心衰容量管理3

从指南到实践谈心衰管理

-----容量篇心衰是各种心血管疾病终末期

的临床综合征

典型症状：

休息或活动时呼吸困难，脚踝水肿和乏力典型体征

：

心动过速、肺湿啰音,胸水、四肢水肿及颈静脉压力增高客观指标：

心脏结构或功能变化、(pro)BNP水平升高++EuropeanJournalofHeartFailure(2016)doi:10.1002/ejhf.592心衰容量超负荷的发展过程EurJHeartFail12:423-433,2010左心室功能异常(收缩和/或舒张)左心室舒张压力LVDP增加+容量调节障碍左房LA和左室LV舒张压力增加肺毛细血管楔压PCWP增高(充血)肺动脉PA压力增高(充血)右心室RV和右心房RA压力增高(颈静脉怒张水肿)二尖瓣返流肺血管床重新分布+间质水肿静水压胶体渗透压通透性淋巴引流能力肺泡毛细血管膜完整性体循环充血呼吸困难肺泡水肿肺功能异常呼吸肌肉功能异常其它因素有症状临床充血没有症状血流动力充血开始有充血能够被检测症状按出院时充血分数的心衰住院事件按出院时充血分数的全因死亡事件按出院时充血分数的全因死亡+心衰住院事件EVEREST研究中安慰剂组心衰加重患者(n=2061)的事后分析充血分数由研究者根据充血症状和体征评估AmbrosyAPetal.EurHeartJ.2013Mar;34(11):835-43.

容量超负荷使患者预后恶化指南对于容量状态评估的推荐心衰的诊断和评估..体格检查应评估患者的生命体征和判断液体潴留的严重程度，注意有无近期体重增加、颈静脉充盈、外周水肿、端坐呼吸等（Ⅰ，B）。2018中国指南4.诊断..在每次就诊，需要评估心衰的症状和体征，须特别关注充血的证据。2016ESC指南6.心衰患者的初始和连续评估..每次患者就诊时应评估容量状态和生命体征。包括体重、颈静脉压力、是否存在外周水肿和端坐呼吸的系列评估。

(classIlevelB)2017ACC/AHA/HFSA指南2017ACC/AHA/HFSA心衰指南

第一步：评估患者的容量状况容量状态/组织灌注评估

临床评估实验室评估其他评估充血的临床表现：端坐呼吸、呼吸困难、颈静脉怒张、肝颈静脉回流征、双下肢水肿、腹水等。低心排的临床表现：

四肢湿冷、脉压差减少。BNP/NT-proBNP,红细胞压积等。心脏超声、有创性检测等急诊室就诊住院期间出院前门诊定期复查评估治疗效果调整治疗方案容量状态的评估时机贯彻心衰整个治疗过程有助于对心衰患者进行分类制订早期治疗方案评估患者危险分层和预后有助于判断病情变化利尿改善充血症状和体征2016欧洲指南：消除充血贯穿整个心衰治疗过程有症状的射血分数降低心衰患者使用ACE-I和Beta-阻滞剂治疗加用盐皮质激素受体拮抗剂能耐受ACEI或ARB仍然有症状且LVEF≤35%窦律QRS≥130mse窦律HR≥70bpmARNI替代ACE-I评估是否CRT伊伐布雷定仍然有症状且LVEF≤35%是是2016ESCGuidelinesfortheDiagnosisandTreatmentofAcuteandChronicHeartFailure.AlthoughthisisthetherapeuticalgorithmforHFrEF,itappliestoHFpEFalso.容量管理中的利尿剂应用2018中国心衰指南的推荐心衰分类利尿剂指征推荐类别和证据水平慢性HFrEF有液体潴留证据的心衰患者均应使用利尿剂I,C慢性HFpEF和HFmrEF有液体潴留的HFpEF和HFmrEF患者应使用利尿剂I,B急性心衰有液体潴留证据的急性心衰患者均应使用利尿剂I,B难治性终末期心衰选择利尿剂或联合使用托伐普坦治疗HFrEF:射血分数降低的心力衰竭HFpEF:射血分数中间值的心力衰竭HFmrEF:射血分数保留的心力衰竭2018心衰指南中的利尿剂推荐剂量排钠排水药物起始剂量每天最大剂量每天常用剂量襻利尿剂

