医院培训课件：《非小细胞肺癌NCCN指南解读》

非小细胞肺癌NCCN指南解读

AJCC第七版肺癌分期（T分期）Tx：原发肿瘤大小无法测量，或痰脱落细胞、或支气管冲洗液中找到癌细胞，但影像学检查和支气管镜检未发现原发肿瘤T0：没有原发肿瘤的证据TIS：原位癌AJCC第七版肺癌分期（T1期）肿瘤最大径≤3cm，局限于肺或脏层胸膜内支气管镜检查可见未侵犯到肺叶支气管，即未累及主支气管根据肿瘤大小，T1分为:T1a（≤2cm）

T1b（>2cm,≤3cm）原因：在没有淋巴结转移的患者中，T1a和T1b的5年生存率相差4%（51%和47%），HR为1.27（T1bvsT1a）AJCC第七版肺癌分期（T2期）肿瘤最大径＞3cm，≤7cm：肿瘤已侵犯到主支气管，距隆突≥2cm侵犯脏层胸膜合并扩展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎，但未侵犯到单侧整个肺根据肿瘤大小，T2分为:T2a（>3cm,≤5cm）

T2b（>5cm,≤7cm）原因：T2a和T2b的5年生存率相差15%(45%和31%)

根据肿瘤大小，原T2之肿瘤>7cm者归为T3.原因：肿瘤>7cm的患者和T3期的患者有相似的中位生存期AJCC第七版肺癌分期（T3期）肿瘤＞7cm或直接侵及：胸壁（包括肺上沟瘤）、横膈、膈神经、纵膈胸膜、心包肿瘤位于左右主支气管，距隆突＜2cm，但未侵及隆突伴有全肺不张或阻塞性肺炎在同侧肺和原发肿瘤所在的肺叶内，有独立的肿瘤结节原T4中之原发肿瘤所在肺叶内出现转移结节归为T3,原因：该类型肺癌5年生存率（25%）明显优于T4期（7%）甚至优于第六版分期T3患者（15%，HR=0.007，P<0.001）AJCC第七版肺癌分期（T4期）任何大小肿瘤已直接侵及下述结构之一：纵膈、心脏、大血管、气管、喉返神经、食管、椎体、隆突原发肿瘤所在的同侧肺内，有独立的肿瘤结节AJCC第七版肺癌分期（T4期）原M1中之原发肿瘤所在肺叶以外的同侧肺出现转移结节归为T4

原因：该类型肺癌的预后（10%）与T4肺癌预后相似（7%），(10%vs7%，HR=0.86，P=0.0002）

原T4中之胸膜转移（恶性胸腔积液、恶性心包积液、胸膜转移）归为M1

原因：该类型肺癌的预后（5年生存率只有2%），明显差于T4（2%vs7%，HR=0.72，P<0.001）AJCC第七版肺癌分期（N分期）Nx：不能确定局部淋巴结的转移N0：没有局部淋巴结的转移AJCC第七版肺癌分期（N分期）N1：转移到同侧支气管旁和/或同侧肺门淋巴结，包括直接侵入肺内的淋巴结N2：转移到同侧纵膈和/或隆突下淋巴结N3：转移到：对侧纵膈、对侧肺门、同侧或对侧斜角肌或锁骨上淋巴结AJCC第七版肺癌分期（M分期）Mx：无法确定有无远处转移M0：无远处转移M1：

