弥漫大B细胞淋巴瘤诊疗规范

弥漫大B细胞淋巴瘤诊疗规范概述■

弥漫性大B细胞淋巴瘤

(

Diffuse

large

B-cell

lymphoma,DLBCL)是一种侵袭性淋巴瘤，

可原发于淋巴结或结外器官组织，也可由惰性淋巴瘤转化而来。它是成人非霍奇金淋巴瘤一种亚型。我国DLBCL约占NHL30%

40%,发病率略高于女性。(non-Hodgkin

lymphoma,NHL)

中见的高于西方国家。中位发病年龄5060岁，男性【淋巴结肿大】是本病最常见的表现，

60%～70%的患者因淋巴

结肿大就诊。浅表淋巴结以颈部为多见，其次为腋下及腹股沟。深部淋巴结以纵隔、腹主动脉旁为多见。与HD不同，DLBCL

侵

犯的淋巴结区常有跳跃现象。■【淋巴结肿大引起的压迫症状】多发生在深部脏器。纵隔淋巴结

肿大可压迫邻近器官引起吞咽困难、上腔静脉综合症、咳嗽、胸

闷、呼吸困难及声音嘶哑；腹腔淋巴结肿大可引起疼痛、黄疸；盆腔淋巴结肿大压迫血管引起下肢回流障碍、水肿等。【全身症状】约I/

3的患者有发热(体温超过38℃,连续3天以

上。与感染有关的短暂发热除外)、盗

汗(需要更换床单或被罩

的出汗)及体重减轻(

近6个月内无法解释的>10%的体重减轻),即所谓的B症状，主要见于晚期弥散性病变者。随着病情

发展，全身症状更渐加重，可能有食欲减退、疲劳、贫血。有全

身症状者预后差。结外器官受累的非特异性症状临床表现·PET-CT

扫

描·充分骨髓活检()1.6cm)士穿刺涂片·计算国际预后指数

(IPI)·

乙肝检查如果需要蒽环类或蒽二酮为基础的方案，行MUGA扫描/超声心动图育龄期妇女进行妊娠试验β2-微球蛋白(2B类推荐)对于选定的病例有助于诊断的检查：·颈部CT、头部CT、或MRI讨论生育问题和精子储存·HIV