呋塞米20~40mg,1次/d120~160mg40~80mg

布美他尼0.5~1.0mg,1次/d6~8mg1~4mg

托拉塞米10mg,1次/d100mg10~40mg噻嗪类利尿剂

氢氯噻嗪12.5~25.0mg,1~2次/d100mg25~50mg

美托拉宗2.5mg,1次/d20mg2.5~10.0mg

吲达帕胺2.5mg,1次/d5mg2.5~5.0mg保钾利尿剂

阿米洛利2.5~5.0mg,1次/d20mg5~10mga/10-20mgb

氨苯蝶啶50mg,1次/d200mg100mga/200mgb血管加压素V2受体拮抗剂

托伐普坦7.5~15.0mg,1次/d30mg15mg60mg7.5~30mg

2014年心衰指南剂量X血管加压素V2受体拮抗剂作用于集合管H2OH2OH2O肾小球近曲小管远曲小管肾盂髓质集合管皮质集合管髓袢升支粗段袢利尿药作用髓袢升支Na+2Cl-K+Na+Cl-Na+

Na+髓袢H+

K+噻嗪类利尿药作用于远曲小管醛固酮抗醛固酮药(保钾利尿药）作用于集合管肾小管血管加压素托伐普坦H2OV2受体水通道蛋白2肾盂各种利尿剂的作用部位和机理虽然托伐普坦也能排钠，但其排水不依赖于排钠DammanKetal.ProgCardiovascDis.2011;54:144-153.心衰时肾脏血流动力学变化心衰时肾脏的病理生理机制DammanKetal.EurHeartJ.2014Dec21;35(48):3413-6.心衰时肾脏血流动力学变化血流动力学系统灌注

->肾脏血流

(RBF)

肾脏内自我调节功能受损

中心静脉压

(CVP)->

肾脏静脉压

(RVP)

腹腔内压力

(IAP)->

RVP非血流动力学因素:

SNS,RAAS,AVP激活->肾脏内自我调节功能受损

系统性炎症->细胞活素释放和肾脏内

and肾脏内血管内皮功能障碍心衰血流动力学特征休息时是否充血休息时是否低灌注暖&干暖&湿冷&湿充血症状/体征:端坐呼吸/陈发性夜间呼吸困难颈静脉怒张肝脏肿大水肿啰音+肝颈返流征阳性低灌注证据:

脉压窄,肾/肝功能异常四肢冷,昏睡/迟钝,低血清钠

无无有有冷&干心衰时肾脏血流动力学特征休息时是否充血休息时是否低灌注肾血流(RBF)不成比例下降肾内微血管失调暖&干暖&湿冷&湿无无有有冷&干肾血流(RBF)不成比例下降肾内自动调节受损肾静脉压力

肾血流(RBF)

肾内自动调节受损肾血流(RBF)

肾内自动调节受损肾静脉压力

HaaseMetal.ContribNephrol.2013;182:99-116血流动力学与心衰时肾脏GFR变化CVP(P<0.01)

CISBPPCWP中心静脉压(CVP)较心排量(CO)更好预测GFR下降MullensWetal.JAmCollCardiol.2009;53:589-596心衰容量管理要点-1需要关注下述5个方面:总体容量状况CVPCOSVR/BP(肾脏灌注renalperfusion)肾前性疾病(尿蛋白)在治疗中，要避免顾此失彼，使这些因素彼此矛盾管理容量状况传统排钠利尿剂排水利尿剂(如：血管加压素受体拮抗剂)多巴胺心肌收缩药超滤避免肾血流(RBF)和肾小球滤过分数(FF)下降:维持血浆灌注率(PRF)恒定防止肾脏内血管过度扩张或收缩心衰容量管理要点-2心衰时利尿剂使用策略JentzerJCetal.JAmCollCardiol.2010;56:1527-1534.G.MichaelFelker,ChristopherM.O’Connor,EugeneBraunwaldandfortheHeartFailureClinicalResearchNetworkInvestigators利尿剂在心衰中的效果的观察研究

