类风湿性关节炎4

类风湿性关节炎

RheumatoidArthritis

类风湿关节炎(RA)是一个累及周围关节为主的多系统性炎症性的自身免疫病。其特征性的症状为对称性，周围性多个关节慢性炎性病变，临床表现为受累关节疼痛，肿胀，功能下降，病变呈持续，反复发作过程。概念世界范围分布，包括所有种族和民族患病率：总约1%（0.4%-5.0%），我国患病率0.32-0.36%发病率：总29/10万人口（20-40），我国不详性别：女性>男性，约3：1年龄：任何年龄，随年龄增高而发病率增加。女性高发年龄为45-54岁流行病学病因病因不明1感染因素2遗传因素

3其它因素：性激素、精神等

1、感染病因1、感染病因改变滑膜细胞或淋巴细胞基因表达活化B细胞活化T细胞或巨噬细胞并释放细胞因子感染因子的某些成分和人体自身抗原通过分子模拟而致自身免疫性的产生

病人HLA－DR4抗原检出率明显升高,是RA的易感基因2、遗传倾向RA的共患率:

同卵双生vs.

异卵双生Silmanetal.,BrJRheum1993百分比同卵双生异卵双生流行病学调查显示RA的家族及同卵双胞胎中RA的发病约15%-30%，异卵双生仅为5%。

发病机制

病原体抗原进入人体→被巨噬细胞吞噬、消化、浓缩→与HLA-DR结合成复合物→被T细胞受体识别，使Th被激活→细胞因子、生长因子几各种介质→引起一系列免疫反应。一细胞免疫反应RA中细胞因子的失衡FeldmannMetal,Cell85:

307–310,

1996FeldmannMetal,AnnuRevImmunol14:

397–440,1996

促炎因子抗炎因子TNF-a,IL-1,IL-6,IL-8IL-1受体拮抗剂TGFb,IL-10,sTNFR,A型滑膜细胞或巨噬细胞产生的细胞因子均可使B淋巴细胞分化为浆细胞分泌大量免疫球蛋白，其中包括类风湿因子。二体液免疫反应

滑膜炎：是类风湿关节炎的基本病理改变

血管炎：较典型的是类风湿结节

病理急性期：滑膜表现为渗出、细胞浸润性，滑膜下层有小血管扩张，内皮细胞肿胀，细胞间隙的增大，间质有水肿和噬中性粒细胞浸润。慢性期：滑膜肥厚，形成许多绒毛样突起，突向关节腔内或侵入到软骨和骨质。滑膜炎

滑膜细胞在细胞因子刺激下大量增殖，滑膜细胞分为两大类：A型滑膜细胞，类似巨噬细胞，能产生细胞因子如白介素（IL-1、IL-6、IL-8、TNF、TGF-β）、γ干扰素等，B型滑膜细胞，类似成纤维细胞滑膜炎绒毛具有很强的破坏性，是造成关节破坏，畸形，关节功能障碍的病理基础。

