老年性痴呆的发病机理及其防治

Departmentofphysiology,

TianjinMedicalUniversity老年性痴呆发病机制及其防治(fángzhì)研究

共一百二十三页每年(měinián)的9月21日是“世界老年痴呆日”共一百二十三页2001年诊断痴呆：有效帮助(bāngzhù)的第一步。2002年衰老还是疾病，正确认识老年痴呆。

2003年携手互助，直面老年性痴呆。

2004年关注痴呆，刻不容缓。2005年行动改变未来

2006年关爱健康、防治痴呆

2007年正确认识老年痴呆症，关爱老年人、防治痴呆病

世界老年痴呆日宣传(xuānchuán)主题共一百二十三页2008年医患互助，默契配合

2009年诊断痴呆，早行动早受益2010年痴呆！是时候(shíhou)行动了!2011年认识痴呆，不懈努力2012年老年痴呆症，你我同行2013年防治痴呆，关爱相伴2014年减少风险，预防痴呆2015年关注记忆、关爱老人2016年请记住我

世界(shìjiè)老年痴呆日宣传主题共一百二十三页2011年9月为首(wéishǒu)个“全球阿尔茨海默病月”(WorldAlzheimer'sMonth)。相关网址为：/wam/wam.asp共一百二十三页英国(yīnɡɡuó)前首相玛格丽特·撒切尔共一百二十三页“我总以为母亲永远不会老去，她是铁打的、坚不可摧的。她的记忆力曾经如同高效数据库，能随口说出几年前的经济统计数据，不用查阅任何资料。实在难以想象曾经睿智(ruìzhì)能干的母亲已患上痴呆症。”

——卡罗尔·撒切尔共一百二十三页里根的最大遗产(yíchǎn)：全球关注老年痴呆症共一百二十三页

“里根为战胜老年痴呆症做出两项最大贡献，一是极大地提高了公众对这种病的认识，二是使人们勇于公开谈论这种疾病。老年痴呆症过去是一种许多人羞于启齿的病症，里根的勇气(yǒngqì)鼓舞了成千上万的病患。”

——美国老年痴呆症协会资深副主席凯恩共一百二十三页一、什么是老年性痴呆症

老年性痴呆症又称阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)，是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统(xìtǒng)退行性疾病。共一百二十三页认知(rènzhī)功能及认知(rènzhī)障碍认知是指人脑接受外界信息，经过加工处理，转换成内在(nèizài)的心理活动，从而获取知识或应用知识的过程。认知功能包括感知觉、记忆、注意、语言、思维、意识、结构运用以及高级执行功能(如计划、组织及程序)、定向力和自知力等。

认知障碍是指上述几项认知功能中的一项或多项受损。共一百二十三页认知功能障碍(不同程度直至痴呆)主要包括:①记忆障碍包括近事记忆、个人经历记忆、生活中重大事件

的记忆障碍;②定向障碍，包括时间、地点、人物(rénwù)的定向障碍;③语言功能障碍，包括找词困难，阅读、书写和理解困难;④视空间功能障碍;⑤人格异常;⑥情感障碍;⑦不同程度的认知功能降低，认知能力包括汁算力、判断力、

想像力、创造力、思维能力、综合能力、分析和解决间题

能力;⑧常伴有行为和感觉异常;⑨严重认知功能或智能障碍最后导致病人日常生活能力、社

会交往和工作能力出现不同程度的减退甚或丧失(严重痴呆)。

共一百二十三页

德国精神科医生(yīshēng)、神经病理学家AloisAlzheimer共一百二十三页二、阿尔茨海默病发病率伴随着老龄化社会的到来，阿尔茨海默的发病率呈现逐年(zhúnián)上升趋势被世界卫生组织列为二十一世纪五大重点疾病之一。全球每7秒（2005）、4秒（2012）、3.2秒（2015）就增加一个AD患者。痴呆症患者人数预计将由2010年3600万人增至2050年1.15亿人（2012），1.315亿人（2015）。共一百二十三页我国（大陆地区）现有老年痴呆症患者1059多万，并正以每20年翻一番的速度递增。预计到2025年将达到1811.6万，到2050年将达3218.4万。2010年痴呆症相关费用总计6040亿美元，占全球范围(fànwéi)GDP的1%左右。2015年8180亿美元，增加了35.4%。共一百二十三页《全球阿尔茨海默病2011年报告》显示，及早诊断对健康、经济(jīngjì)和社会有益处。报告指出：为痴呆症相关长期护理费用日益上涨而担心的各政府须“用于当下，省在今后”。该报告根据经济(jīngjì)分析评估预测，及早诊断可以为高收入国家每位患者节省净费用多达10,000美元。共一百二十三页

《2012世界阿尔茨海默病》报告，题为“克服痴呆症引发的耻辱感”。报告指出，近四分之一（24%）的痴呆症患者隐瞒或掩盖他们患病的事实，主要因为觉得这是一种耻辱。此外，40%的痴呆症患者称他们被排除在日常(rìcháng)活动计划之外。令人吃惊的是，近三分之二的患者及其护理人员认为他们的国家缺乏对痴呆症的了解。不管全球各国多么努力地给予早期诊断、治疗、照顾及支持，我们都面临着相同的基本问题：耻辱感本身会阻碍人们承认自己的症状，与寻求所需要帮助以继续维持有品质的生活。

共一百二十三页《2013年世界阿尔茨海默病报告》（标题为“照护之旅--痴呆症患者长期照护状况分析”）呼吁世界各国政府将应对阿尔茨海默病列为工作重点，实施全国性的应对计划并发起关于长期照护远期规划的全国大讨论。全球范围内60岁及以上(yǐshàng)的人群中，13%的人需要长期护理。2010至2050年间，需要照料的老年人数量将从1.01亿增加到2.77亿，即增加近两倍。长期护理实际上主要是指阿尔茨海默病患者的照护。需要个人护理的老年人中，约有一半的人患有阿尔茨海默病，而养老院中80%的老年人都是痴呆症患者。全世界用于阿尔茨海默病患者照护的费用超过了6000亿美元，约占全球GDP的1%。共一百二十三页《2014年世界阿尔兹海默病报告》指出：

有说服力的证据表明，痴呆患病(huànbìnɡ)的人群风险可通过减少烟草消费，更好地管控高血压、糖尿病以及心血管危险因素而得到改善。有一个很好的谚语：“心好，脑才好”。基于以上证据，脑健康促进的讯息应被整合入公共卫生促进运动的整体活动中。例如，在抵制吸烟的运动，或提高对非传染性疾病（NCD）的认知运动中，要告知公众，无论何时开始做出改变都不算晚。报告强烈建议痴呆应被纳入世界卫生组织（WHO）及国家NCD计划。共一百二十三页《2015年世界(shìjiè)阿尔茨海默病报告》：老年痴呆症的全球影响