研究人群n比较终点危险比95％CI左心室功能研究19左心室功能异常，有或无心衰6797口服利尿剂vs

安慰剂死亡率1.371.08-1.73洋地黄研究小组21慢性心衰2782口服利尿剂vs

安慰剂死亡率1.311.11-1.55Butleretal22急性失代偿性心衰382静脉袢利尿剂剂量肾功能变化（0.3mg/dL变化）呋塞米每增加20-mg为1.041.004-1.076充血性心衰和肺动脉导管有效性研究23住院晚期心衰患者395静脉袢利尿剂剂量死亡率每次增倍剂量为1.151.025-1.28Eshaghianetal24住院晚期心衰患者1354口服利尿剂剂量死亡率每1/4位数剂量为3.42.4-4.7Neubergetal25慢性心衰1153口服利尿剂剂量＜＞80mg呋塞米死亡率中位数以上的剂量为：1.37P=0.004Philbinetal26急性失代偿心衰1150静脉利尿剂剂量住院死亡率每个剂量为1.111.16-1.17Mielniczuketal27慢性心衰183口服利尿剂剂量心血管事件对于剂量＞80mg为1.530.58-4.03袢利尿剂对于急性失代偿性心衰患者可能具有致命的作用..．Felker,G.M.etal.Circ.HeartFail.2009,2(1),56-62心衰时袢利尿剂剂量和死亡率的关系EshaghianSetal.AmJCardiol.2006;97:1759-1764CircHeartFail2009;2:56-62“在极度危险的时刻,你可以与魔鬼同行,直至到达安全的彼岸”

袢利尿剂在急性失代偿性心衰中必须的?

魔鬼?缺少不了的魔鬼?利尿剂治疗中尚未解决的问题ADHERE、DOSE研究：出院时，超过一半的患者仍有容量负荷过重，与再入院、死亡等预后指标有关最佳剂量？给药方式：口服，静脉推注，静脉连续滴注？利尿剂“抵抗”：定义、机制及其对策？与其它药物合用增加有效性：噻嗪类利尿剂、多巴胺、血管扩张剂、人重组BNP（新活素）...？McMurrayJJetal.ESCguidelinesforHF.EurJHeartFail.2012Aug;14(8)803-69心力衰竭伴容量超负荷可选择的治疗策略利尿剂=>一个离不开的魔鬼有效但可能影响肾功能血管扩张剂(奈西立肽)轻微有效ASCEND-HF研究后对安全性没有更多顾虑正性肌力药低血压和低排出时有效如果不是以上状况则无效且安全性有问题超滤看起来是有效的,进一步的随机对照临床试验正在进行中担心对肾功能的影响血管加压素受体拮抗剂：托伐普坦托伐普坦和呋塞咪的作用部位不同呋塞米髓袢升枝粗段管腔面托伐普坦集合管血管面排水利尿剂-维持血管容量消除器官淤血排水剂：如托伐普坦传统排钠利尿剂：如呋塞米提高血管渗透压，降低静水力压维持血管内容量，肾血流量消除器官和组织水肿不激活RASS和交感神经血管内容量一过性或长期耗竭神经激素激活肾功能损伤

