戊型肝炎防治共识(2022版)

戊型肝炎防治共识(2022版)戊型肝炎是由戊型肝炎病毒（hepatitisEvirus，HEV）引起、主要经粪-口途径传播的急性病毒性肝炎。免疫抑制患者感染HEV后，可进展为慢性戊型肝炎，甚至肝硬化。目前我国戊型肝炎的诊断、治疗和预防多依据中国医师协会感染科医师分会于2009年7月制订的《戊型病毒性肝炎诊疗规范》、英国公共卫生局于2015年发布的《戊型肝炎公共卫生操作指导》、英国移植学会于2017年发布的《戊型肝炎与实体器官移植指导》，以及欧洲肝病学会于2018年6月发布的《戊型肝炎病毒感染临床实践指南》。鉴于近年来，戊型肝炎的病原学、临床诊断、治疗和预防等方面有较大进展，以及医疗单位对戊型肝炎诊断、治疗和预防方面的迫切需求，中华医学会肝病学分会特组织有关专家，查阅大量已发表的戊型肝炎文献，收集并汇总临床热点问题，经专家们认真讨论，形成此共识，供有关医务人员在制定戊型肝炎预防、诊断和治疗决策时参考。在戊型肝炎防治实践中，需结合疫情和患者的具体情况，综合评价后做出防治决策。今后本分会将根据国内外研究进展，对本共识进行更新和完善。本共识采用推荐、评估、制订和评价（GRADE）系统，对证据质量和推荐意见进行分级，证据质量分为A、B和C等3个级别，推荐意见分为强推荐（1）和弱推荐（2）等2个级别（表1）。一、病原学HEV属于戊型肝炎病毒科（Hepeviridae），直径为30～40nm。HEV基因组为单股正链RNA，全长约7.2kb，含有3个部分重叠的开放阅读框架（openreadingframe，ORF）。ORF1编码病毒复制功能的非结构聚合蛋白；ORF2编码衣壳结构蛋白及一种分泌型蛋白；ORF3编码一种小的蛋白，其在病毒颗粒组装和出胞等过程中发挥重要作用。戊型肝炎病毒科可分2个属（genera），即正戊型肝炎病毒属（Orthohepevirus）和鱼类戊型肝炎病毒属（Piscihepevirus）。正戊型肝炎病毒属分A、B、C和D共4种（species）。A种有8个基因型。人类主要感染1～4型；1型和2型只感染人；3型和4型可感染人和多种动物；5型和6型感染野猪，尚未见感染人的报道；7型和8型可感染骆驼，已有报道7型可感染人。B种感染禽类，无感染人报道；C种感染大鼠等，也可感染人；D种感染蝙蝠，无感染人报道。因此，HEV被认为是人兽共患病病毒（zoonoticvirus）。二、流行病学和预防（一）流行病学HEV是全球急性散发性病毒性肝炎的重要病因之一。全球每年约有2000万例新发HEV感染，其中330万例有肝炎症状，2015年死亡44000例占病毒性肝炎死亡病例的3.3%。血清流行病学研究表明，全球约1/3人感染过HEV。戊型肝炎的流行病学与HEV基因型有关。1型和2型主要分布于卫生条件较差、经济欠发达的发展中国家，多由被粪便污染的水源引起的暴发或流行；基因3型主要发生在发达国家，4型主要流行于中国和东南亚地区，多为散发。我国自1982年起即有本病流行或散发报道。1986-1988年，新疆南部地区发生戊型肝炎流行，共计发病119280例，为迄今世界上最大的一次戊型肝炎流行。用2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查的血清标本检测抗-HEV结果显示，我国普通人群抗-HEV流行率为23.46%。