该报告对老年痴呆的患病率、发病率、成本和趋势进行了分析。指出：2015年全世界患老年痴呆症4680万人。这个数字几乎每20年翻一番,年到2030年达到7470万，到2050年达到1.315亿。这些新的估计高于2009年世界老年痴呆症报告的12%-13%。2010年痴呆症相关费用总计6040亿美元，占全球范围GDP的1%左右。2015年8180亿美元，增加了35.4%。共一百二十三页2016全球失智症報告——改善失智者的醫療服務品質、覆蓋率及照顧成本今年全球失智症報告著眼於失智症醫療品質及覆蓋率，報告指出在先進國家中，失智症確診率大約為五成，然而(ránér)在中低收入國家卻僅有一成的確診率，過度專科化的結果無法應付節節攀升的失智症人口。當前的失智症專科門診已不足以應付如此龐大的需求，報告中強調提升基層或社區醫療在失智症照護的責任，有助於提高失智症確診率、降低醫療支出，也能持續關懷的失智者的多元需求。失智症專科醫師應扮演培訓及督導的角色，提昇基層醫師失智症醫療服務的能力。其次，失智者伴隨許多慢性疾病，因此需要基層醫療更多投入失智症照護，以提供失智者的全人照護，並降低跌倒、感染及譫妄的機會，這是未來的重要目標。共一百二十三页老年痴呆正逐渐(zhújiàn)年轻化，提前十年！

用脑过度(guòdù)导致记忆认知障碍

熬夜、生活无规律、透支使用、超负荷接受信息等不良用脑情况可能会影响到日后是否痴呆。压力太大

压力过大、长时间的高度紧张等应激状态下，肾上腺素β2受体被激活后，增强γ分泌酶活性，使Aβ产生增加。慢性病提前

高血压、高胆固醇和糖尿病都会增加早老性痴呆症的发病机会。共一百二十三页

《2014年世界阿尔兹海默病》报告中指出：虽然在很多高收入国家，心血管方面的保健已经得到了很好的改善，但在其它地区(dìqū)仍在恶化。许多低收入特别是中等收入国家出现了心血管病、高血压及糖尿病增多的模式。在未来几十年里，痴呆患病率的最大增幅将出现在低中收入国家，在这些地区(dìqū)，危险因素正在成为日趋严重的问题。共一百二十三页三、AD的临床表现痴呆的临床表现包括认知损害症状、非认知性神经(shénjīng)精神症状及体征和社会生活功能减退方面。共一百二十三页早期阿尔茨海默氏病很难想起近期的事情和谈话很难记住月份或星期失去财务管理的能力置身于社交(shèjiāo)环境之外，或对之表示冷漠做饭和购物变得越来越困难判断力差——难于作出明智的决定容易遗失物品视空间辨认障碍共一百二十三页中期阿尔茨海默氏病行为出现问题易怒、多疑、反应过度和偏执狂

神志恍惚反复提问题或口中总是念念有词进食困难夜猫子（即晚上不知疲倦、兴奋异常）失禁惧怕洗澡聚集(jùjí)收藏物品幻觉性行为异常暴力行为从需要别人帮助选择衣服和提醒自己更换衣服，发展到需要有人帮助穿衣服从需要别人提醒照料自己，到需要有人帮助洗澡、服药、刷牙、上卫生间等语言表达和理解更加困难空间方位感应问题（例如无法把桌子摆好）丧失阅读、写作和计算能力失去协调能力需要每周七天，每天24小时的不间断监护有时会无法辨认家人和朋友共一百二十三页晚期阿尔茨海默氏病不能沟通不能辨认人、地方和物体不能自己照料自己丧失行走的能力丧失微笑的能力肌肉可能萎缩吞咽可能困难可能发生痉挛体重下降大部分时间用于睡眠(shuìmián)可能表现出需要吮吸物品失禁共一百二十三页四、AD的诊断痴呆的诊断可以采取三个步骤:确定(quèdìng)痴呆诊断;判断痴呆程度;与非痴呆鉴别。国际上通用的痴呆诊断标准是美国精神病学会修证的《精神病的诊断和统计手册第四版(DSM-Ⅳ,1994)》和世界卫生组织颁布的《国际疾病分类》共一百二十三页ICD(世界卫生组织国际(guójì)疾病分类)-10痴呆诊断标准A．痴呆的证据及严重程度(1)学习新东西发生障碍，严重者对以往的事情回忆有障碍，损害的内容可以是词语或非词语部分。不仅是根据患者的主诉，而且通过客观检查作出上述障碍评价。并根据下列标准分为轻、中和重度损害①轻度:记忆涉及日常生活，但仍能独立生活，主要影响近期记忆，远期记忆可以受或不受影响②中度:较严重的记忆障碍，已影响到患者的独立生活，可伴有括约肌功能障碍③重度:严重的记忆障碍，完全需他人照顾，有明显的括约肌功能障碍(2)通过病史及神经心理检查证实智能衰退，思维和判断受影响①轻度:其智能障碍影响到患者的日常生活，但患者仍能独立生活，完成复杂任务有明显障碍②中度:智能障碍影响到患者的独立生活能力，需他人照顾，对任何事物完全缺乏兴趣③重度:完全依赖他人照顾B．出现上述功能障碍过程中，不伴意识障碍，且不发生于谵妄时C．可伴有情感、社会行为和主动性障碍D．临床诊断出现记忆和(或)智能障碍至少持续6个月以上。出现下列皮质损害的体征时更支持诊断，如:失语、失认、失用。CT、MRI、SPECT和PET等影像学出现相应的改变共一百二十三页美国精神病学会第四版《精神病的诊断和统计手册（DSM-Ⅳ-R）》中老年性痴呆诊断的标准A．认知功能障碍表现在以下两个方面(1)记忆力障碍(包括短期和长期记忆力障碍)①短期记忆障碍:表现为基础记忆障碍，通过数字广度测验至少3位数字表现为辅助记忆障碍，间隔(jiàngé)5分钟后不能复述3个词或3件物品名称②长期记忆障碍:表现可以是不能回忆本人的经历或一些常识(2)认知功能损害至少具备下列一项①失语:除经典的各类失语症外，还包括找词困难，表现为缺乏名词和动词的空洞语言;类比性命名困难，表现在1分钟内能说出动物的名称数，痴呆病人常少于