M1a：对侧肺内出现转移结节、胸膜转移结节、恶性胸腔（或心包）积液

M1b：胸腔外的远处转移变化原因：胸腔外远处转移的预后最差，中位生存期4～7个月胸膜转移的中位生存期为7～10个月对侧肺转移的中位生存期9～11个月AJCC第七版肺癌TNM分期不确定TXN0M00期TisN0M0IA期T1a,bN0M0IB期T2aN0M0IIA期T1a,bN1M0T2aN1M0T2bN0M0IIB期T2bN1M0T3N0M0IIIA期T1,2N2M0T3N1,2M0T4N0,1M0IIIB期T4N2M0任意TN3M0IV期任意T任意NM1a,bT2aN1M0IIB降期为IIAT2bN0M0IB升期为IIAT4N0-1M0IIIB降期为IIIA非小细胞肺癌2013—2014指南更新治疗前评估局部病变局部治疗高危患者局部治疗后辅以全身治疗（目前尚无靶向药物证据）全身病变系统性化疗——不同状态下的药物选择适当的局部治疗肺癌筛查高危人群推荐低剂量CT（low-doseCT,LDCT）筛查TheNationalLungScreeningTrial(NLST)将高危人群（≥

30

包/年,

年龄55

至74

岁）随机分为胸片每年一次筛查或LDCT每年一次筛查LDCT使人群肺癌特异性死亡率降低20%，总死亡率降低7%LDCT的应用可降低肺癌总体死亡率—

更多早期病例得以检出LDCT筛查的缺点高危人群有更多机会合并肺内结节，而其中大多数为良性病变整体效能偏低，性价比偏低

N

Engl

J

Med.

2011

Aug

4;365(5):395-409.治疗前评估>10mm非实性或部分实性结节——“体积增大”改为“体积增大或实性部分体积增大治疗前评估2.初始评估——

“支持治疗”改为“综合姑息治疗”

治疗前评估3.多发肺肿瘤——体积虽小，但明显增大或FDG代谢明显升高者，应考虑予以处理I期NSCLC:手术仍然是首选I期NSCLC的5年生存率临床分期IA:61%病理分期IA:67%临床分期IB:38%病理分期IB:57%常规放疗：生存率约为根治性手术的

½SABR（立体定向放疗）：未来的手术替代治疗？辅助化疗：必须有选择地进行I期NSCLC:手术仍然是首选不能手术的IA患者——

根治性放疗包括立体定向放疗(SABR)不能手术的I期肺癌SABR结果I期NSCLC术后辅助治疗R0切除术后（完整切除无残留）：不需要辅助放疗R1切除术后（镜下残留）：首选再手术，可考虑放化疗（序贯或同期，2B）R2切除术后（肉眼残留）：首选再手术，可考虑同期放化疗（2B）R0切除术后的具有高危因素的IB期：术后化疗（2A证据）低分化肿瘤（包括低分化神经内分泌肿瘤），肿瘤>4cm脉管侵犯，脏层胸膜侵犯楔形切除，不完全的淋巴结分期（Nx）II期NSCLC:手术仍然是首选若手术有禁忌可选择根治性放化疗目前报道的数据很少R0手术的患者IIA(T2b,N0)：高危患者辅助化疗IIA(T1,T2a,N1)：辅助化疗IIB(T2bN1，T3N0):辅助化疗R1切除术后首选再手术加术后化疗可考虑放化疗（序贯或同期）R2切除术后首选再手术加术后化疗可考虑同期放化疗IIIA期患者的治疗:多学科综合模式原则—争取肿瘤初治后完全缓解，即尽量切除T3N1：手术+辅助化疗T1-2，T3，N2：术前化疗/放化疗+手术+术后辅助化疗/放疗T4N0-1：术前同期放化疗+手术R0切除后：观察，化疗总共4个疗程R1切除后：再切除+化疗或放化疗（序贯或同期）R2切除后：再切除+化疗或同期放化疗不可切除者根治性同期放化疗IIIB期NSCLC:根治性同期放化疗多个荟萃分析结果提示放化疗联合使用较单纯放疗能使患者得到有显著差异的生存获益何为放化疗的最合理搭配？局部晚期NSCLC放化疗252627对于不能手术的NSCLC患者放疗加化疗比不加化疗要好同期化疗比序贯化疗要好2014年NCCN指南泰素+卡铂同期化疗为2A类证据（2013年为2B）临床试验结果证实28同期放化疗药物方案选择同期放化疗是标准方案要不要加诱导化疗？要不要加巩固化疗？对一般状态好的局部晚期患者30313233同期放化疗是局部晚期NSCLC的标准治疗模式泰素+卡铂为同期化疗2A证据在现有药物组合下，诱导化疗及巩固化疗联合同步放化疗并未能提高患者长期生存小结IV期及晚期NSCLC—突变患者强调标本的获取及组织、基因分型二线治疗时再次活检EGFR、ALK基因状态应尽可能明确TKI药物应作为IV期EGFR突变患者的一线治疗目前尚无证据在可手术患者中作为一线使用Afatinib可作为一线使用化疗期间发现突变，应中止化疗改用TKICrizotinib作为IV期ALK突变患者的一线治疗转移灶处理（脑、骨转移）无症状：继续服药并观察有症状：视肿瘤范围行脑部放疗IV期及晚期NSCLC：野生型腺癌IV期及晚期NSCLC：野生型鳞癌ECOG1594研究显示多数化疗药物的疗效