低血压托伐普坦均衡排细胞内外液总体液减少量SoderbergM.ScandJClinLabInvest61:89-94,2001MasudaTetal.InternMed.2016;55(19):2759-2764.Epub2016Oct1.不同种类利尿剂对水肿的影响使用排水利尿剂使用排钠利尿剂ICF：细胞内液ECF：细胞外液细胞内液和细胞外液均减少，器官淤血消除细胞外液减少，细胞内液没有减少甚至增加，细胞器官水肿托伐普坦作用不依赖白蛋白水平

托伐普坦与α-1-酸性糖蛋白结合，心衰患者α-1-酸性糖蛋白增加托伐普坦对心衰伴低蛋白疗效亦佳尿量增加与白蛋白水平成反比体重减轻不受白蛋白水平影响BNP变化不受白蛋白水平影响以往研究显示加用白蛋白只能增加尿量8小时；本研究显示加用托伐普坦起码增加尿量达24小时(pg/ml)(ng/ml/hr)服用前和服用后６小时差别n=6,Mean+SEM,*p<0.05,**p<0.01vs.control,##p<0.01vs.Furosemide1mg/kg05101505101505101505101505010015020025005010015020025000.10.20.300.10.20.3托伐普坦(mg/kg)呋塞米(mg/kg)0.313100.31300.313100.3130ΔAVPΔ血浆肾素活性Δ肾上腺素Δ醛固酮(pg/ml)(ng/ml)************苏麦卡

对血浆神经激素的作用(托伐普坦与呋塞米)托伐普坦(mg/kg)呋塞米(mg/kg)与安慰剂相差%******p<0.05与安慰剂相比;**p<0.001安慰剂相比Costello-Boerrigteretal,AJP2005呋塞米降低肾血流托伐普坦增加肾血流传统袢利尿剂和托伐普坦比较普坦类袢利尿剂

尿量

自由水清除

更多

较少血压无变化

心率无变化

心律失常无变化

血清钠

变化不大

血清钾无变化

血浆渗透压

BUN/肌酐无变化

肾脏血流量

GFR无变化

肾脏血管阻力

RASS神经激素无变化

交感神经系统无变化

托伐普坦心衰临床试验总结神经激素抑制利尿作用METEORACTIVin

CHFEVEREST长期好的趋势，对低钠、肾功能不好的患者有长期益处加用

ECLIPSEKAMEDA等增加尿量、减少体重有效改善淤血症状不影响神经激素，不影响肾功能对高危人群(老年、低血压、低钠血症、低蛋白血症、肾功能损伤)依然有效，且有额外益处单用VICTORCostello-BoerrigterLCJujo排相同尿时更少影响肾功能和神经激素SubjectswithBaselineSodium

<130mEq/L(ITTPopulation)OverallCVMortality/Morbidity(ITT)HR1.04;95%CI(.95-1.14)TLVPLCp<0.05

HazardRatio:0.603

95%CILimits:0.372,0.979MonthsinStudy0369121518212438231412107531541913984222PlaceboTolvaptanSubjectswithBaselineSodium

≥130mEq/L(ITTPopulation)HazardRatio:1.06595%CILimits:0.973,1.165)TLVPLC036912151821242034178414241095844580398235952007174814151090824569394228921.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0MonthsinStudyProportionRemaininginStudy托伐普坦降低心衰低钠患者

心血管患病率和出院后死亡率托伐普坦降低死亡/心衰恶化Log-Rank检验托伐普坦与对照组:p=0.0272无事件发生比例（%）0.40.50.60.70.80.91.0研究天数0285684112140168196224252280308336364392420AdaptedfromUdelsonetal.JamCollCardiol2007;49:2151-9托伐普坦安慰剂METEORLowerlimbedemaU-80Aged*P=0.0159P=0.47301009080706050403020100%下肢浮肿01234567891011121314DayPulmonarycongestionU-80Aged*P=0.0258P=0.51221009080706050403020100%01234567891011121314Day肺充血1009080706050403020100%Dyspnea颈静脉扩张U-80AgedP=0.1284P=0.387901234567891011121314Day1009080706050403020100%P=1.0000*P=0.0134U-80AgedJugularvenousdistention01234567891011121314Day1009080706050403020100%**P=0.0029***P=0.0004U-80AgedHepatomegaly01234567891011121314Day肝肿大80岁以下80岁以上呼吸困难80岁以上/以下患者效果相似同样改善相关充血症状Matsukawa,R.etal.:HeartVessels,31(10),1650-1658,2016老年失代偿性心衰患者早期使用