10个，且常有重复②失用:包括观念运动性失用③失认:包括视觉和触觉失认④抽象思维或判断力损害:包括计划、组织、程序及思维能力损害B．上述两类认知功能障碍明显干扰职业和社交活动，或与个人以往相比明显减退C．不只是发生于谵妄的病程之中D．上述损害不能用其他精神及情感性疾病来解释共一百二十三页中国精神疾病分类方案与诊断标准(CCMD-3)阿尔茨海默病诊断标准(1)阿尔茨海默(Alzheimer)病(老年性痴呆)症状标准①符合器质性精神障碍的诊断标准②全面性智能损害③无突然的卒中样发作，疾病早期无局灶性神经系统损害的体征④无临床或特殊检查提示智能损害是由其他躯体或脑的疾病所致⑤下列特征可支持诊断，但不是必备条件:A.高级皮层功能受损，可有失语、失认或失用;B.淡漠、缺乏主动性活动，或易激惹和社交行为失控;C.晚期重症病例可能出现帕金森症状和癫痫发作;D.躯体、神经系统，或实验室检查证明有脑萎缩⑥尸解或神经病理学检查有助于确诊严重(yánzhòng)标准:日常生活和社会功能明显受损病程标准:起病缓慢，病情发展虽可暂停，但难以逆转排除标准:排除脑血管病等其他脑器质性病变所致智能损害、抑郁症等精神障碍所致的假性痴呆、精神发育迟滞，或老年人良性健忘症共一百二十三页(2)阿尔茨海默病，老年前期型(阿尔茨海默病痴呆(chīdāi)，老年前期型)诊断标准①符合阿尔茨海默病的诊断标准，发病年龄小于65岁②有颞叶、顶叶，或额叶受损的证据，除记忆损害外，可较早产生失语(遗忘性或感觉性)、失写、失读、失算，或失用等症状③发病较急，呈进行性发展(3)阿尔茨海拱病，老年型(阿尔茨海默病痴呆，老年型)诊断标准①符合阿尔茨海默病的诊断标准，发病在65岁以后②以记忆损害为主的全面智能损害③潜隐起病，呈非常缓慢的进行性发展共一百二十三页(4)阿尔茨海默病，非典型或混合型(阿尔茨海默病痴呆，非典型或混合型)①符合阿尔茨海默病的诊断标准②临床表现不典型，如65岁以后起病却具有老年前期型临床特征或同时(tóngshí)符合脑血管病所致痴呆的诊断标准，但又难以作出并列诊断者，可使用本编码(5)其他或待分类的阿尔茨海默病(待分类阿尔茨海默病痴呆)阿尔茨海默病无法确定为哪一型时用本编码共一百二十三页中文版简易智能状态检查（MMSE）姓名(xìngmíng)性别年龄文化程度编号序列号得分总分痴呆：无，有（轻、中、重）MCI：无，有正确1错误0指导语现在问你几个问题，大多数问题很容易回答。看看你的注意力、记忆力和计算力如何，年龄大了，记忆力和注意力差一些，我尽量讲慢一点，请你努力正确回答。定向现在问你几个问题（1）今年的年份？（2）现在是什么季节？（3）今天是几号？（4）今天是星期几？（5）现在是几月份？（6）你能告诉我现在我们在哪里？例如，现在我们在哪个省，市？（7）你住在什么区（县）？（8）你住在什么街道（胡同名或乡镇名）？（9）我们现在是第几楼？（10）这儿是什么地方（地址、门牌号）？

共一百二十三页识记现在我说三件东西的名称，在我讲完之后，请你重复(chóngfù)说一遍，请您好好记住这三件东西，因为等一下要再问您（请仔细说清楚，每样东西一秒钟）三种东西是：皮球、国旗、树木，请您把这三样东西说一遍（以第一次答案记分）（１1）皮球（１2）国旗（１3）树木现在请您从１００减去７，然后从所得的数再减去７，如此一直计算下去，把每一个答案告诉我，直到我说“停”为止（若错了，但下一次答案都是对的，那么只记一次错误）（１4）100－7（＝93）（１5）93－7（＝86）（１6）86－7（＝79）（１7）79－7（=72）（18）72-7（=65）停止！或不能计算者测倒背数：52437共一百二十三页回忆现在请您告诉我，刚才让您记住的三件东西的三样东西是什么？（19）皮球

(20)国旗（21）树木语言（22）（访问员：拿出你的手表）请问这是什么？

(23)(拿出你的铅笔)

请问这是什么？

(24）现在我要说一句话，请清楚地重复一遍，这句话是“四十四只石狮子”（只许说一遍，只要正确，咬字清楚的才记1分）（25）（访问员：把写有“闭上您的眼睛”大字的卡片交给受访者）请

照着这卡片所写的去做（如果他闭上眼睛记1分）（访问员：说下面一段话，并给他一张空白纸，不要重复说明，也不要示范）请用右手拿纸，再用双手把纸对折，然后将纸放在你的大腿上。（26）用右手拿纸（27）把纸对折（28）放在您的大腿上（29）请您说一句完整的意义(yìyì)的句子（句子必须有主语，动词）

(30)(访问员：把卡片交给受访者)这是一张图，请你在同一张纸上照样把它画出来，（对：两个五边形的图案，交叉形成个小四边形）。共一百二十三页

总分范围为0-30分。分界值以下为有认知功能缺陷或符合痴呆诊断，分界值以上为正常。近年及过去多数文献报道，将异常标准定为≤24分。MMSE18-23分为轻度痴呆

16-17分为中度痴呆≤15分为重度痴呆。

MMSE是最具影响认知障碍筛选及确诊(quèzhěn)工具之一。用时短（1次检查5-10min）方法简便，易于推广。已被广泛用于认知功能研究综合检查用具的组成部分。共一百二十三页傅仁杰教授等提出的老年痴呆的诊断标准

（1）记忆能力减退，表现在对近事记忆能力和远事记忆能力的减退，尤其是近事记忆能力减退。（2）判定能力减退，即判定人物、物品、时间、地点等能力减退。（3）计算能力减退，计算数字和倒述数字能力均减退。（4）识别能力减退：识别空间位置和结构能力减退。（5）语言能力减退：包括理解别人语言和回答能力减退。有文化者，阅读、书写能力减退。（6）思维能力减退：抽象思维能力下降，如不能解释谚语，不能区别词语的相同点和不同点，不能给事物下定义等。（7）个性改变：性情孤辟，表情淡漠，语言啰嗦(suōsuō)重复，狭隘自私，固执偏激，或无理由欣快，易于激动或暴怒，失常哭笑，或拾破烂当珍宝收藏。（8）人格改变：性格特征改变，道德伦理缺乏，不知羞耻，当众大小便，或性行为异常，当众手淫。