近年来，戊型肝炎报告发病率呈上升趋势，2004年为1.27/10万，2019年升至2.02/10万。近20年来，随着我国公共卫生状况的明显改善，主要流行株逐渐从基因1型转变为基因4型，以散发病例为主，一般为11月至次年3月高发，偶有食源性小暴发。我国东部地区曾报告基因3型HEV导致的戊型肝炎散发病例。慢性肝病患者感染HEV后一般病情较重。中国台湾地区报道，非肝硬化慢性乙型肝炎患者中，合并感染HEV感染占2.2%；乙型肝炎肝硬化患者合并HEV感染占2.4%。合并感染患者的1年病死率显著高于非合并感染者（30%对比0，P<0.001）。荟萃分析显示，慢性乙型肝炎住院患者的合并HEV感染率为13.6%，其中肝衰竭发生率为34.7%。（二）预防1.管理传染源：急性戊型肝炎患者视病情轻重居家或住院隔离治疗至发病后3周。患者粪便和排泄物应严格消毒。对疑似患者和密切接触者应进行医学观察4～6周。2.切断传播途径：加强水源卫生和改善供水条件。有研究报道，HEV对乙醇类消毒剂有一定的抵抗作用，因此要重视环境卫生和个人卫生，尤其对可能传播HEV的重点场所，如饲养场和屠宰场，要加强排泄物和污水处理，防止污染水源和周围环境。对动物内脏和肉类食品，加工时生熟分开，防止污染；烹煮应彻底。不摄食未完全煮熟的肉类食品。对参加供血的戊型肝炎高危人群，如畜牧养殖者、疫区旅行者和餐饮业人员等可检测血清HEVRNA或HEV抗原，阳性者不应供血。3.保护易感人群：易感人群是指未感染过HEV者，他们对HEV易感。但由于我国戊型肝炎发病率低（约2/10万），从成本效益考虑，对一般易感人群不进行戊型肝炎疫苗免疫，主要是通过传染源管理、切断传播途径，以及加强个人卫生和饮食卫生等措施，保护易感人群。因此，我国将戊型肝炎疫苗定为二类疫苗。对于HEV感染风险高人群，如畜牧养殖者、疫区旅行者、餐饮业人员、集体生活人群等，以及感染后易发生肝衰竭甚至死亡的高危人群，如慢性肝病患者、育龄期妇女、老年人等人群，可进行戊型肝炎疫苗预防。戊型肝炎疫苗的接种对象为16岁及以上易感人群，免疫程序为0-1-6个月，即接种第1针疫苗后，间隔1和6个月注射第2和第3针疫苗，每针剂量为30μg/0.5ml。接种部位为上臂三角肌肌内注射。为了获得最佳保护效果，应按规定程序完成3针疫苗全程接种。推荐意见1：对畜牧养殖者、疫区旅行者、餐饮业人员、集体生活者等高风险人群，以及慢性肝病患者、育龄期妇女、老年人等高危人群可按0-1-6个月程序接种3针30μg/0.5ml戊型肝炎疫苗。（C1）三、病理学戊型肝炎病理学类型和病变程度呈多样化表现，包括急性普通型肝炎、急性淤胆型肝炎、重型肝炎和慢性肝炎病理学改变。急性普通型戊型肝炎以轻型病毒性肝炎病理学改变为主，组织学上类似于急性甲型肝炎，呈小叶内点状坏死、肝细胞肿胀，部分呈气球样变，可见凋亡小体，小叶内及汇管区可见淋巴细胞为主的单个核细胞浸润。急性淤胆型戊型肝炎呈明显的毛细胆管内淤胆，周围肝细胞羽毛状变性及气球样变，双核、多核肝细胞多见，有时明显淤胆的毛细胆管周围肝细胞呈现假腺样排布，凋亡小体偏大且不规整，库普弗细胞增生活化明显，偶见肝细胞脂变；小叶内及汇管区单个核细胞浸润，可见浆细胞，汇管区内反应性增生的小胆管周围可伴中性粒细胞浸润。