，一般无疾病表现（杂合变异）。③

建议家系遗传咨询。4.变异位点一代测序：受检者一代验证结果如下：结果显示该位点为纯合变异（KIAA0556基因NM_015202:IVS25+1G＞A）受检者父亲一代验证结果如下：结果显示该位点为杂合变异（KIAA0556基因NM_015202:IVS25+1G＞A）受检者母亲一代验证结果如下：结果显示该位点为杂合变异（KIAA0556基因NM_015202:IVS25+1G＞A）■

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■一、经典Joubert综合征（JS）经典Joubert综合征（JS）的特征在于三个主要发现：独特的小脑和脑干畸形，称为臼齿征（MTS），肌张力减退和发育迟缓。这些发现通常伴有偶发性呼吸急促或呼吸暂停和/或非典型眼球运动。一般而言，呼吸异常随着年龄的增长而改善，躯干共济失调随着时间的推移而发展，运动技能的获得被延迟。认知能力是可变的，从严重的智力残疾到正常。其他发现可包括视网膜营养不良，肾脏疾病，眼部缺损，枕部脑膨出，肝纤维化，多指畸形，口腔错构瘤和内分泌异常。二、遗传模式和流行病学JS主要以常染色体隐性方式遗传。由OFD1中的致病变异引起的JS以X连锁方式遗传。双基因遗传已被报道。患病率约为1/80000-1/100000。三、临床表现1.眼球震颤许多患有Joubert综合征的儿童在出生时表现出水平眼球震颤，随着年龄的增长而改善。还观察到扭转和摆动旋转性眼球震颤。2.

动眼神经失用通常在儿童而不是婴儿时期被发现。许多患有动眼神经失用症的儿童表现出头部前顶作为其无法启动眼跳的补偿机制。尽管出生时眼睛运动明显异常，但由于视觉成熟，视力和功能性视力可随着年龄的增长而改善。3.

呼吸系统发现许多患有JS的儿童表现出呼吸暂停，呼吸急促或都有，有时交替出现，特别是在新生儿期。虽然有些婴儿死于呼吸暂停，但偶发性呼吸暂停通常会随着年龄的增长而改善，并且可能完全消失。患有JS的儿童患睡眠呼吸暂停的风险增加，包括中枢性（特别是婴儿期和儿童期）和阻塞性（特别是在晚期儿童/青春期与舌头肥大，肌张力减退和肥胖有关）。一些患有由CEP290中的双等位基因致病变异引起的Leber先天性黑朦的个体也被发现在运动呼吸道纤毛中可能易于出现呼吸道症状，包括慢性鼻炎，复发性鼻窦炎和支气管炎。4.

中枢神经系统的发现认知能力是可变的，从严重的智力残疾到正常的认知功能;一些人上过大学。当存在时，智力残疾通常处于中等范围。言语失用。一些患病的个体存在异常的脑电图和/或癫痫发作，确切的发病率未知。患有JS和异常脑电图的个体的认知障碍更严重。一些患有JS的儿童患有自闭症。在一些儿童和青少年中存在行为问题，包括注意力不集中，多动症和非典型行为，例如发脾气。四、基因型-表型关联五、诊断Joubert综合征（JS）的诊断标准仍在不断改进，但大多数作者一致认为神经放射学发现臼齿征是必须的。Joubert综合征的诊断基于以下三个主要标准：1.

臼齿征通过中脑和脑桥（峡部区域）的交界处的横断面中小脑蚓部发育不全和伴随脑干异常的MRI表现)。臼齿征包括异常深的大脑脚间窝;突出的，直的，加厚的小脑上脚;小脑蚓部和中线部分的发育不全。建议使用高质量的MRI（厚度为3毫米）从中脑到脑桥穿过后颅窝，以及标准的横断，冠状和矢状切面。2.

婴儿期肌张力减退，随后发展为共济失调3.