不受病理组织学类型的影响WCLC2009-TienHoang,etal.Abstract#PD6.4.1.方案鳞癌(N=224)腺癌(N=647)大细胞癌(N=74)其他(N=194)P值mOS(m)紫杉醇/顺铂6.99.16.160.09吉西他滨/顺铂9.48.19.77.90.63多西紫杉醇/顺铂8.17.76.88.20.91紫杉醇/卡铂9.37.68.36.90.37P值0.180.390.390.82PFS(m)紫杉醇/顺铂2.63.73.52.80.43吉西他滨/顺铂4.44.44.53.40.43多西紫杉醇/顺铂3.13.74.23.60.54紫杉醇/卡铂3.73.53.92.20.25P值0.20.190.560.68培美曲赛治疗非鳞癌NSCLC的优势得到确认组织学分类

一线治疗培美曲塞/顺铂vs.吉西他滨/顺铂

维持治疗培美曲塞vs.安慰剂

二线治疗培美曲塞vs.多西他赛培美曲塞/顺铂吉西他滨/顺铂培美曲塞安慰剂培美曲塞多西他赛非鳞癌

mOS(月)N=618 11.0N=634 10.1N=325 15.5N=156 10.3N=205 9.3N=194 8.0校正的HR(95%CI) P值0.84(0.74,0.96) 0.0110.70(0.56,0.88) 0.0020.78(0.61,1.00) 0.048鳞癌

mOS(月)N=244 9.4N=299 10.8N=116 9.9N=66 10.8N=78 6.2N=94 7.4校正的HR(95%CI) P值1.23(1.00,1.51) 0.0501.07(0.77,1.50) 0.6781.56(1.08,2.26) 0.018ScagliottiG,etal.WCLC2009Abstract#B2.6.用于EGFR突变患者的临床研究EGFR野生型患者使用TKI药物获得的缓解率只有1.1%，和安慰剂没有区别Moketal,NEnglJMed2009;361(3):947-57.总体反应率(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)71.2%47.3%1.1%23.5%

GefitinibCarboplatin/paclitaxelEGFRM+oddsratio(95%CI)=2.75

(1.65,4.60),p=0.0001EGFRM-oddsratio(95%CI)=0.04

(0.01,0.27),p=0.0013晚期NSCLC一线治疗策略多数化疗药物的疗效不受病理组织学类型的影响。培美曲塞是非鳞癌患者的优先选择。对于未经选择或EGFR突变阴性的患者，一线首选化疗。

EGFR突变阳性的患者，化疗和EGFR-TKI均可作为一线治疗的选择，其合理的应用能在最大程度上延长患者的生存。维持治疗：分类与定义维持治疗持续换药在一线治疗4-6周期未出现疾病进展时，至少使用一个一线治疗药物在一线治疗4-6周期未出现疾病进展时，使用一个一线治疗未用过的药物NCCNGuidelinesVersion3.2011Non-SmallCellLungCancer:NSCL-F2/3.持续维持：主要临床研究回顾