共一百二十三页3．与非痴呆鉴别在痴呆的鉴别诊断中，首先要做的很关键的一步是把痴呆与其他认知疾病区分开。其中，痴呆早期与正常老年人认知改变(良性衰老性健忘)、抑郁或谵妄的鉴别是老年病科常见的棘手的诊断问题，很容易把它们错误地诊断为痴呆。智能与智力智能或智力行为是“指一个人进行一种有目的动作、合理的思维、有效的应付环境的综合精神能力”认知功能包括感知觉、记忆、注意、语言(yǔyán)、思维、意识、结构运用以及高级执行功能(如计划、组织及程序)、定向力和自知力等。共一百二十三页老年认知功能障碍老年认知功能障碍(CognitiveImpairment)一般分为三种:第一种即增龄相关记忆障碍(AAMI)，亦随年龄增长(zēngzhǎng)出现的记忆减退，一般属良性，界定标准为记忆商MQ<l00分，简易智力状态检查量表MMSE结果正常(28～30分)。第二种即轻度认知障碍(MCI)，其界定标准是MMSE24～27分，记忆商MQ<l00分，每年约5%～10%可转化为AD，因而可视之为痴呆前期状态。第三种即老年期及老年前期严重的认知障碍，亦即老年期痴呆。老年期痴呆主要为老年性痴呆(又称阿尔茨海默病，Alzheimer'sDisease,AD)与血管性痴呆(VascularDementia,VD)共一百二十三页①与年龄(niánlíng)相关记忆损害的鉴别良性记忆障碍见于正常老年人的记忆减退，是一种常见现象，又称老年良性记忆障碍或老年生理性记忆减退。记忆减退是老年人的正常衰老性认知改变，也是痴呆的首发症状和核心症状，在老年人群中的发生率很高。共一百二十三页良性(liánɡxìnɡ)老年性遗忘与老年痴呆的鉴别良性老年性遗忘老年性痴呆发病机理是生理性增龄过程是脑部病理性过程病程非进行性病程进行性病程主要症状记忆力减退(主观)还有智力障碍定向力障碍无有社会活动障碍无有人格改变无有幻觉和妄想无有自知力良好有障碍共一百二十三页年龄相关记忆损害(AAMl)标准(1)年龄在50岁以上。(2)主诉(下列的日常生活多因记忆下降而出现障碍):①不能想起人名或放物品的地方;②不能想起学到的语言和工作;③不能想起电话号码或邮编;④说过的话不能立即重复;⑤记忆损害的进展缓慢。

(3)关于最近的记忆损害标准:记忆测验的成绩在年轻成人所得平均值的一个标准差(SD)以下。(4)有关智力的标准:WAIS的词汇分测验≥9分。(5)非痴呆:MMSE≥24分。按其定义，可认为它是生理性衰老所伴随的记忆力下降，但从标准内容来看，也可认为它包括(bāokuò)了痴呆早期的状态。共一百二十三页②与轻度认知损害的鉴别

轻度神经认知损害(MildCognitiveImpairment,MCI)诊断标准，它主要包括:①记忆缺陷主诉，最好由他人证实;②日常生活活动正常(zhèngcháng);③一般认知功能正常;④与年龄不符的记忆功能异常;⑤无痴呆。根据MCI的概念和诊断标准，诊断MCI时，首要的任务就是要与痴呆鉴别。共一百二十三页老年人的记忆或认知改变可以分为三种情况:1.老年人的稳定的记忆减退，即良性衰老性健忘，属于正常衰老的范畴;2.进展性的轻度认知损害，具有发展成痴呆的高危险性，但尚不符合痴呆的诊断标准，理论上它属于病理(bìnglǐ)状态，可以认为是痴呆的前期或极早期;3.痴呆综合征，属疾病概念，但痴呆与进展性的轻度认知损害在病理上可能是一个连续的过程。共一百二十三页阿尔茨海默氏症的及早诊断：1.大脑扫描技术检测活体大脑中淀粉质斑块2.认知测试(cèshì)：一分钟能记多少单词背诵自己知道的动物名称常识性测试共一百二十三页观察步态变化判断(pànduàn)认知——一种简单有效的诊断方法

在2012年阿尔茨海默病协会国际会议(huìyì)(Alzheimer'sAssociationInformationConference，AAIC®2012)上公布的最新研究结果显示，步态障碍——如步伐缓慢或姿势异常——可以说明认知功能的退化。

步速和步态异常可以成为判断认知功能是否损害的依据

共一百二十三页瑞士巴塞尔运动中心：

步态测量采用了一个10米长的电子走道，走道上安装了近3万个综合压力感应器。所有参与者必须完成一次“正常(zhèngcháng)”走路和两次不同的“双重任务”——即在正常走路的同时大声往回倒数或说出动物的名字。

结果显示：老年痴呆者患者走得要比轻度认知功能障碍患者要慢，但后者又比那些认知功能健康的人走得慢。

运动功能损害通常与痴呆症有关，有些步态变化甚至可能出现在认知功能退化被传统测试方法检查出来之前。共一百二十三页步态各个因素可能与相应的认知(rènzhī)能力和功能有关荷兰鹿特丹伊拉斯谟大学医学部：