检

测如果累及鼻窦、睾丸、硬膜外、大细胞淋巴瘤侵犯骨髓或本身为HIV淋

巴瘤，或者有22个结外部位受累和LDH升高时，需行腰椎穿刺检查基本项目：●体检：注意带有淋巴结的区域，包括韦氏环，以及肝脾的大小

·体能状态·B症状+CBC、白细胞分类、血小板计数LDH·生化常规·尿酸胸/腹/盆腔诊断质量增强CT■

血、生化常规：血清LDH

是反映DLBCL预后的

重要参考值■β2-微球蛋白、血清K和入轻链

尽管并非预后

指数的参考值，但与DLBCL预后高度相关■

肝炎病毒检测

NHL中HBV、HCV的感染率均接

近20%,化疗及免疫治疗有可能引起肝炎病毒

再激活。■

CT

一般将最大径>1.5cm的淋巴结考虑为病

变淋巴结。要求行颈、胸、腹、盆腔增强CT。检查PET

及PET-CT在DLBCL中的作用重要且明确：■

在治疗前分期中，联合CT

扫描使9%

的DLBCL

患者分期

提高；■

可能观察全身骨病变，阳性部位再通过骨髓活检或者

MRI

来证实；■

鉴别治疗后残存肿块是纤维化还是有存活肿瘤组织，

已被列入疗效评价标准；■

有助于及时发现DLBCL的早期复发，但复发后的生存

不一定因此而改变，故不建议使用PET

或PET-CT作为

DLBCL的常规监测方法检查■

心脏功能检查用于治疗前心功能评估，如拟

行蒽环类药物治疗，应行心脏超声检查评估左

室射血分数。■

骨髓检查约15%

的DLBCL

存在骨髓侵犯，建议多次多点骨髓检或在PET引导下骨髓穿刺以提高阳性率。II

期DLBCL的骨髓受侵率不

到

4

%

,其中血象正常的非巨块型患者(WBC≥4

×109/L,Hb≥100g/L且肿瘤最大径

<10c

m

)的骨髓受侵率不到

1

%

,可考虑省去

骨髓检查。检查■脑脊液检查

为可选检查。当有以下情况之一时，中枢

神经系统(

central

nervous

system,CNS

)受侵的可

能性增大：①鼻窦、睾丸或硬膜外受侵；②侵犯骨髓；

③HIV

相关淋巴瘤；④结外病变≥2个；⑤LDH升高；⑥IE期乳腺DLBCL。这些患者建议行腰椎穿刺检查，

脑脊液的流式细胞术检测可能进一步提高诊断率。■HIV

检测：经选择的DLBCL

患者可行HIV检测，但选定

标准尚无共识，以下临床特点可供参考①起病时多有

B症状；②初诊分期晚(IV期≥80%)

;③病灶或全身

肿瘤负荷大；④结外病灶多见。检查IPI积分*危险分组5

年

O

S

率

(

%

)C

R

率

(

%

)0~～1低危73872低中危51673中高危43554～5高危2644IPI积分修正预后分组病

人

(

%

)5

年

O

S

率

(

%

)0非常好10941,2好45793,4,5差4555IPI评分DLBCL的IPI、危险分组和修正预后分组与预后*IPI评分指标：以下危险因素每项为1分，年龄>60岁、血清LDH高于正常、ECOG

评分≥2、AnnArbor分期Ⅲ、IV

期，结外侵犯数目≥2个

病理诊断■

DLBCL起源于淋巴滤泡生发中心或生发

中心周围B细胞，肿瘤由弥漫性增生的大

细胞构成，典型的免疫表型为：CD20阳

性、CD45阳性和CD3阴性。■

必须检测的免疫表型包括：CD20、CD3、CD5、CD45、bcl-2、CD10、bcl-6和

IRF4/MUM1。■DLBCL的两个主要亚型为生发中心B细胞型(

germinalcentre

B-cell-like,GCB)

和活化B细胞型

(

activatedB-cell-like,ABC),

15%为第三型

(

Typer3)。■GCB

预后显著优于ABC,

两者3年无进展生存率75%

vS

40%;

第三型具有异质性，但预后与ABC

无明显差异。■此分型对新靶点药物的疗效具有预测价值：雷利度胺治疗复发难治性DCLBL,

硼替佐米联合EPOCH-R治疗

复发DLBCL时，ABC的疗效及预后均明显优于GCB。但

基因表达谱尚无法普遍临床使用的情况下，免疫组化

法测得的分类指导临床是否合适仍有争议。分型■2008

年的WHO

分类将DLBCL

分为非特指型DLBCL(Diffuse

large

B-cell

lymphoma-not

otherwisespecified,DLBCL-NOS)

,特殊型

DLBCL两大类，包括：■

弥漫性大B细胞淋巴瘤GCB/ABC,形态学变形

。富于T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤。原发中枢神经的弥漫性大B细胞淋巴瘤。原发皮肤的弥漫性大B细胞淋巴瘤，腿型■老年EBV

阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤

病理分型特殊型DLBCL包括：。慢性炎症相关弥漫性大B细胞淋巴瘤。淋巴瘤样肉芽肿■

原发纵膈(胸腺)大B细胞淋巴瘤■

血管内大B细胞淋巴瘤■

ALK

阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤

。浆母细胞性淋巴瘤■

起源于HHV8相关的多中心Castleman病的大B细

胞淋巴瘤。原发渗出性淋巴瘤病理分型分子诊断■

分子/细胞遗传学检测myc

和bcl-2基因异常十分

重

要

，myc重排提示R-CHOP疗效不佳，CNS复

发风险大；bcl-2基因异常，即t

(14;18)易

位提示常规化疗预后不佳，但加用利妥昔单抗

能消除bcl-2的不良影响；同时发现myc

重排和

bcl-2异常称为“双重打击DLBCL”,往往侵袭性

更强，预后极差，R-CHOP及干细胞移植也无

法改善预后，应寻求其他方案治疗，但尚无标

准。推荐：R-CODOX/IVAC交替方案。分期定义I侵及一个淋巴结区或淋巴样结构(如脾、胸腺或韦氏环)(I),或侵

及单个结外器官部位(Ig)II侵犯横隔同侧两个或两个以上淋巴结区(IⅡ),或局限性侵犯单个结外

器官及其区域淋巴结，伴或不伴横隔同侧其他淋巴结区受侵(IⅡg),淋

巴结受侵区域数目用下标注明(如Ⅱ₃)I横隔两侧淋巴结区同时受侵犯(III),可伴有受侵淋巴结邻近的结外受

侵(I)、脾受侵(IIIs)或二者皆有(IIg+s)IV弥漫性或多灶性侵犯一个或多个的结外器官，伴有或不伴相关淋巴结

受侵；或孤立性结外器官受侵伴远处(非区域性)淋巴结受侵结外器官定义为：除淋巴结、脾脏、胸腺、韦氏环、阑尾及Peyer's

淋巴结以外的器官和组织。AnnArbor分期

(Costwolds修订版)■非巨

块

型(

<10

cm)患

者：3

周

期R-CHOP

化

疗后十累及野放疗

(

involved-fieldradiotherapy,IFRT);

或6周期R-CHOP化疗■

巨块型(肿块最大直径≥10cm和(或)纵隔肿

块>1/3胸径):6周期R-CHOP化疗，±IFRT。■

不论别，睾丸淋巴瘤化疗后应给予阴囊放疗

治疗原则—I

、IⅡ

期(25

30Gy)。治疗原则—III

、IV期■

年

轻

(≤60岁)低危

(

aaIPI0~1

分

):

6~8周期R-CHOP■

年轻高危

(

aaIPI≥2分):目前尚无标准

方案，推荐6周期R-CHOP或利妥昔联合

强化方案化疗；CR

患者可行ASCR巩固治

疗。

(

2B类推荐)■

老

年(>60岁

):

6~8周期R-CHOP■

超高龄(>80岁

):6周期R-miniCHOP复发性、难治性DLBCL■

10%～20%的DLB

患者对R-CHOP的初始治疗方法为二线方案化疗及放疗，如有新出现的CNS

病变，应使用含甲氨蝶呤或阿糖胞苷的方案。如达客观缓解且符合移植条件，可行高剂量化疗/自体造血干细胞移植(HDT/ASCR

),骨髓动员失败或骨髓受侵的患者可行异基因造血干细胞移植

(allo-HSCT),

但

HDT/ASCR

失败后不应再行allo-HSCT。挽救治疗失败或干细胞移植后复发的患者可考虑未使用过的化疗方案、姑息性放疗或最佳支持治疗。疗原发耐药，30%

50%在获缓解后复发。治

CNS预防性治疗■

具有某些临床特征的患者其CNS复发风险

相对较大，这些患者除脑脊液检查外还

应行CNS预防性治疗。可使用3～4周期大剂量甲氨蝶呤(3～3.5g/m2)

联合化

疗

(在R-CHOP方案第14

天给药),或于

R-CHOP方案第1天给予甲氨蝶呤和/或阿

糖胞苷鞘内注射。

化疗及免疫化疗：一线治疗■

DLBCL的初始治疗往往决定了患者的疗效持续

时间及远期生存。化疗应足量而正规，力争CR,

用药不规范或剂量不足的治疗可能仅有短暂获

益而丧失可能的治愈机会。一线方案的具体用

法介绍如下：■R-CHOP:399

例初治DLBCL随机接受R-CHOP

或CHOP方案治疗，CR/CRu

75%vs

63%,PD

9%vs

22%。历

经10年随访，两组的10

年无进

展生存率分别为36.5%和20%,10

年生存率43.5%和27.6%,

R-CHOP

组缓解率、PFS

及OS均有明显优势，毒性却无显著增加。■R-CHOP-14:

近的一项III期临床试验将R-CHOP-14和

标准R-CHOP进行对比，提示R-CHOP-14并未改善初治

DLBCL的生存，也没有发现R-CHOP-14的优势人群，且毒性反应增加，但在集落刺激因子支持下毒性反应与标准R-CHOP相似。■剂量调整的R-EPOCH:

本方案骨髓毒性较重，在集落刺激因子支持的前提下多数患者仍要减量使用，粒细胞缺乏发生率62%,IV度血小板减少

9

%

,严重的粒缺■以多柔比星为基础的初始方案具有心脏毒性，左室功

能不全患者应尽量避免选择。R-CEPP(依托泊苷+甲

基苄肼)、

R-CDOP(脂质体多柔比星)、R-CNOP(米托蒽醌)和R-CEOP(依托泊苷)可以替代：性发热达19%,治疗相关死亡3例

(4.2%)

