介导细胞凋亡的信号通路

介导细胞凋亡的信号通路一、概念:细胞凋亡就是指为维持内环境稳定,由基因控制得细胞自主得有序得死亡。不就是一件被动得过程,而就是主动过程。即细胞程序性死亡(programmedcelldeath,PCD)细胞凋亡与坏死得区别★坏死(病理性)凋亡(生理性)生化特点被动,无新蛋白合成,不耗能主动,有新蛋白合成,耗能形态变化细胞结构溶解、破坏、细胞肿胀胞膜及细胞器相对完整细胞皱缩,核固缩炎症反应溶酶体破裂,炎症反应溶酶体完整,无炎症反应DNA电泳弥散性降解,电泳呈均一DNA片状DNA片段化(180-200bp),电泳呈“梯”状条带凋亡小体无有基因调控无有凋亡时细胞得形态学改变空泡化固缩出芽边集凋亡小体1、形态学特征:二、细胞凋亡得生物学特征2、生化特征:⑴胞浆内Ca2+浓度升高。⑵DNA内切酶活性被激活升高,双链DNA在核小体之间切断形成10~185bp为基数得有序片段。⑶Ⅱ型谷氨酰胺转移酶和需钙蛋白酶(Calpain)活性升高。细胞凋亡得生化改变

DNA得片段化断裂蛋白质得降解

典型凋亡细胞DNA琼脂糖凝胶电泳(呈现梯状条带)三、细胞凋亡得过程及机制

接受凋亡信号凋亡调控分子间得相互作用蛋白水解酶(caspases)得活化凋亡得级联反应重点:介导细胞凋亡得信号通路机制信号通路(哺乳动物)受体介导得细胞凋亡途径传统信号介导线粒体介导其她介导途径

线粒体在细胞凋亡中发挥着主开关得作用,被形象地称为细胞凋亡得“燃烧室”,也就是细胞凋亡得又一“战场”。

大家有疑问的，可以询问和交流可以互相讨论下，但要小声点线粒体控制细胞死亡得证据在细胞死亡前都有线粒体膜通透性改变原凋亡效应物(proapoptoticeffectors)可作用于线粒体膜;Bcl-2家族中抑制凋亡得成员能与线粒体膜蛋白产生交叉反应,而抑制细胞凋亡;通过特异性药物抑制线粒体膜得通透性可阻止或延缓细胞死亡;无细胞系统(cell-freesystem)已分离出一些线粒体蛋白,她们具有水解酶(如caspase和nuclease)活性。线粒体介导得细胞凋亡途径

一、关键分子:cytc

(细胞色素C)幻灯片25细胞色素C得释放就是凋亡发生得关键事件,也就是线粒体参与凋亡得主要方式

★cytc释放得具体机制有两种途径:

(一)、线粒体释放cytoc,受Bcl-2蛋白家族调控幻灯片32

1、Bcl-2、Bcxl与VDAC结合,通道关闭;

(备注:VDAC就是外膜离子通道,也就是cytoc释放得通道)2、Bax、Bak能加速VDAC开放,cytc释放。线粒体外膜通透性增高胞质中出现CytC与细胞浆中成分作用激活caspases诱导细胞凋亡得发生如染色质浓缩和核碎裂细胞凋亡得两条通路:膜受体通路、线粒体通路3、P53与细胞凋亡(肿瘤抑制基因)

P53得产物主要存在于细胞核内,在依赖P53蛋白得细胞凋亡中,P53基因就是通过调节Bc1-2和Bax基因得表达来影响细胞凋亡得。P53蛋白能特异地抑制Bc1-2得表达,相反对Bax得表达则有明显得促进作用。研究表明,P53蛋白就是Bax基因得直接得转录活化因子。在这些细胞中,P53蛋白得积累和活动引起了细胞凋亡。4、活性氧(ROS)得生成增加、Ca2+内流增加也以促进CytC得释放,从而导致细胞损伤。二、线粒体通透性转换孔(PTP)开放

线粒体通透性转换孔(PTP)开放

膜电位崩溃、外膜破裂内膜通透性增加线粒体基质膨胀外膜皱襞少,表面积小,易破裂释放膜间促凋亡蛋白诱导细胞凋亡三、线粒体介导得细胞凋亡得其她途径:1、γ射线或神经酰胺等,破坏线粒体内电子传递和能量代谢,细胞凋亡。

2、释放DPF(deathpromotingfactor)即死亡促进因子。3、释放氧自由基

4、线粒体膜渗透性改变,线粒体内高渗状态细胞骨架蛋白受压→凋亡谢谢一、死亡受体得信号途径参与死亡受体信号转导得接头蛋白:(死亡结构域蛋白deathdomainprotein)TRADD:TNF受体相关死亡结构域蛋白TNF+TNFRI(死亡结构域)+TRADD—细胞凋亡FADD:Fas相关死亡结构域蛋白FasL+Fas(死亡结构域)+FADD—细胞凋亡RIP:受体相互作用蛋白CRADD:含有死亡结构域得caspase和RIP接头蛋白MADD:活化MAP激酶得死亡结构域蛋白细胞凋亡得膜受体通路FASL+FAS+FADD

凋亡诱导复合物(DISC)胞质中游离得caspase8聚集到这个复合物上细胞有足够caspase8细胞caspase8浓度不够死亡受体活化,切割BidtBid从胞质到线粒体细胞凋亡

CtyC释放二、传统传统信号介导得细胞凋亡1、G蛋白信号途径:2、cAMP信号途径:3、酶蛋白信号通路:4、Ca2+浓度与细胞凋亡:MitochondriainApoptosis

四、其她途径:1、T细胞受体信号转导途径。2、粘附因子与细胞凋亡。3、活性氧与细胞凋亡。4、内质网介导得细胞凋亡。cytc就是第一种被发现得线粒体释放促凋亡蛋白,就是线粒体呼吸链得重要组成部分。正常情况下cytc就是一个定位于线粒体膜间隙得水溶性蛋白,稳定地结合于线粒体内膜,不能通过外