发生在关节外的任何组织。累及中，小动脉，主要涉及肢体、周围神经及内脏表现为血管有淋巴细胞浸润，纤维素沉着，最终导致血管腔的狭窄或堵塞。血管炎临床表现

多发于35～50岁（80%），45岁左右最常见。女性多于男性，女性是男性的三倍。发病年龄疲倦无力、体重减轻、胃纳不佳、低热、手足麻木刺痛。一般症状①晨僵：95%以上的患者，晨僵的持续时间和关节炎症成正比；②关节痛与压痛:可以是最早的症状，多呈对称性，持续性，反复发作，时轻时重；③关节肿胀:因关节腔内积液或关节周围软组织炎症引起一关节表现⑤特殊关节受累的表现颈椎：小关节与周围腱鞘受累出现颈痛,活动受限,颈椎半脱位.肩、髋关节：常见是局部疼痛和活动障碍颞颌关节：讲话和咀嚼时疼痛，严重时张口困难一关节表现④关节畸形（鹅颈样伴尺侧偏斜）④关节畸形(手部肌肉萎缩，尺骨茎突突出)④关节畸形(尺侧偏斜)一关节表现⑥关节功能障碍关节肿痛和结构破坏都引起关节的活动受限Ⅰ级：能进行日常生活和工作；Ⅱ级：可进行一般日常生活和某些工作；Ⅲ级：可进行一般日常生活，但某些工作或其他项目活动受限；Ⅳ级：日常生活的自理和工作均受限（一）类风湿结节:较特异的皮肤表现，出现在20-30%的患者，关节隆突部及受压部位的皮下，表示病变的活动。二关节外的表现类风湿结节类风湿结节二关节外的表现（二）类风湿血管炎可发生在任何一个系统，少数引起局部组织的缺血性坏死1、肺间质病变30%的患者，可有肺功能和X线的异常，但临床常无症状HRCT可早期诊断(三)呼吸系统2、结节样改变肺内出现单个或多个结节,结节有时可液化，咳出后成为空洞。3、胸膜炎10%的患者。为单侧或双侧的胸水，偶为大量胸水，胸水呈渗出性，糖含量很低。二关节外的表现（四）心心包炎是最常见的心脏受累表现。UCG检查约50%出现心包积液。心肌可出现结节性肉芽肿和弥漫性纤维化病变，可有冠状动脉炎。二关节外的表现二关节外的表现（五）肾很少累及，可因长期的类风关而并发的淀粉样变和药物毒性引起。（六）消化系统可有上腹部不适、胃痛、恶心、纳差、甚至黑便,均与服NSAID药物有关。（七）神经系统1.神经受压迫是神经症状的最常见原因，脊髓受压，由颈椎骨突的类风湿病变引起。2.周围神经因滑膜炎而受压，腕管综合征，多发性单神经炎因小血管炎的缺血性病变所造成。二关节外的表现（八）眼巩膜炎较巩膜外层炎少见。（九）血液系统出现小细胞低色素性的贫血，Felty综合征是指类风关者伴有脾大、中性粒细胞减少、有的甚至是贫血或血小板减少。（十）干燥综合征30-40%患者出现此症。二关节外的表现RA特殊类型幼年类风湿性关节炎老年型类风湿性关节炎（多肌痛型和RS3PE）回纹型风湿症成人still病Felty综合征健壮型RA

实验室及其他检查一血象二血沉三C反应蛋白

四自身抗体（一）类风湿因子（RF）是一种自身抗体，可分为IgM、IgA、IgG型的RF，常规临床测得的为IgM的RF，它见于约70%的患者血清，其数量与病变的活动性与严重性呈正比。实验室及其他检查实验室及其他检查（二）抗角蛋白抗体谱抗角蛋白抗体（AKA)抗核周因子（APF）抗环瓜氨酸肽抗体（CCP）抗角蛋白微丝蛋白(AFA)特异性高，达90%五免疫复合物和补体70%的患者血清中出现各种类型的免疫复合物，在急性期和活动期，血清补体均有增高，只有在少数有血管炎者出现低补体血症。实验室及其他检查实验室及其他检查六关节滑液关节滑液增多，滑液中的白细胞明显增多，且中性粒细胞为主，含糖量低。七关节X线检查其中以手指及腕关节及足的X线片最有价值。分为四期。八磁共振检查是早期骨吸收和骨侵蚀最灵敏的指标九类风湿结节的活检典型病理有助于本病诊断实验室及其他检查美国风湿病学院1987年的诊断标准1晨僵持续至少1小时≥6周；2有3个或3个以上的关节肿≥6周；3腕，掌指，近指关节肿≥6周；4对称性关节肿≥6周；5有皮下结节；6手X线改变（至少有骨质疏松和关节间隙的狭窄)；7类风湿因子阳性。有上述7项中4项者即可诊断。鉴别诊断（一）强直性脊柱炎（二）银屑病关节炎（三）骨性关节炎（四）系统性红斑狼疮（五）风湿性关节炎治疗治疗目的控制关节炎的发展和预防关节功能丧失减轻症状，促进已破坏的关节修复提高生活质量

（一）加强对病人的宣教（二）锻炼与休息急性期关节制动、恢复期关节功能锻炼物理疗法：局部热疗、热水浴、温泉浴、蒸发疗法及石蜡疗法等急性渗出性病变可用冷敷来减轻疼痛。一、一般性治疗WHO将药物分为：1对症治疗的抗风湿药:非甾体抗炎药,糖皮质激素2改变病情的抗风湿药慢作用抗风湿药二、药物治疗通过抑制环氧酶(COX)以减少花生四烯酸代谢为前列腺素，达到控制关节肿痛。根据药物化学结构分七类：①吲哚乙酸类:吲哚美辛②丙酸类:布洛芬③灭酸类:双氯芬酸④昔康类:美洛西康⑤水杨酸类:阿司匹林⑥非酸类:萘丁美酮⑦吡唑酮类:保泰松。（一）非甾体抗炎药COX概念(1995)花生四烯酸血栓素A2 前列环素 前列腺素E2(血小板) (胃肠粘膜)(肾)炎性前列腺素促发炎症非甾体类药物副作用抗炎镇痛作用生理保护功能内毒素,细胞因子,有丝分裂原抑制抑制激活COX-1COX-2

更新的COX概念胃粘膜损伤愈合肾功能的修复COX-1COX-2发炎疼痛发热 胃粘膜保护 肾功能 血小板功能 调节血流前列腺素PGE2,PGI2,TXA2前列腺素PGE2,PGI2,TXA2

发炎?

