医学遗传学课件：线粒体遗传病

线粒体遗传病

8.1线粒体基因组的分子结构和遗传学特征线粒体基因组：16569bp，编码37个基因：氧化磷酸化呼吸链复合体13个多肽，22个tRNA，2个rRNA。线粒体的遗传学特征母系遗传：家族成员具有的性状都是从女性传递下来的。半自主复制：mtDNA聚合酶，受核基因调控。线粒体的转录：三个启动子H1、H2和L，线粒体RNA聚合酶、线粒体转录因子遗传瓶颈效应（geneticbottleneckeffect）：卵母细胞10万线粒体，卵细胞100个线粒体。阈值效应：同质性：每个细胞内的所有mtDNA都一样异质性：同时存在野生型和突变型阈值：能引起功能障碍的突变mtDNA的最少数量。高突变率：高超氧化环境修复能力有限复制频率较高缺乏组蛋白保护基因排列紧凑线粒体的遗传学特征8.2线粒体疾病遗传方式复杂：核基因和mtDNA共同参与疾病表现复杂：多系统、多器官、表型不一环境和遗传共同作用一、Leber遗传性视神经病

Leber遗传性视神经病（Leberhereditaryopticneuropathy，LHON）于1871年由Leber医生首次报道。主要症状为视神经退行性变，故又称Leber视神经萎缩。临床表现为双侧视神经严重萎缩引起的急性或亚急性双侧中央视力丧失，可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异常。患者多在18～20岁发病，男性较多见，个体细胞中突变mtDNA超过96％时发病，少于80％时男性病人症状不明显。LeberT医生一个LHON的典型系谱诱发LHON的mtDNA突变均为点突变原发突变点：G11778A（1988，Wallace,ND4精

组)、G14459A（ND6）、G3460A（ND1）、T14484C（ND6）、G15257A（cytob）等10个。继发突变：本身不能引起疾病，但可加重或协同疾病的产生。男性多发，不完全外显，家系内不同成员表现度差异温医成果

Leber氏遗传性视神经萎缩遗传性状研究(瞿佳

管敏鑫）国家科技进步二等奖

浙江省科学技术一等奖浙江省医药卫生科技创新奖一等奖二、氨基糖甙类抗生素诱发的耳聋链霉素、庆大霉素、卡那霉素、拓普霉素、新霉素致耳聋1993年（Prezant)发现A1555G（12SrRNA)突变又发现C1494T、A7445G、A1438G、A3243G、A8363G、G15915A突变浙江省各地市聋校A1555G突变筛查情况地区非综合征性耳聋人数A1555G突变阳性人数突变频率a杭州20794.35湖州16631.81绍兴12586.40舟山7322.74金华6100.00台州12043.33衢州15885.06丽水21062.86温州422286.64合计1542674.35环

境

因

素（氨基糖甙类抗生素等）mtDNA突变遗

传

因

素线粒体基因核基因线粒体功能缺失内耳、前庭细胞ATP合成↓自由基生成↑氧化还原平衡破坏凋亡

功能缺失听力下降

利用基因诊断的方法可以常规地对患者进行A1555G突变位点的筛查，如果该突变阳性，则要给他们发用药指南，提醒该患者及其所有的母系亲属避免使用氨基糖甙类抗生素，从而减少该家系耳聋的患病人数，降低耳聋的发病率。此项研究可以避免全国至少100万人口因用氨基糖甙类抗生素而导致耳聋，具有深远的社会意义。原发性高血压：管敏鑫与王士雯发现我国线粒体A4401G、A4435G、A4263G相关糖尿病：A8296G、12SrRNAA1438G

C1310T、tRNAC12258A等MERRF综合症：肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维病，tRNA8844A>G等MELAS综合症：线粒体脑肌病合并乳酸血症及卒中样发