每位参与者要完成一次正常的步行、一次足尖足跟衔接行走（后脚的脚趾直接碰到前脚的脚跟）和一次转弯。步态变量被分成七个独立的因素：•步调（指步幅时间和步频）

•步速（指步幅长和速率(sùlǜ)）

•支撑时间（指在一只或两只脚上花费的时间）

•可变性（指不同人步态的不同）

•支撑面（体现跨距宽和步宽）

•踵趾步态（踵趾步态出错次数）

•转弯（转弯所需的时间和步数）结果显示：

•信息处理速度与步态中的步调相关。

•执行能力与步速和步态可变性有关。

•精细运动速度与踵趾步态有关。

•记忆功能与步态的任何一个因素都不相关。共一百二十三页来自AAIC2014的丹麦哥本哈根2014年7月16日召开的阿兹海默症协会国际会议的最新研究成果：

●气味识别测试：两项研究提供了更多证据显示，脑细胞功能的丧失和记忆力恶化与气味识别能力相关。气味识别缺陷与从轻度认知障碍向阿兹海默症转变风险的增加(zēngjiā)有关。不能正确识别气味可能预示着认知障碍和阿兹海默症的发展。研究对象在气味识别测试中的分数每下降一个点，其阿兹海默症风险就增加大约10%共一百二十三页来自AAIC2014的丹麦哥本哈根2014年7月16日召开的阿兹海默症协会国际会议的最新研究成果：●眼睛(yǎnjing)测试：另外两项针对用眼睛测试来检测阿兹海默症的可能性进行了研究。一项结果显示大脑中beta-淀粉样蛋白水平与视网膜中检测到的水平有重大关系。在另一项研究中，通过比较基于眼睛晶状体测试的淀粉样蛋白水平和来自大脑PET扫描的淀粉样斑块形成估计值能够准确区分阿兹海默症患者和非阿兹海默症患者。共一百二十三页来自(láizì)AAIC2014的丹麦哥本哈根2014年7月16日召开的阿兹海默症协会国际会议的最新研究成果：●tauPET扫描：研究人员发现不同大脑区域的tau堆积与记忆力下降密切相关。在影响记忆的大脑区域出现大量tau堆积的研究参与者在三年的记忆测试中表现很差。研究结果表明tauPET扫描在老年痴呆症早期检测以及识别阿尔兹海默症与老年痴呆症研究参与者的潜在价值。共一百二十三页CT、MRI检查

MRI检查显示皮质(pízhì)性脑萎缩和脑室扩大，伴脑沟裂增宽。共一百二十三页五、阿尔茨海默病的主要(zhǔyào)病理特征神经细胞内神经原纤维缠结(NT)细胞外老年斑形成(xíngchéng)(SP)神经元大量死亡与丢失共一百二十三页六、阿尔茨海默病发病机制(jīzhì)假说Aβ毒性学说Tau蛋白过度(guòdù)磷酸化机制胆碱能学说基因学说氧化应激学说炎症学说钙超载学说共一百二十三页多Aβ毒性学说Aβ肽形成Aβ纤维，促使氧自由基生成，引起细胞膜脂质过氧化物增多，破坏细胞膜功能，使细胞膜通透性增加，细胞外钙离子进入细胞内，破坏钙平衡(pínghéng)，且影响线粒体功能，导致能量代谢障碍，这些均能损伤细胞器、细胞膜和细胞骨架，从而引起细胞死亡。共一百二十三页(1)Aβ可与乙醇脱氢酶(ABAD)结合，阻止了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)与ABAD的结合，干扰线粒体中呼吸链的电子传递和ATP产生；

(2)Aβ能增强钙离子通道的活动或形成可通透钙离子的孔道；(3)增强谷氨酸介导的兴奋(xīngfèn)毒性，抑制钠钙交换体，选择性抑制钾通道，损害钠钾泵活性导致胞内钙水平升高；(4)Aβ能刺激活性氧物质和自由基的产生，引起神经元细胞的氧化应激损伤；

Aβ神经(shénjīng)毒性作用共一百二十三页(5)激活小胶质细胞和星形胶质细胞，激活炎症反应；

(6)激活促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)、钙蛋白酶(calpain)、周期素依赖性激酶5(Cdk5)、活化Src家族的酪氨酸激酶，促使Tau蛋白发生超级磷酸化；(7)Aβ能激活C-Jun氨基端激酶/应激活化蛋白激酶(JNK/SAPK)通路，诱导Fas配体而促使细胞凋亡，

(8)在AD发病的早期阶段，大量Aβ可过度激活Wnt信号通路，促使处在不同分化阶段的神经元过早进入有丝分裂，导致神经元细胞数量补充不足;在AD发病晚期阶段，大量Aβ抑制Wnt基因，干扰Wnt信号通路而诱导凋亡基因的表达，均导致成熟(chéngshú)的神经元大量死亡。共一百二十三页Aβ的来源(láiyuán)共一百二十三页β-淀粉(diànfěn)样肽（β-amyloidpeptide，简写为Aβ或βA）

淀粉样前体蛋白(dànbái)APP是一个单跨膜蛋白,其编码基因位于21号染色体。

共一百二十三页共一百二十三页Thebeta-amyloidfragmentsbegincomingtogetherintoclumpsoutsidethecell,thenjoinothermoleculesandnon-nervecellstoforminsolubleplaques.共一百二十三页2.体内Aβ的清除正常(zhèngcháng)情况下，脑内持续产生Aβ，但机体有效的清除能阻止Aβ的聚集。因此，AD病理过程中出现的Aβ聚集也可以看作是体内Aβ平衡失调造成的。脑内Aβ的清除主要包括细胞外降解，细胞内吞和转运出脑三种方式共一百二十三页⑴细胞外降解(jiànɡjiě)脑啡肽酶(neprilysin,NEP)胰岛素降解酶(insulin-degradingenzyme,IDE)内皮素转化酶(endothelin-convertingenzyme,ECE)血管紧张素转换酶(angiotensin-convertingenzyme,ACE)纤溶酶和基质金属蛋白酶-9(matrixmetalloproteinase-9,MMP-9)等共一百二十三页①NEP

是位于轴突和突触膜的Ⅱ型跨膜糖蛋白，属中性M13Zn金属蛋白酶家族，其活性位点朝向膜的胞内或胞外侧，十分有利于降解象Aβ一样的胞质外的肽。

②IDE

也称insulysin，是110KD的中性琉基金属内肽酶，IDE的活性位点包含His-Glu-aa-aa-His(HGXXH)序列，其中，两个组氨酸与锌离子和谷氨酸的连接在酶的催化中起了核心作用。IDE主要(zhǔyào)存在于胞质、内涵体、过氧化物酶体和细胞表面。主要(zhǔyào)参与降解细胞内可溶性Aβ单体。

共一百二十三页⑵脑内Aβ的细胞内吞清除(qīngchú)

Aβ的内吞由低密度脂蛋白受体相关蛋白(LDLreceptorrelatedprotein,LRP)和清道夫受体(scavengerreceptor,SR)介导。LRP介导可溶性Aβ复合物的内吞SR介导纤维化的Aβ(fAβ)的内吞。共一百二十三页⑶脑内Aβ的转运清除血脑屏障(blood-brainbarrier,BBB)转运

实验研究显示：脑微血管内皮细胞株上存在低密度脂蛋白受体相关蛋白一1的表达。生理状态下血脑屏障具有强大(qiángdà)的清除脑内Aβl~40的能力。低密度脂蛋白受体相关蛋白一1与脑内Aβl~40外流转运密切相关。外周使用β

淀粉样蛋白吸附剂凝溶胶蛋白促进脑内Aβl~40的外流转运。共一百二十三页⑶脑内Aβ的转运清除血脑屏障(blood-brainbarrier,BBB)转运经非特异性脑间质液(interstitialfluid,ISF)泵流到脑脊液(CSF)后进(hòujìn)人血流而清除。脑内绝大多数的Aβ是经BBB途径转运出脑，10%-15%的Aβ由ISF泵流清除。