T细胞发育

骨小梁形成最初的COX概念修正后的COX概念（一）非甾体抗炎药副作用：消化道和肾毒性（肾间质性损害）、出血倾向、肝损、皮疹及哮喘。只选用一种。至少服二周方能判断疗效。新型NSAIDs临床研究现状非选择性COX抑制剂特异性/倾向性COX-2抑制剂其疗效并不优于传统NSAIDs严重胃肠道副作用明显低于传统NSAIDs总的副作用与传统NSAIDs无明显差别严重心脑血管副作用发生率高于传统NSAIDs1氨甲蝶呤（MTX）：为抑制细胞内二氢叶酸还原酶，阻止尿嘧啶转变成胸腺嘧啶，影响DNA合成。7.5mg-20mgpo/qw10mgiv/qw。同时用叶酸5mgqd。4-6周起效，至少用半年，副作用有胃肠道反应、肝损害及骨髓抑制。（二）慢作用抗风湿药2柳氮磺胺吡啶SASP（SSZ）：起效慢有效率可达76％，口服每日0.25—2.0克，由小剂量开始，逐渐加量到每日2.0克，一般8周后可见效。副作用有胃肠道反应、过敏、头痛、眩晕及骨髓抑制。磺胺药过敏者禁用。（二）慢作用抗风湿药3来氟米特主要抑制合成嘧啶的二氢乳清脱氢酶，是活化的淋巴细胞生成受抑制，开始三天每日５0mgqd，以后每日20mgqd副作用有腹泻、脱发皮疹和可逆性肝酶升高。（二）慢作用抗风湿药４抗疟药：羟氯喹200—400毫克／日，氯喹250毫克／日，5次／周。长期积累的高浓度对视网膜色素层有损害，造成视力减退，直至失明，每6个月必须进行视网膜检查。有心脏病者也应慎用。（二）慢作用抗风湿药（二）慢作用抗风湿药５金制剂有效率可达70－90％。硫代苹果酸金钠，每周肌注一次，逐渐增至50mg一个疗程总剂量1.5-2.0g金诺芬：3mgbid３月后起效副作用：口炎，皮炎、胃肠反应、肾损害及造血系统损害等。６青霉胺具体作用机制尚不清楚。0.125gqd，一周后每周增加0.125g,四周后0.25g，bid-tid副作用如皮疹、骨髓抑制及肾脏损害等，也引起消化道症状，如味觉丧失、呕吐，少见为肌无力、肌炎、毛细支气管炎及狼疮样综合征，Goodpasture综合征。定时查血及尿常规（二）慢作用抗风湿药７雷公藤总甙具有消炎、抗菌、调节免疫、活血化瘀、杀虫等作用。10mg-20mg，一日三次。连用3－6个月，有效率83.7%。副作用，恶心、呕吐、腹痛、腹泻、月经紊乱、精子生成受抑制、肝肾损害、白细胞减少，色素沉着等。（二）慢作用抗风湿药８硫唑嘌呤每日剂量100mg，病情稳定后改为50mg维持。９环磷酰胺（CTX）100mgpoqd、200mgivqw，750-1000mgivqm、。10环孢素A可抑制T辅助细胞诱导淋巴细胞的激活，或延迟引起过敏反应有关的细胞因子的产生。用量为每日3-5mg/kg，口服。（二）慢作用抗风湿药品种益赛普®[Etanercept]Remicade®[Infliximab]Humira®[Adalimumab]来源全人受体-抗体融合蛋白人-鼠嵌合单克隆体人源化单克隆抗体分子量150000Daltons149100Daltons148000DaltonsTNF-a拮抗剂比较肿瘤坏死因子(TNF)-a拮抗剂适应证①严重活动性关节炎伴有发热等全身症状或血管炎、肺、心及眼合并症。②严重关节炎应用其它药物治疗无效。③血清类风湿因子阳性，血沉明显增快，类风湿性结节阳