V2受体拮抗剂的有效性和安全性【对象】2012年4月~2014年3月间，因失代偿性心衰住院的480例患者中，102例苏麦卡患者有反应率(%)100806040200早(入院后3天内）晚p=0.0002有反应者(UV>150%)无反应者1400P<0.0001(day)早晚12010080604020住院天数早晚卧床天数120100806040200P<0.0001(day)开始康复时间6050403020100早晚P<0.0001(day)总1-3天4-7天8-14天15-30天≥31天所有不良反应18.12%(607/3349)11.73%(393/3349)4.25%(121/2850)3.32%(70/2106)1.66%(18/1087)0.77%(3/392)口渴8.42%6.81%1.16%0.71%0.28%0.51%高钠血症4.39%2.87%1.40%0.38%0.28%0*严重高钠血症0.42%0.12%0.32%0.05%00肾功能不全1.22%0.30%0.39%0.71%0.28%0.51%肝功能不全0.87%0.18%0.32%0.52%0.18%0.26%托伐普坦不良反应不同时间发生率药物不良反应发生在一周内*严重定义：:住院(开始住院或延长住院),危及生命KinugawaK,etal.:IntHeartJ,58(1),30-35,2017TOLVAPTANADMINSTRATION

AMONGPATIENTSWITH

HEARTFAILUREINJAPANESE

NATIONAL-WIDEREGTISTRY日本心衰患者使用托伐普坦的全国注册研究DepartmentofCardiologySaiseikaiCentralHospitalTokyo,JapanSpeakersMakotoTakei方法总共分析了436,645名心衰住院患者的记录(平均年龄78.5岁,47.4%为女性)日本住院心衰患者合并用药和短期结局变化2012201320142015P-valueMissingvalue合并用药%托伐普坦8.314.219.325.1<0.0012%袢利尿剂88.188.488.488.7<0.0011%噻嗪类9.59.28.98.3<0.0012%醛固酮受体拮抗剂46.346.245.7460.06356%B受体阻滞剂49.251.253.354.6<0.001356%ACEI21.923.323.924.0<0.001356%.ARB35.633.130.829.7<0.001356%洋地黄类12.410.69.17.4<0.001356In-hospitaloutcomes住院结局%住院死亡率10.69.910.010.0<0.0010住院时间22.36±20.4421.89±19.5821.69±19.1021.66±18.89<0.001667US$直接费用6856(4471-10953)6857(4475-10848)6881(4464-10843)6948(4530-109716)<0.0012793不同心功能级别使用托伐普坦变化2012201320142015PValueNYHAClassification,n=436,475I,n=32,098381/7202(5.3%)733/7449

(9.3%)1150/8242(14.3%)1671/9205(18.2%)<0.001II,n=115,0161824/25320(7.2%)3429/27036(12.7%)5399/30545(17.7%)7418/32115(23.1%)<0.001III,n=138,8572921/30312(9.6%)5367/32614(16.5%)8010/36503(21.9%)10999/39423(27.9%)<0.001IV,n=123,2022496/27139(9.2%)4532/29171(15.5%)6697/31796(21.1%)9545/35096(27.2%)<0.001Notclassified,%