共一百二十三页

Asp-Ala-Glu–Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-

1510

Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-

11151720

Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-

212530

Ile-Ile-Gly-Leu-Met-VAL-Gly-Gly-Val-Val-

31333540

Ile-Ala

4142

Aβ1-42肽的一级结构(jiégòu):3.Aβ的结构(jiégòu)与聚集β折叠转折处共一百二十三页

3.Aβ的结构(jiégòu)与聚集共一百二十三页共一百二十三页4.Aβ级联学说(xuéshuō)

与AD相关基因APP，PS-1，PS-2基因突变(jīyīntūbiàn)及其它因素

Aβ产生和堆积增多

Aβ42寡聚作用和纤维化作用沉积呈现弥散性斑块（plaque）

Aβ寡聚体对突触有轻微的效应激活小胶质细胞和星形胶质细胞渐进性突触和神经轴索损伤神经元离子平衡发生改变：氧化损伤激酶/磷酸酯酶活性改变（→缠结tangle）广泛的神经元/神经轴索功能障碍，并具有介质缺损的细胞死亡老年性痴呆共一百二十三页5.靶向Aβ的治疗策略减少Aβ的生成、增加Aβ清除、预防或逆转Aβ聚集、抑制Aβ的毒性。这些药物包括:β、γ水解酶抑制剂；Aβ免疫接种疗法可减少血浆和脑组织内的Aβ；

HMG-CoA还原酶抑制剂（statins）可调节胆固醇介导的Aβ的转运；

CPHPC等与血清淀粉样物质(wùzhì)P成分（serumamyloidPcomponent,SAP）结合协助Aβ清除；抗Aβ聚集剂：转运金属鳌合物（如氯碘羟喹）β片层阻断肽等共一百二十三页Tau蛋白过度磷酸化机制

tau蛋白是一种微管结合蛋白，与微管蛋白结合促进其聚合形成微管，微管是细胞骨架的组成成分，构成细胞内在的支持结构并参与轴突运输。

当tau蛋白发生高度(gāodù)磷酸化，与微管结合的功能受到影响，导致细胞骨架的瓦解和神经细胞的死亡及NFT的形成。共一百二十三页胆碱能学说

各种原因引起的基底前脑胆碱能神经元损伤以及与此相关的皮层及海马等脑区的胆碱能神经传递受损，引起学习记忆减退和认知障碍，产生痴呆症状。正常基底前脑的胆碱能神经元合成大量乙酰胆碱经投射纤维输送至大脑皮质和海马，乙酰胆碱被认为与学习和记忆有关，而海马是学习记忆的重要解剖基础，基底前脑胆碱能神经元的退变以及皮质和海马Ach的减少(jiǎnshǎo)是AD的突出特征，从而导致以记忆和认识功能障碍为主的多种临床表现。共一百二十三页基因突变学说与AD相关的基因主要有4个：淀粉样前体蛋白(amyloidprecursorprotein,APP)早老素-1(presenilin-1,PS-1)、早老素-2(presenilin-2,PS-2)载脂蛋白E(ApoE)基因

APP、PS-1、PS-2基因突变使Aβ产生过多。ApoE基

因变异可通过某些途径改变Aβ的清除，导致脑中弥

漫性、纤维状在脑组织中滞留。ApoEε4基因可导

致Aβ的迅速沉积。是AD的一个(yīɡè)危险因子。共一百二十三页EOAD(早发性(fāxìnɡ)阿尔茨海默病)

致病基因APP基因(jīyīn)PSEN1和PSEN2共一百二十三页

APP基因

位于染色体21q21.1-21.3的淀粉样前体蛋白(APP)基因，由18个外显子和17个内含子组成，长度(chángdù)约为170kb，编码770个氨基酸。APP具有促进和维护神经元生长的生理作用，其蛋白酶降解主要通过两条途径。共一百二十三页①α-分泌酶途径:即非淀粉样蛋白生成途径。由α、γ分泌酶依次切割，产生胞外分泌型APP(sAPPα)、P3(Aβ17-40或Aβ17-42)片段和APP细胞内结构域片段。由于α分泌酶作用位点位于(wèiyú)Aβ16～17位氨基酸残基之间，故不产生完整的Aβ片段，该方式不会导致SP的形成。共一百二十三页②β-分泌(fēnmì)酶途径:即淀粉样蛋白生成途径。由β和γ-分泌酶依次切割，产生胞外sAPPβ、Aβ(Aβ40、Aβ42)片段和APP细胞内结构域片段。共一百二十三页

生理状态下，以α-分泌酶途径为主，而病理状态下则以β-分泌酶途径为主，产生过量Aβ40和Aβ42，形成(xíngchéng)以Aβ沉积为核心的老年斑。共一百二十三页

目前为止，APP基因已发现(fāxiàn)39

个突变。8个为21号染色体基因组片段的重组突变，与伴发脑血管淀粉样变早发性(fāxìnɡ)常染色体显性遗传AD有关。其余31个突变为点突变，其中24个为致病性、6个为非致病性、1个机制不详。共一百二十三页PSEN1和PSEN2PSENl基因定位于14q24.3，包括13个外显子，3～12号外显子编码含有467个氨基酸的跨膜蛋白PS-1。PSEN2基因位于1q31-42，包括12个外显子，3～12号外显子编码含有448个氨基酸的蛋白质PS-2。PS1和PS2主要存在于树突的内质网，PS2少量存在于高尔基体。PS1能调节APP的分泌，而PS2则参与细胞的转运(zhuǎnyùn)和剪切并影响细胞的基础凋亡。共一百二十三页PSEN1突变约31种，点突变PS1能调节(tiáojié)APP的分泌研究发现PSEN1突变通过Aβ42增加和(或)Aβ40减少，导致Aβ42与Aβ40的比值升高而影响AD发病。共一百二十三页PSEN2PSEN2基因突变部分外显遗传，患者发病(fābìng)年龄通常在40～90岁之间，临床表型多不典型。研究表明，PS2的C末端肽（ALG-3）的表达可保护神经细胞免于凋亡。突变的PS2基因表达产物C末端肽水解酶的影响而作用于APP的水解过程，使聚集性Aβ产生增多而发生沉淀，并能协助Aβ升高细胞内钙、加重氧自由基产生和促进线粒体膜电位下降，从而引发细胞凋亡共一百二十三页LOAD(晚发性(fāxìnɡ)阿尔茨海默病)