重型戊型肝炎（肝衰竭）病理学改变，可见广泛的肝细胞坏死及肝实质塌陷，表现为融合性坏死、桥接坏死，残存的肝细胞高度肿胀或泡沫样变，严重的毛细胆管及肝细胞淤胆。偶见门静脉和肝静脉的血管炎、淋巴细胞破坏性胆管炎。慢性戊型肝炎肝组织学呈轻到中等度小叶炎症坏死，可见轻到中等度的界面炎，汇管区及小叶内淋巴细胞为主的炎症细胞浸润，淋巴细胞和/或中性粒细胞浸润性小胆管炎，偶见破坏性胆管炎；少数有不同程度的纤维化改变。四、实验室检查（一）肝脏生化学检查1.丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）：急性戊型肝炎患者多升高；慢性戊型肝炎患者的ALT和AST可持续或间歇异常。急性戊型肝炎也可有碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）和乳酸脱氢酶（LDH）等升高。2.胆红素：胆汁淤积为戊型肝炎的常见表现，急性期、慢性期及肝衰竭患者均可有不同程度胆红素异常。重型肝炎患者总胆红素可>171μmol/L，或每天上升>17.1μmol/L。3.血清白蛋白：重度肝脏炎症患者的血清白蛋白水平降低，肝衰竭患者可出现低白蛋白血症。4.凝血酶原时间（PT）、凝血酶原活动度（PTA）及国际标准化比值（INR）：可有不同程度异常，PTA≤40%，或INR≥1.5，应考虑肝衰竭。（二）病原学检查1.抗-HEVIgM和抗-HEVIgG：HEV感染后，首先出现抗-HEVIgM。抗-HEVIgM阳性是急性HEV感染重要标志，抗-HEVIgM阳性时间相对较短，约3～4个月转阴，但少数可持续6个月甚至1年。在抗-HEVIgM出现1周后，可检测到抗-HEVIgG，并在短时间内迅速上升，通常在感染后6～10周到达高峰，1～2个月内快速下降至较低水平，然后持续阳性可达数年至数10年，但其确切阳性期限不详。戊型肝炎患者一般在出现临床症状时才就诊，因此，绝大部分急性期患者可同时检测到抗-HEVIgM和抗-HEVIgG对于相关职业体检人员，如发现单纯抗-HEVIgM阳性时，还需进一步确认是否有临床症状、肝脏生化学异常，并同时检测抗-HEVIgG和HEVRNA。仅根据抗-HEVIgM阳性不能确认是感染HEV。2.HEVRNA：感染HEV后，约3周即可在血中检测到HEVRNA，粪便排出HEV可长达约4～6周，粪便中检出HEVRNA持续时间比病毒血症长2～4周。在出现戊型肝炎临床症状后1～2周内，70%～80%患者的粪便和血清中可检出HEVRNA，随后阳性率显著下降。HEVRNA阳性是HEV现症感染的直接证据。约20%～30%患者在发病时体内HEV已基本被清除，因此，HEVRNA阴性并不能排除HEV急性感染。目前HEVRNA的检测主要采用RT-PCR核酸扩增技术。因此，应注意因扩增引物特异度和灵敏度、操作不当或相关标本保存条件不佳而造成假阳性或假阴性结果。3.HEV抗原：HEV抗原检测可用于急性和慢性HEV感染的辅助诊断，血清、粪便和尿液中HEV抗原阳性也是HEV现症感染的证据之一。基于双抗体夹心法建立的HEV抗原检测系统具有较高的灵敏度和特异度，血清HEV抗原与HEVRNA的检测结果有较好的互补性。