对KPS>80分的患者，吉西他滨维持治疗可显著延长生存13.1个月研究维持中位TTP/PFS中位OSBelani2003紫杉醇70mg/m2每周×3/4wvs.观察38wvs.29w75wvs.60wBrodowicz2006吉西他滨1250mg/m2D1/8+BSCvs.BSC6.6mvs.5.0m(p<0.001)13.0mvs.11.0mKPS>80的患者25.3mvs12.2m(HR=2.1)Belani2010吉西他滨1000mg/m2D1/8+BSCvs.BSC7.4mvs.7.7m(p=0.575)8.0mvs.9.3m(p=0.838)Perol2010吉西他滨1250mg/m2D1/8+BSCvs.观察3.8mvs.1.9m(p<0.001)NRvs.NR疗效汇总FidiasPandNovelloS.JClinOncol2010;28:5116-5123.2011ASCO-Paramount研究设计随机、双盲、安慰剂对照、III期研究两组同时补充叶酸、维生素B12培美曲塞®500mg/m2+顺铂75mg/m2d1,q21d培美曲塞

500mg/m2+BSC,d1,q21d安慰剂+BSCd1,q21d诱导治疗(4周期)分层因素：PS(0vs1)诱导治疗前的疾病分期(IIIBvsIV)诱导治疗疗效(CR/PRvsSD)RCRPRSD非鳞癌NSCLC既往未接受针对肺癌的全身治疗ECOGPS0/12:1主要终点：无进展生存期(PFS)次要终点：OS、ORR、患者自述结果(EQ‑5D)、不良事件等

Paz-AresLG,etal.2011ASCO,Abstract#CRA7510培美曲塞

:中位4.1个月安慰剂:中位2.8个月P=0.00006HR=0.62(0.49-0.79)培美曲塞+BSC(n=359)安慰剂+BSC(n=180)时间(月)03691215生存概率0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0研究者评估显示：培美曲塞维持治疗可显著延长PFS

(原药维持治疗)

Paz-AresLG,etal.2011ASCO,Abstract#CRA7510处危险患者培美曲塞+BSCN=359132572140安慰剂+BSCN=1805215500研究名称分组患者数PFS/TTP(m)P值OS(m)P值WesteelVinorelbinevsObservation91vs905.0vs3.00.3212.3vs12.30.65FidiasDocearlyvslate153vs1565.7vs2.70.000112.3vs9.70.0857JMENPemvsPlacebo441vs2214.0vs2.0<0.0000113.4vs10.60.012SaturnErlotinibvsBSC438vs45112.3wvs11.1w<0.000112.0vs11.00.0088换药维持:主要临床研究回顾

培美曲塞维持治疗可显著延长患者的PFS和OS疗效汇总WesteelV,etal.JNatlCancerInst2005;97:499-506.FidiasPM,etal.JClinOncol2009;27(4):591-8.ASCO2010–C.P.Belani,etal.,Abstract#7506CappuzzoF,etal.ASCO2009.Abstract8001.2011ASCO-INFORM研究设计EGFR=表皮生长因子受体；PD=疾病进展；PS=体力状态；WHO=世界卫生组织吉非替尼

(250mg/d)安慰剂

(每日一次)1:1随机

患者年龄≥18岁完成4周期一线含铂化疗后未进展或未出现不可耐受毒性生存预期≥12周WHOPS0-2有可测量病灶IIIB/IV期疾病终点主要无进展生存期

(PFS)次要客观缓解率

(ORR)

疾病控制率

(DCR)

总生存期

(OS)

疾病相关症状

安全性与耐受性探索性生物标记物

EGFR

突变(组织)

EGFR

突变(血浆)中位随访16.8个月ZhangL,etal.2011ASCOAbstract#LBA7511.研究结果-PFS(ITT)HR‡(95%CI)=0.42(0.33,0.55);p<0.0001吉非替尼