n=27,322338/6153(5.5%)521/6207(8.4%)892/6989(12.8%)1344/7973(16.9%)<0.001不同心衰类型使用托伐普坦变化2012201320142015PValue扩心病n=14,957548/3501(15.7%)806/3641(21.1%)1077/3743(28.2%)1387/4072(34.1%)<0.001缺血性心脏病n=130,7312454/29618(8.3%)4460/31173(14.3%)6584/34196(19.3%)9061/35744(25.3%)<0.001n=68,982肾脏疾病1819/14654(12.4%)3071/15538(19.8%)4546/18371(24.7%)6260/20419(30.7%)<0.001重症住院n=30,219630/8004(7.9%)1203/8786(13.7%)824/4754(17.3%)2053/8675(23.7%)<0.001正压通气n=62,197909/11859(7.7%)2016/14505(13.9%)3163/17064(18.5%)4597/18769(24.5%)<0.001住院时间的偏回归系数95%CIPvalue总体

(n=75549)-0.372(-0.382to-0.362)<0.001扩心病(n=3318)-0.325(-0.374to-0.282)<0.001缺血性心脏病(n=22559)-0.345(-0.365to-0.330)<0.001肾脏疾病(n=15696)-0.365(-0.387to-0.342)<0.001ICU(n=4710)-0.348(-0.388to-0.309)<0.001呼吸机(n=10685)-0.342(-0.368to-0.315)<0.001

在年龄、NYHA分类、共病和药物多变量调整后，早用和晚用托伐普坦与住院时间对数之间的偏回归系数。

早期使用托伐普坦与住院时间短相关住院死亡风险0.40.60.811.2<0.0010.116<0.001<0.0010.3750.351Total总体(n=75849)DCM扩心病(n=3813)IHD缺血性心脏病(n=22559)RF肾脏疾病(n=15696)ICU(n=4710)Ventilator呼吸机(n=10685)经年龄、NYHA分类、共病和药物多变量调整后，早用与晚用托伐普坦与院内死亡率的风险比早期使用托伐普坦与住院死亡率低相关结果托伐普坦在日本住院心衰患者中的使用率从2012年的8.3%

增加到2015年的25.1%。同期心衰患者住院时间略有缩短，而住院心衰患者人均医疗费用是增加的。

对于在住院期间服用托伐普坦的心衰患者，早期服用托伐普坦(住院后2天内)与住院时间缩短(median18vs27days,p<0.001)和总体医疗费用降低(median$10210vs$7177,P<0.001)是显著相关的。迅速纠正血流动力学紊乱改善呼吸困难，抢救心衰

维持心脏微环境稳态逆转心脏重塑进程

扩张血管降低前后负荷

利尿排钠降低容量负荷拮抗神经内分泌过度激活

无正性肌力和正性心率作用阻抑心脏纤维化基因表达上调心肌细胞保护

促进细胞外基质降解全面启动心脏保护

抑制纤维母细胞胶原合成基因重组人脑利钠肽的药理作用抑制集合管Na+重吸收抑制近曲小管Na+重吸收BNP提高肾小球滤过率①扩张入球小动脉，收缩出球小动脉肾小球毛细血管压增高，GRF↑②扩张肾系膜细胞，增加肾小球有效滤过面积抑制神经激素的水钠潴留①RAAS系统②加压素抑制致密斑合成肾素和醛固酮rhBNP排钠作用部位(资料来源：Burger,MD.CongestiveHeartFailure2005;11(1):30-38)扩张血管，增加肾小球滤过率；提高肾小球有效滤过面积扩张入球小动脉，收缩出球小动脉,肾小球的滤过率↑激活肾小球系膜上利钠肽A受体，舒张肾小球系膜细胞，有效滤过面积↑多环节拮抗神经激素的水钠潴留RAAS系统(肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮)加压素直接作用，抑制近曲小管和集合管对钠重吸收rhBNP的利尿排钠作用尿钠(mEq/hr)尿量(mL/hr)尿钾(mEq/hr)肌酐清除率(mL/min)0255075100125025507510001234对照脑利钠肽P<0.05P<0.01ABCD01234对照脑利钠肽对照脑利钠肽对照脑利钠肽P>0.05P>