有研究发现，在HEV感染患者中，HEV抗原在尿液中含量高于血清。急性和慢性戊型肝炎诊断流程见图1。推荐意见2：对出现原因不明ALT异常和/或有肝炎临床症状的患者，应检测抗-HEVIgM和抗-HEVIgG；对免疫抑制患者，还应检测HEVRNA或抗原。（A1）推荐意见3：原有慢性肝病患者出现原因不明ALT异常或肝炎症状加重时，需检测抗-HEVIgM和抗-HEVIgG，以明确是否合并HEV感染。（A1）推荐意见4：近期ALT异常，且血清抗-HEVIgM和抗-HEVIgG同时阳性，可诊断为急性戊型肝炎。（A1）推荐意见5：免疫抑制患者如出现ALT异常，且血清和/或粪便HEVRNA持续阳性3个月以上，可诊断为慢性戊型肝炎。（B2）五、临床表现（一）急性肝炎1.急性无黄疸型肝炎：潜伏期为2～10周，平均为5～6周。急性HEV感染多为无症状或轻微临床表现，无黄疸，肝酶轻度异常，为自限性，一般可自发康复。2.急性黄疸型肝炎：约占5%～30%，前驱期约1～10d，主要症状为全身不适、轻度发热、恶心、偶有呕吐，可见肝酶异常。尔后进入黄疸期，出现巩膜和全身皮肤黄染、暗褐色尿，血清胆红素升高，可持续14～28d，然后黄疸逐渐消退，进入恢复期。一般HEV基因1型和2型急性肝炎患者的病情较基因3型和4型严重。老年男性感染基因3型和4型后病情较重；慢性肝病患者感染3型和4型后可导致急性肝炎竭或慢加急性肝衰竭。在急性戊型肝炎中，胆汁淤积型肝炎约占8%，临床可表现为瘙痒、乏力、尿色加深和黄疸等。黄疸持续时间较长，可达1个月以上。早期常无症状，仅表现为血清ALP和GGT水平升高，病情进展时，可出现高胆红素血症，在纠正维生素K缺乏后，PT无明显延长，胆汁淤积长期不愈和严重肝炎患者可导致肝衰竭甚至死亡。（二）重型肝炎（肝衰竭）重型肝炎（肝衰竭）表现为胆红素升高，PT延长，不可被维生素K纠正。部分特殊人群如孕妇、慢性肝病患者和老年人等感染HEV后，肝损伤严重，甚至进展为急性或亚急性肝衰竭，病死率较高。孕妇戊型肝炎易发生出血、子痫或急性或亚急性肝衰竭，可导致早产、流产和死胎等不良妊娠结局，病死率高达20%～25%。慢性肝脏疾病如慢性乙型肝炎和肝硬化等患者感染HEV后，易发生急性、亚急性或慢加急性肝衰竭，病死率高。（三）慢性肝炎慢性HEV感染是指HEVRNA持续阳性3个月以上。免疫抑制患者如器官移植受者、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者和接受化疗、造血干细胞移植或免疫抑制剂治疗的血液肿瘤患者等，感染HEV后，通常无法依靠自身免疫短期内清除体内HEV，易发展为慢性戊型肝炎。至今报告的慢性HEV感染多见于基因3型和4型HEV；也有基因7型HEV和大鼠HEV致人类慢性戊型肝炎的报道。大多数慢性HEV感染者为无症状或轻微临床表现，但存在肝功能持续异常，主要为ALT、AST和GGT升高。但部分患者可表现ALT、AST和GGT水平正常或仅轻度升高。部分慢性戊型肝炎可进展为肝硬化，且进展快，一般为2～3年。少数慢性HEV感染者可表现为抗-HEVIgM和抗-HEVIgG持续阴性，需检测外周血和/或粪便HEVRNA或HEV抗原才能确诊。