。一线治疗■初始治疗后，治疗有效患者的维持治疗及巩固治疗尚

有争议。■有研究对632例CHOP及R-CHOP

初治有效的DLBCL(

年龄>60岁)行利妥昔单抗维持治疗，用法为：利妥昔善CHOP化疗有效患者的PFS,但不能改善R-CHOP化疗有效者的PFS。无论初始方案如何，利妥昔单抗维持均未改善OS。■如不加选择，年轻初治CR

患者行HDT/ASCR巩固治疗

无法改善OS,PF

S能否改善也存争议。年轻高危患者

的治疗优势仍需进一步证实，不推荐常规采用。维持治疗及巩固治疗单抗375mg/m2,静滴，每周1次，连续4周，每6个月重复，共2年。结论为：利妥昔单抗维持治疗可显著改挽救治疗■

针对原发耐药及有效后重新进展或复发的治疗，

均可归属于挽救治疗(

rescue

therapies)。■

如下方案可供选用：BR、DHAP、ESHAP、GDP

、GemOX

、ICE和MINE。如为既往免疫化

疗缓解后复发，可继续联合利妥昔单抗；如为

免疫化疗原发耐药，可考虑在二线方案中去除

利妥昔单抗，但并无共识。二线化疗的缓解率

相对较低，疗效维持时间往往较短，原发耐药

者更加如此。■BR

(苯达莫司汀+利妥昔单抗)苯达莫司汀，120mg/m2,

静滴，d1～2;利妥昔单抗，375mg/m

2,静

滴

，d1。每4周重复。43例复发难治DLBCL:平均治疗3周期，CR15.2%,PR

36.4%,SD■R-DHAP(利妥昔单抗+顺铂+阿糖胞苷+地塞米松)顺铂，100mg/m2,

持续静滴24h,d1;

阿糖胞苷，2g/m2,

静滴3h,q12h,d1;

地塞米松，40mg,

静

滴

，d1～4;

利妥昔单抗，375mg/m2,

静滴

，d1。

每3周重复，共3个周期。191例复发难治性DLBCL:CR/CRu40%,PR24%,SD12%,105例

(

5

5

%

)

随后接受HDT/ASCR。全体患者3年无进展生存率和生存率分别为

42%和49%。Ⅲ~IV

级毒副反应主要为：粒细胞减少(24%)、感(1染6(

6)%。)

、肾功能损害(6%),治疗相关死亡3例挽救治疗21.2%

。II

IV

级毒副反应主要为：粒细胞减少(23%)、贫血

(9%)和血小板减少(9%)

。■

R-ESHAP(利

昔单抗+依托泊苷+甲

尼龙+顺铂+阿糖胞苷～)全体患者5年预期无进展生存率和生存率分别为38%和50%。本

方案骨髓毒性较重，33%出现粒缺性发热，46%需要红细胞输

注，25%需要血小板输注治疗，治疗相关死亡3例(1.8%)。

R-GDC

(利妥昔单抗+吉西他滨+地塞米松+卡铂)吉西他滨，1000mg/m2,静

滴

，d1、8;地塞米松，40mg,

口

服

，d1～4;卡铂，AUC=5,静滴>30min,d1;

利妥昔单抗，375mg/m2,静滴，d8;

每3周重复，共2～4个周期。51例复发难治性NHL(DLBCL8例):其中DLBCL

患者CR/CRu13%,PR

50%,总体3年预期无进展生存率和生存率分别为31%和66%。IV级毒副反应依托泊苷，40

60

静滴1h,d1

4;

甲泼尼龙，2500mg,静滴15min,d1

5;

顺铂，25mg/m2,

静

滴

，d14;阿糖胞苷，2g/m2,静

滴2h,d5;利妥昔单抗，375mg/m2,

静

滴，d1

。每3～4周重复，共3个周期。

163例复发难治性DLBCL:

CR/CRu

45%,PR

28%,101例

(62%)随后接受HDT/ASCR。挽救治疗为：血小板减少(69%)和粒细胞减少(41%)。R-GDP(利妥昔单抗+吉西他滨+地塞米松+顺铂)吉西他滨，1000mg/m2,