易感基因载脂蛋白E（ApoE）基因CLU（聚集(jùjí)素）基因微管相关蛋白tau蛋白（MAPT）基因补体受体1（CR1）基因Sortilin相关受体（SORL1）基因线粒体外膜转移酶40（TOMM40）基因PLAU（尿纤溶酶原激活物）基因钙平衡调节1（CALHM1）基因共一百二十三页

载脂蛋白E（ApoE）基因(jīyīn)ApoE是一种多形性蛋白，基因编码位于19号染色体(19q13.2)，全长3.7kb，含4个外显子和3个内含子，有6种亚型:纯合子ε2/2、ε3/3、ε4/4和杂合子ε2/3、ε2/4、ε3/4。大量研究均证实ApoEε4等位基因为LOAD的危险因素，等位基因ε2、ε3在抗AD方面(fāngmiàn)有保护作用。也有研究表明，ε4更容易与Aβ结合，影响Aβ代谢而在AD发生中起作用。共一百二十三页ApoE基因(jīyīn)在AD产生过程

中的作用损害胆碱能神经元Aβ量异常增多(zēnɡduō)使tau蛋白过度磷酸化共一百二十三页ApoE与胆碱能神经元的构筑和功能密切相关，Ach在胆碱能神经元内的合成(héchéng)，其胆碱主要来自膜磷脂，尤其是磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺。

在正常情况下，ApoE主要通过其LDL受体被神经元识别和内部化，而使膜磷脂保持常态平衡，有利于Ach合成。研究发现ApoE4能使磷脂转运发生异常，从而使胆碱含量降低，导致Ach合成减少。共一百二十三页

用免疫组化方法研究发现所有类型的淀粉样蛋白沉积中均有ApoE存在，且是与多聚Aβ形成复合物。ApoE-Aβ复合物最佳结构成纤维状，为AD脑内淀粉样主要成分。

正常情况下，ApoE通过被神经元上的LDL受体相关蛋白（LRP）摄取(shèqǔ)从神经纤维网中清除Aβ，表明ApoE在调节和参与淀粉样蛋白的形成和变形中起着重要的作用。ApoE-Aβ相互作用发生变化，ApoE4与Aβ亲和力结合降低，使ApoE4清除Aβ效率低下，导致大量Aβ在细胞外浓度形成淀粉样蛋白，从而促进AD的发病。共一百二十三页CLU（聚集(jùjí)素）基因CLU基因定位于人类染色体8p21，含449个氨基酸，相对分子质量为75000～80000，编码(biānmǎ)聚集素〔Clusterin，(又称载脂蛋白J:ApoJ)〕，是一种普遍存在的异源二聚体硫酸化糖蛋白，其功能是清除细胞碎片及淀粉样蛋白。CLU有多种生物功能，其中能与可溶性Aβ以特异性和可逆性方式结合，形成易透过血脑屏障的复合物，另外，CLU和ApoE联合可抑制Aβ沉积，协同调控Aβ经血脑屏障的清除，说明ApoJ在淀粉样变性过程中发挥重要作用.共一百二十三页CLU基因发生突变，失去对脑的保护作用，脑内淀粉(diànfěn)样蛋白斑块沉积，进而导致AD发生。全基因组相关性分析显示，CLU基因多态性位点rs11136000与AD患病风险密切相关，携带CLU基因的人罹患AD的风险要高16%，但其作用机制并不清楚。共一百二十三页微管相关蛋白(dànbái)tau(MAPT)基因微管相关蛋白tau(MAPT)基因位于染色体17q21.3，长度为100kb，含16个外显子，该基因编码tau蛋白。由于MAPT基因2、3、10外显子转录后mRNA选择性剪辑，在成人脑内存在6种tau蛋白的异构体，其结构差异在于N端有0～2个插入子及C端有3～4个串联重复(chóngfù)单元。共一百二十三页NFT是AD中最典型的病理特征之一，NFT主要由双股螺旋纤维(PHF)构成，其主要成分是过磷酸化tau蛋白的各种异构体，提示tau蛋白过磷酸化与AD相关。

有学者(xuézhě)认为，MAPT基因与AD发病风险之间具有相关性，但目前缺乏突变证据。共一百二十三页CR1(补体受体1)基因(jīyīn)CR1基因位于1q32，含有38个外显子，长约133kb，该基因启动子区域缺乏一个TATA盒。CR1主要功能调节补体级联反应，调解免疫黏附和吞噬作用，主要表达在红细胞、单核细胞、中性粒细胞、也有一些在T淋巴细胞。有研究表明，Aβ聚集可激活并结合补体C3b，转基因鼠模型研究显示(xiǎnshì)，补体C3b表达水平升高与Aβ聚集同时出现，而CR1通过产生和结合补体C3b参与并介导Aβ的吞噬、降解和清除，从而起到神经元保护作用。CR1基因单核苷酸多态性(rs3818361，P=0.014，优势比OR=1.15)对AD易感性具有极显著的意义共一百二十三页Sortilin(分拣蛋白)相关(xiāngguān)受体（SORL1）基因SORL1基因(亦称为LR11)位于染色体11q23.2-q24.2，长度为177.49kb，编码SORL1受体为膜蛋白，属于低密度脂蛋白受体家族成员，穿梭于质膜、内涵体和高尔基体，在神经元细胞中发挥转运(zhuǎnyùn)作用。SORL1受体可以阻止APP形成Aβ，SORL1受体表达减少将导致脑内高水平的Aβ，导致AD的发生。共一百二十三页Rogaeva等首先报道了6个不同人群(rénqún)的SORL1基因序列中的单核苷酸多态性(SNP)研究结果，关联分析表明SORL1基因SNP与SAD（散发性阿尔茨海默病）有关，但存在种族差异性。关于SORL1基因多态性与SAD相关性，结论众说纷纭。共一百二十三页线粒体外膜转移酶40

（TOMM40）基因(jīyīn)位于在19号染色体的TOMM40和APOE基因的3‘和5’端分别被约2kb碱基分开。TOMM40基因编码线粒体外膜的一个转移酶。TOMM40和APOE基因存在高度连锁不平衡，也许与ApoEε4在这区域突变(tūbiàn)导致发病有关。共一百二十三页Roses等研究证实长的TOMM40poly-T重复序列(19～39个核苷酸)在rs10524523位点与LOAD发病年龄早有关，而短的TOMM40rs10524523等位基因(11-16个核苷酸)突变(tūbiàn)LOAD发病年龄较