（四）HEV感染肝外表现HEV感染可引起多种肝外表现，包括神经系统、血液系统、肾脏和其他免疫介导的临床表现，其确切的发病机制尚不清楚，可能与病毒表位与组织中自身抗原相互作用，以及HEV在肝外组织中复制有关。神经系统表现最为常见，包括格林-巴利综合征、神经性肌肉萎缩、脑炎、脊髓炎、肌炎、前庭神经炎、周围神经炎和面神经麻痹等。欧洲一项研究报告，16.5%戊型肝炎患者有神经系统临床表现，免疫正常患者较免疫抑制患者更常见（22.6%对比3.2%，P<0.001）。神经性肌肉萎缩和格林-巴利综合征是最常见的临床表现，多种基因型HEV急性和慢性感染后均可发生。其次是肾脏表现，包括肾损伤、膜增生性肾小球肾炎和冷球蛋白血症等。一项回顾性研究报告，感染HEV3型的实质器官移植患者，其估算的肾小球滤过率（eGFR）下降，组织学检查显示高蛋白尿、IgA肾病、膜增生性肾小球肾炎和冷球蛋白血症，随着HEV被清除而恢复。HEV可引起多种血液系统表现，如血小板减少症、自身免疫性溶血性贫血、再生障碍性贫血、溶血性贫血等。此外，有HEV感染导致急性胰腺炎、关节炎和心肌炎等报道，但多为单个病例，尚缺乏系统性研究。（五）无症状HEV感染在免疫健全的供血员中，存在无症状HEV感染者，经随访，其中少数人可HEVRNA和/或HEV抗原持续阳性3个月以上。六、治疗（一）急性戊型肝炎大部分急性戊型肝炎患者能自身清除病毒而康复；少部分患者可能进展为急性或亚急性肝衰竭。因此，治疗原则是以对症支持疗法为主，不需要抗病毒治疗，但需密切观察病情。1.一般治疗：（1）休息：急性戊型肝炎早期，应居家或住院隔离，并卧床休息。恢复期逐渐增加活动，活动程度以不感到疲劳，避免过劳和熬夜，以利康复。（2）营养：宜进食中等量蛋白质、低脂肪、高维生素类食物，通常碳水化合物摄入量不可过多。恢复期要避免过食和禁酒，不饮含有酒精的饮料。2.对症处理：患者有明显食欲不振、频繁呕吐并有黄疸时，除休息和营养外，可静脉滴注葡萄糖液、生理盐水和维生素C等。（二）胆汁淤积型戊型肝炎可选用熊去氧胆酸、S-腺苷蛋氨酸。胆汁瘀积严重者，可考虑应用糖皮质激素，必要时，可考虑行血浆置换或胆红素吸附等人工肝支持治疗。（三）重型戊型肝炎（肝衰竭）以综合疗法为主，主要措施是加强护理，密切观察病情。加强支持疗法，维持水、电解质和能量平衡。改善肝脏微循环，降低内毒素血症，预防和治疗各种并发症。必要时，考虑人工肝支持治疗或肝移植。有研究报告，重型戊型肝炎（肝衰竭）患者接受利巴韦林治疗，可快速清除HEV和肝酶复常。对肾移植患者的利巴韦林治疗剂量为200mg隔日1次，疗程3个月；也有报告，利巴韦林治疗剂量为600～1000mg，疗程5个月。有一些研究报告，皮质类固醇治疗重型戊型肝炎（肝衰竭）患者可减缓肝衰竭进展。（四）妊娠期戊型肝炎对患急性戊型肝炎孕妇的治疗，以对症支持疗法和保护肝脏为主，密切随访肝功能，争取孕妇完成妊娠。对有重型肝炎倾向的患者，积极对症支持治疗，包括人工肝支持治疗等；病情好转者可继续妊娠；如果积极对症支持治疗后，病情无好转，甚至加重者，可考虑终止妊娠。对于已经确诊重型肝炎（肝衰竭）者，则应及早终止妊娠，同时积极对症支持治疗，包括人工肝等支持治疗，必要时可行肝移植。（五）慢性乙型肝炎合并戊型肝炎针对乙型肝炎病毒（HBV）感染，依据《慢性乙型肝炎防治指南（2019版）》，采用一线核苷（酸）类似物如恩替卡