静滴

，d1、8;地塞米松，40mg,

口

服

，d1～4;顺铂，75mg/m2,静

滴

>

1h,d1;利妥昔单抗，375mg/m2,静

滴

，d1

。每

3

周重复，最多6个周期。51例复发难治性NHL(40例DLBCL)

行GDP方案(不含利妥昔单抗)化疗：CR22%,PR31%,17例(33%)老年患者的中位无进展生存和中位生存分别为3.1

个月8.9个月，符合移植条件粒细胞减少(65%)、血小板减少(29%)、贫血(16%)、粒缺性

发

热

(

1

6

%)、血栓形成(14%)

和疲劳(12%)

。■

R-GemOX(利妥昔单抗+吉西他滨+奥沙利铂)吉西他滨，1000

mg/m2,

静滴，d2;

奥沙利铂，100

mg/m2,

静

注

，d2;利妥昔单抗，375mg/m2,

静滴，d1。

每2周重复，最多8个周期。46例不能行SCT

的存率和生存率分别为43%和66%。本方案毒性反应相对较轻，IIIV级

毒副反应主要为：粒细胞减少(44%)和血小板减少(23%),无治

疗相关死亡。挽救治疗复发难治性NHL(

DLBCL

33例):

CR/CRu72%,PR2%,2年件生者中的74%随后接受了HDT/ASCR。本方案IIV级毒副反应主要为：■R-ICE

(利妥昔单抗+依托泊苷铂+

异环磷酰胺)依合),持续静滴24h,d4;利妥昔单抗，375mg/m2,

静滴，d1。每3周重复，共3个周期。36

例复发难治性了HDT/ASCR,这些患者的2年生存率67%。IIIV

级

毒副反应主要为：血小板减少(39%)、粒细胞减少(31%)、粒缺性发热(22%)和感染(11%)。本

方案的优点是减瘤效果好且无累积性骨髓毒性，对后

续的SCT

影响小。托泊苷，100mg/m2,

静滴，d35;卡

铂

，AUC=5,

静滴，d4;

异环磷酰胺，5g/m2

(与等量美司纳混DLBCL:CR

53%,PR

25%,25

例(69%)

随接受挽救治疗【放疗】DLBCL对放疗高度敏感，累及野照射(involved-field

radiotherapy,IFRT)

最为常

用。■

除非高度怀疑周围淋巴结受累，

一般不推荐区

域野

(regional

field,RF)或扩大野(extended

field,EF)

照射。对于结内病变，

IF照射范围包括受累淋巴结所在区域；对于结

外病变，如为器官受侵，照射范围包括受累器

官，如为胃MALT淋巴瘤则照射全胃；腮腺放

疗只包括受累腮腺；如为骨/脊椎受累，则仅

照射受侵的部位及其边缘。放疗DLBCL化疗后巩固放疗的设野范围可限

于初始的受累淋巴结，纵隔、腹盆腔的

照射范围建议仅限于化疗后的病灶大小。病理类型

放射治疗剂量弥漫大B细胞淋巴瘤(化疗后达完全缓解)巩固放疗30～36Gy

放疗弥漫大B细胞淋巴瘤(化疗后达部分缓解)。残留病灶放疗40～50Gy手术■

在DLBCL的治疗中，手术常用于组织活检和分期，对原发于结外部位的病变，在病变局限时可作为根治性治疗手段。■胃原发弥漫大B细胞淋巴瘤不建议手术!!■雷利度胺属血管生成抑制剂，是利度胺的第二代类似物。用展或不可耐受。108例复发难治性DLBCL:CR/CRu

7%,PR

20%,SD

23%,中位无进展生存2.7

个月，有效者疗效中位持续时间4.6个月。本方案耐受性良好，II～IV级毒副反应主要为：粒细胞减难

(5.5%)

。硼替佐米是新型蛋白酶体抑制剂，单药治疗DLBCL无效。但在一

项临床试验中，硼替佐米联合剂量调整的EPOCH

使ABC

亚型的复

发难治性患者显著获益，但GCB亚型无获益。推荐用法为：硼替

佐

米

，1.