晚，poly-T(rs10524523)的突变，有可能是预测LOAD发病较为明确候选基因位点。共一百二十三页PLAU（尿纤溶酶原(méiyuán)激活物）基因PLAU基因(plasminogenactivatorurinary)定位于第10号染色体长臂2区2带2亚带(10q22.2)上，长7258bp，由11个外显子和10个内含子组成，成熟mRNA长度为2.4kb，表达产生单链糖基化多肽尿激酶原。研究表明，纤溶酶系统参与AD脑中Aβ的清除与降解，其中由PLAU基因编码的尿激酶型纤溶酶原(méiyuán)激活剂(uPA)在Aβ清除过程中发挥重要作用共一百二十三页

近年来，位于PLAU基因第6外显子上rs2227564位点的C/T错义多态成为研究者关注的热点，此位点C/T错义多态可使位于2个β片层结构连接区的脯氨酸变为亮氨酸(P141L)，影响uPA与纤维蛋白结合功能。

基因调控区尤其是启动子区，可能通过(tōngguò)改变基因的转录活性参与疾病的发病过程。已有研究表明，中国人群中PLAU近端启动子区存在两个多态性位点-25C/T(rs2227579)和43G/T(rs2227580)，并与AD发病具有高度相关性，推测PLAU基因启动子区变异可能影响uPA转录，减少Aβ降解，从而增加AD发病概率。共一百二十三页钙平衡调节(tiáojié)1（CALHM1）基因CALHM1基因位于染色体10q24.33，编码一种跨膜糖蛋白，通过调控细胞内Ca2+

浓度来调节Aβ的表达水平。CALHM1可在细胞内以非还原状态形成二聚体和三聚体，进而(jìnér)构成离子通道的孔径。位于C端第二个疏水区的N72位点发生突变后，CALHM1蛋白形成的通道对Ca2+的通透性将会被抑制。共一百二十三页LOAD病人CALHM1基因存在两个非同义突变rs2986017(+394C/T;P86L)和rs17853566(+927C/A;H264N)，其中rs2986017多态性导致氨基酸序列中第86

位点原来的脯氨酸被亮氨酸所取代，导致CALHM1蛋白功能丢失，减少细胞膜对Ca2+

的渗透性，胞内Ca2+

浓度(nóngdù)下降，进而影响APP的加工过程，促进Aβ产生和聚集，从而导致AD的发生。CALHM1基因P86L多态性增加LOAD发病风险，但并不是所有研究结果都支持这结论。钙平衡(pínghéng)调节1（CALHM1）基因共一百二十三页Lambert等分析欧洲和美国24个中心的现有数据，得出P86L多态性可能不是AD发病的一个独立危险因素(yīnsù)，但对AD的发病年龄有重大影响。

Koppel等研究认为P86L多态性与可能发展成为AD的高风险的健康人脑脊液中Aβ水平相关，但与AD病人无关联。共一百二十三页编码PICALM的基因位于人类第11号染色体上，广泛的表达与包括神经组织的所有组织中，无选择性的分布于突触前后膜结构中。能够促进网格蛋白突触小泡的形成，参与网格蛋白介导的内吞作用。在蛋白质、脂类等大分子物质如神经递质等胞内运输中不可或缺。可能通过经内吞途径的APP过程(guòchéng)导致A水平的变化而影响AD的发病。

磷脂酰肌醇结合网格蛋白

装配(zhuāngpèi)蛋白（PICALM）

共一百二十三页

综上所述，目前尚无法用单一基因独立涵盖、解释AD的发病机制，说明AD发病可能是多因素综合及相互作用结果，且现在已知的这些基因大多是从已确诊为AD病人的研究(yánjiū)而得出。对AD早期特异性基因研究尚处在起步阶段，通过对AD早期患者症状的普查以及高通量基因相关研究在大样本检测运用，越来越多与AD相关基因将不断发现，相信对AD的发病机制必将有更深入的认识，以便找到一条早期诊断和防治AD的途径，尽可能降低AD风险，以及帮助患者拥有更高的生活质量以及延缓病情进展，都具有重要意义。共一百二十三页氧化应激学说

氧化应激(OxidativeStress)是指自由基相对抗氧化防御机制过剩的一种状态，表现为自由基产物增多或抗氧化能力减退。AD患者大脑中氧化应激增加，自由基淤积。自由基损伤生物膜造成细胞内环境紊乱(wěnluàn)，导致细胞老化、死亡；损伤脂类产生过氧化，触发DNA突变。过氧化脂质分解时可产生的醛类与磷酸及蛋白结合形成脂褐素，沉积于脑导致智力障碍。共一百二十三页炎症学说该学说认为,AD的神经元损害大多为机体对病原体、β淀粉样蛋白、神经纤维缠结的炎症反应所致。研究表明,阿尔兹海默病患者脑内存在着局部炎症反应,病变部位小胶质细胞及星形细胞高度活化,许多补体的产生。小胶质细胞被过度激活后，通过以下几条途径损伤胆碱能神经元：产生大量的神经毒性因子和神经免疫(miǎnyì)炎性因子，其中产生细胞外超氧阴离子的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NOX2）是启动炎症级联反应始动因子；引起Aβ的清除发生障碍；产生兴奋毒性物质；使抗氧化能力减弱；导致tau蛋白过度磷酸化；导致致线粒体损伤。共一百二十三页钙超载学说Ca2+超载会使钙依赖性生理生化反应(fǎnyìng)超常运转，耗竭ATP，产生自由基，甚至引起细胞死亡。对老化或AD患者的研究发现，在含有NFT的脑细胞和来源于AD患者的成纤维细胞内均发现Ca2+的堆积。钙超载发生在神经细胞，可触发一系列酶促反应，引起神经可塑性及认知功能降低，出现痴呆。共一百二十三页共一百二十三页胆碱能前体负荷及促释放剂

1.1胆碱和卵磷脂是合成乙酰胆碱的前体，补充胆碱和卵磷脂的目的是为了增加乙酰胆碱的合成，1.2乙酰胆碱（Ach）促释放剂1.3其他(qítā)单胺能及递质替代药物共一百二十三页2.胆碱酯酶抑制剂

2.1毒扁豆碱是最早的ChE抑制剂，能改善AD病人的记忆。早期研究表明这种药物至少可以使AD病人的认知功能得到中等程度的提高。另外对注意力、失眠也有改善作用。2.2他克林（四氢氨基(ānjī)丫啶，tacrine，Cognex）是一种具有中枢活性、可逆性的ChEI，作用持续时间较毒扁豆碱长。它对AD的疗效得到了广泛的研究。

2.3安理申（AriceptTM，Donepezilhydrochloride，盐酸多奈哌齐）为哌啶衍生物，它对ChE的抑制作用强，而对丁酰胆碱酯酶的抑制作用弱，具有高度选择性，明显抑制脑组织中的C