发育迟缓/智力障碍JS患者中经常发现的其他特征:呼吸模式异常（交替呼吸急促和/或呼吸暂停）；异常的眼球运动，通常是动眼神经失用或视线追踪困难以及凝视和跟踪的急动

；少于一半的JS患者中可能发生的其他症状包括视网膜营养不良，肾病，眼部缺损，枕部脑膨出，肝纤维化，多指畸形，口腔错构瘤和其他异常。六、鉴别诊断导致Joubert综合征（JS）的基因的致病变异也已经在具有与JS重叠的临床发现的疾病中被鉴定;因此，在许多情况下，已经变得难以确定先前识别的病症是否真正不同于JS（即是等位基因病症）或者是JS谱的一部分。其中一些疾病的简要描述如下。Acrocallosal综合征（ACLS）（OMIM200990）一种常染色体隐性遗传疾病，其特征为巨头畸形，智力障碍，胼胝体发育不全和偶尔的后颅窝异常，眼球性高血压，双手多指畸形，以及足部的轴前多趾。据推测，ACLS是血小板综合征的等位基因。鉴定具有这两种疾病和KIF7致病变异的几个家庭证实了所提出的关联;值得注意的是，有几位先证者在颅脑成像中有臼齿征（MTS）的证据，这表明ACLS和JS可能代表重叠的纤毛病。Bardet-Biedl综合征（BBS）通常以常染色体隐性遗传方式遗传，其特征为视网膜视锥杆细胞营养不良，躯干肥胖，轴后多指，认知障碍，男性低促性腺激素性性腺功能减退，女性生殖器畸形以及可能包括的肾脏疾病结构畸形，肾发育不全，肾积水，囊性肾和肾小球肾炎。进行性视网膜损伤常导致失明;肾功能衰竭可能导致严重的致死率。一些患病的个体有肝纤维化。尽管许多个体表现共济失调与协调性差，但小脑受累或结构畸形并不典型。Cogan综合征（OMIM257550）是一种常染色体隐性遗传性家庭性先天性动眼神经失用症，其特征是水平自愿眼球运动缺陷伴有急动。动眼神经失用也是JS的常见表现。通过纤维追踪进行的详细神经影像学表明，与JS相比，Cogan综合征中的一些途径可能存在细微差异。一些患有Cogan综合征的个体也有小脑蚓部发育不全，伴有臼齿征的证据，并偶尔有肾痨。七、管理为了确定被诊断患有Joubert综合征（JS）的个体的疾病程度，建议进行以下基本评估以确定患病的婴儿/儿童的疾病程度。建议由共识小组制定，并在Joubert综合症和相关疾病基金会网站上列出。①高质量的MRI扫描检查，以评估脑畸形，神经元迁移障碍或头颅畸形，如果在诊断时没有做到，可预示较差的预后或癫痫发作；②基本神经系统评估，特别注意声调，呼吸模式（呼吸急促和呼吸暂停），眼球运动，发育和小脑功能；③以多导睡眠图作为基本评估的睡眠史，特别是如果存在症状性呼吸暂停；④通过语言治疗师和/或透视吞咽研究评估语言功能；⑤使用适合年龄的工具进行发育评估；⑥小儿眼科医生通过散瞳检查评估眼缺损和视网膜变化，以及斜视和上睑下垂，并考虑视觉诱发电位，视网膜电图和眼球运动测试等专业测试；⑦腹部超声检查，以评估肝纤维化或肾囊肿和/或与肾痨相关的发现（例如皮质髓质分化丧失）；⑧测试肾功能，包括血压，血尿素氮（BUN），血清肌酐浓度，全血细胞计数（CBC）和尿液分析测试浓缩能力（如果可行的话）；⑨肝功能检查包括转氨酶血清浓度，白蛋白，胆红素和凝血酶原时间；⑩对于患有小阴茎的男性或任何有生长激素缺乏迹象的儿童，对其他垂体异常进行内分泌评估；⑪

如果怀疑骨骼发育不良，如短肋多指或JATD，进行骨骼检查和/或肢体X线检查；⑫

咨询临床遗传学家，记录家庭史，评估生长和头部大小，并评估其他异常情况，包括多指畸形，畸形面部特征，舌肿瘤/分叶和小阴茎。参考信息：[1]Standardsandguidelinesfortheinterpretationofsequencevariants:ajointconsensusrecommendationoftheAmericanCollegeofMedicalGeneticsandGenomicsandtheAssociationforMolecularPathology.[2]KaliaSS,AdelmanK,BaleSJ,etal.Recommendationsforreportingofsecondaryfindingsinclinicalexomeandgenomesequencing,2016update(ACMGSFv2.0):apoli