5mg/m2,

静注，于EPOCH周期中的d1

、4使用。硼替佐

米联合R-CHOP的初治方案正在临床试验中。GA101■

CD-22

单抗新靶点药物少(

41.1%)、血小板减少(19.4%)

、

贫

血(9.2%)

和呼吸困法为：25mg/m2,口

服，qd,d121,每4周重复，直至病情进

HDT/ASCR■DLBCL的挽救治疗相当困难，治疗有效患者的疗效维持时间短，传统解救方案治疗后的长期生存率不到10%。

HDT可增加肿瘤细胞的杀伤比例，以期提高近期疗效及远期生存，SCT使HDT得以应用。■

SCT

分为自体造血干细胞移植(autologousstemcelltransplantation,ASCT)

和allo-HSCT两种。前者不受髓源影响，移植相关死

亡率较低，是适合移植患者诱导治疗后的标准

治疗。已证实年轻的敏感复发患者行HDT/ASCR

挽救治疗比单纯挽救化疗疗效更佳，OS

显著改善(5年生存率53%)。

allo-HSCT

可

产生持久的抗肿瘤免疫反应，无自体肿瘤细胞

污染之虞，但移植相关死亡率超过30%,

仅酌

情用于不符合ASCT条件的年轻患者。HDT/ASCR■

挽救治疗后获客观缓解的DLBCL才有机会进行后续的HDT/ASCR。

此时，先前的挽救化疗即可认为是HDT之前的诱导化疗，起减瘤

作用。HD

T的主要作用为：①尽可能清除肿瘤细胞，减少复发几

率；②为造血干细胞的植入腾出必要的空间；③在allo-HSCT,抑

制或摧毁体内免疫系统，以免移植物被排斥。DLBCL常用的HDT

方案为

BEAM

和

CBV,■

BEAM

(卡莫司汀+依托泊苷+阿糖胞苷+美法仑)

卡莫司汀，

300mg/m2,静滴，d1;依托泊苷，200mg/m2,

静滴

，d2～5;

阿糖胞苷，200

mg/m2,

静滴，q12h,d2～5;

美

法仑，140mg/m2,

静滴

，d6。第7天行干细胞回输。■

CBV

(环磷酰胺+卡莫司汀+依托泊苷)

环磷酰胺，1500

mg/m2,静注，d1～4;

卡

莫

司，300

mg/m

2,静

滴

，d1;依托泊苷，HDT/ASCR125mg/m2,

静

滴

，d1

3。第7天行干细胞回输。治疗反应定义淋巴结肿块肝、

脾骨髓完全缓解

(CR)。所

有

肿

瘤

证

据均消失。①治疗前FDG浓聚或PET阳性，

如果治疗后PET阴性，可允许存在任何大小的肿块；②治疗后FDG不确定，或PET阴

性；CT显示消退到正常大小不能触及，结

节消失重复活检结果阴性；如果形态学不能确认，需免

疫组化结果阴性部分缓解

(PR)。可

测

量

病

灶

缩小，没有新病灶6个或6个以下最大病灶的SPD减

小≥50%,其他淋巴结无增大①治疗前FDG浓聚或PET阳性，

治疗后原病灶中有1个或多个PET阳性病灶；②治疗前FDG不确定，或PET阴

性；CT显示消退到正常大小病灶SPD(单

个

病

灶

则

指

最大横径)缩

小≥50%:肝

或脾无增大如果治疗前为阳

性，则不作为评

效标准，应详细

说明细胞类型病情稳定

(SD)达不到CR/PR

或

P

D

标

准①治疗前FDG浓聚或PET阳性，治疗后原病灶.PET仍阳性，CT和PET上没有新病灶；②治疗前FDG浓聚不确定，或PET阴性，CT上原病灶大小无变化复发/疾病出

现

任

何

新出现直径>1.5cm的新病灶；1个原

病

灶

S

P

D发现新病灶或复进展(PD)。病灶，或原病以上病灶的SPD增大≥50%;或治与

最

低

值

相发病灶灶增大≥50%疗前最小径>1cm的病灶的最大

径增大≥50%。如治疗前FDG浓聚比增大≥50%疗效评价表39-5弥漫性大B细胞淋巴瘤的2007修改版IWG标准82]■

经合理的治疗，DLBCL的10

年生存率可能超过

40%

。其中I

、I

期DLBC