(n=148)安慰剂

(n=148)中位PFS,月

6-个月

PFS,%

12-个月PFS,%4.8

47.3

33.22.6

15.0

2.901640567296112PFS概率(%)01040608010020305070908243248648088104自随机时间(周)ZhangL,etal.2011ASCOAbstract#LBA7511.吉非替尼维持治疗未能显著延长OS(ITT)01640567296112总生存(%)01040608010020305070908243248648088104120128时间(周)HR(95%CI)=0.84(0.62,1.14);p=0.2608吉非替尼

(n=148)安慰剂

(n=148)中位OS,月6个月生存率,%

12个月生存率,%18.7

82.2

68.816.9

84.9

66.0ZhangL,etal.2011ASCOAbstract#LBA7511.总结维持治疗的目的：尽可能延长一线化疗未进展患者的PFS和OS更多比例的患者接受后续治疗并获益维持治疗的选择：患者选择：根据患者的意愿、患者的体力状况药物选择：考虑毒性低、疗效确切和耐受性好的药物进行维持治疗，如培美曲塞，无论持续维持还是换药维持，对非鳞癌患者都能带来获益

二线治疗疗效考量

QualityofLifeSurvival

TumorResponse&SideEffectsTreatmentMalignancy生存期延长-最重要的指标

OS,1YS,etc治疗毒性反应轻

生活质量改善症状改善TTP延长DCR评价二线治疗标准：生存期长，毒性低，生活质量好晚期NSCLC二线治疗的考虑因素PS评分一线治疗的疗效组织学类型EGFR突变状态后续治疗的可能性二线治疗的考虑因素——PS评分及一线治疗疗效身体状况好，一线化疗疗效好，肿瘤负荷小更易进入后续治疗SunJM,etal.JournalofThoracicCancer.2010;5(4):540-545.组织学类型——二线治疗的考虑因素

力比泰二线治疗标准地位的确立JMEI试验-对于非鳞癌患者，力比泰®组的OS

显著优于多西他赛组NSCLC组织学分组Pemvs.DocPemDoc非鳞癌*N=205N=194mOS(月)9.38.0校对的HR(95%CI)P值0.78(0.61,1.00)0.048鳞癌N=78N=94mOS(月)6.27.4校对的HR(95%CI)P值1.56(1.08,2.26)0.018WCLC2007–PetersonPetal.,Abstract#P2-328力比泰®与厄洛替尼用于晚期NSCLC二线治疗比较的临床研究：

总体人群，力比泰®组的TTP和OS与厄洛替尼组相近TTP和OS力比泰®组N=166厄洛替尼组N=166P值mTTP(月)(范围)95%CI2.7(0.3-21.3)2-3.53.6(0.2-43.3)2.8-4.30.299mOS(月)(范围)95%CI8.9(0.3-40.8)6.6-11.47.9(0.2-43.3)5.6-9.70.9161年生存率38.5%35.7%ASCO2010–L.Vamvakas,etal.,Abstract#7519posteronlinepresentation对于非鳞癌患者，力比泰®组的DCR

显著优于厄洛替尼组鳞癌非鳞癌力比泰®组N=36厄洛替尼组N=38P值力比泰®组N=125厄洛替尼组N=125P值ORR95%CI1(2.8%)-2.59-8.1%2(5.2%)-2.59-8.1%0.58818(14.4%)7.91-19.78%11(8.8%)3.77-13.55%0.167DCR7(19.4%)9(23.7%)0.65849(39.2%)32(25.6%)0.022mOS(月)(范围)95%CI8.7(0.4-19.8)4-13.47.0(0.5-36.5)3.4-10.60.7818.9(0.4-40.8)6.8-11.28.0(0.2-43.3)5.9-10.10.6491年生存率38%34.8%38.6%35.8%mTTP(月)(范围)95%CI2.3(0.4-10.3)2-2.64.0(0.5-33.5)2.3-5.70.0163.4(0.4-4.6)2.1-4.63.6(0.2-13.3)2.8-4.30.876ASCO2010–L.Vamvakas,etal.,Abstract#7519posteronlinepresentat