PARP抑制剂（niraparib）、IMGN853及免疫治疗在卵巢癌综合治疗中的价值

PARP抑制剂（niraparib）、IMGN853及免疫治疗在卵巢癌综合治疗中的价值主要内容1卵巢癌的治疗现状2PARP抑制剂3IMGN8534Nivolumab5小结1卵巢癌的主要治疗方法卵巢癌手术放疗？化疗主要治疗方法：手术化疗放疗？卵巢癌的治疗现状3个70%：超过70%的患者确诊时已属晚期；约70%的患者在两年内复发；约70%的卵巢癌死亡患者为晚期高级别卵巢浆液性癌；尽管临床广泛开展规范化治疗，但大多数卵巢患者最终死于肿瘤复发和耐药；晚期患者的5年生存率一直徘徊在30～40%左右；卵巢癌的治疗进入平台期！Lancet，2009，374(9698)：1371-1382．NEnglJMed，2010，363(10):943-953．Cancerstatistics,2014.CACancerJClin,2014,64(1):9-29.2PARP抑制剂聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)其主要功能参与单链DNA损伤修复。BRCA1和BRCA2蛋白产物在DNA双链断裂修复的细胞反应中起着至关重要的作用。PARP抑制剂和具有BRCA1或BRCA2蛋白缺陷的两种作用相结合，就会发生“化学合成致死”。阿斯利康的olaparib、Tesaro的niraparib、BioMarinPharma的BMN673、ClovisOncology的rucaparib、AbbVie的veliparib五个，基本都是针对BRCA1/2突变型卵巢癌化疗失败后的患者；口服奥拉帕尼400mg、2次/d组2011年NEnglJMed中位PFS奥拉帕尼11.2m安慰剂4.3m在安全性方面，长期服用研究药物的安全性较好。常见不良反应仍然是恶心、乏力、呕吐、贫血等；FDA奥拉帕尼批准其用于治疗既往经至少3次化疗失败、有铂敏感复发者的晚期卵巢癌，欧盟EMA则批准其作为铂敏感复发卵巢癌经化疗有效后的维持治疗。2016年ASCO5年OS奥拉帕尼34.9m安慰剂30.2m（HR＝0.62，P＝0.002480）奥拉帕尼(olaparib)是第一个在卵巢癌的临床研究中取得较好疗效的PARP抑制剂NiraparibNiraparib是一种选择性的PARP1和PARP2抑制剂；2016年：美国波士顿生物技术有限公司TesaroNiraparib三期临床试验。铂类药物敏感的复发性卵巢癌患者(n=553)PDNiraparib300mg/d安慰剂150mg/dR2:1PD分层因素：gBRCA主要终点：PFS（RECISTv1.1,独立审查）NOVA是一项国际多中心、双盲、安慰剂对照、III期研究，共入组553例患者，根据生殖系BRCA（gBRCA）的突变状态进行分组，每组各77例，携带种系BRAC突变(203例)和非种系BRCA突变(350例)Niraparib

vs安慰剂治疗铂类药物敏感的复发性卵巢癌患者的疗效（NOVAⅢ期）NEnglJMed2016;375:2154-2164携带BRCA突变(n=203)PDNiraparib

300mg/dn=138安慰剂150mg/dn=65RPD主要终点：PFS（RECISTv1.1,独立审查）NEnglJMed2016;375:2154-2164携带BRCA突变无携带BRCA突变(n=350)PDNiraparib300mg/dn=234安慰剂150mg/dn=116RPD主要终点：PFS（RECISTv1.1,独立审查）NEnglJMed2016;375:2154-2164无携带BRCA突变主要终点：PFS中位PFSNiraparib21.0m安慰剂5.5mGermlineBRCAMutation(HR0.27P<0.001)PFS延长了15.5m中位PFSNiraparib9.3m安慰剂3.9mNoGermlineBRCAMutation(HR0.45P<0.001)PFS延长了5.4m中位PFSNiraparib12.9m安慰剂3.8mNoGermlineBRCAMutationwithHRDPositivity(HR0.38P<0.0001)homologousrecombinationdeficiency(同源重组修复缺陷HRD)PFS延长了9.1m不良反应Niraparib组最常见（≥10%）的3/4级治疗相关不良事件包括血小板减少（33.8%）、贫血（25.3%）和嗜中性粒细胞减少（19.6%），均可得到控制。Niraparib组和安慰剂组发生骨髓增生异常综合征转化的急性髓性白血病（MDS/AML）的患者比例分别为1.4%和1.1%。治疗中未见死亡报道。Rucaparib(口服的PARP-1/2/3多靶点抑制剂)rucaparib，600mgbidORRPFSRucaparib54%9.2m3/4级不良反应包括：贫血（10%）、血红蛋白下降（25%）、疲劳/无力（11%）、ALT/AST增加（11%）。转氨酶的升高未引起相应症状，可逆且不造成胆红素的增加。由于Rucaparib引起相关不良反应而停药的患者占8%。骨髓增生异常综合征的发生率为0.3%。2016年12月美国FDA快速审批结果批准其用于BRCA1/2突变的复发卵巢癌患者（既往至少接受2种化疗方案）。这是FDA批准的第2个用于BRCA突变卵巢癌的PARP抑制剂。rucaparib是作为复发后的直接治疗。3IMGN853IMGN853是人源性抗叶酸受体α单抗与微管蛋白-干扰物美登素DM4偶联形成的抗体-药物偶联物IMGN853,aFolateReceptor-a(FRa)–TargetingAntibody–DrugConjugate,ExhibitsPotentTargetedAntitumorActivityagainstFra-ExpressingTumors.MolCancerTher,2015,14(7),1605-1613.铂类耐药的、叶酸α受体阳性（有≥25%的肿瘤细胞存在中等强度以上染色）的上皮性卵巢癌（43）、输卵管癌、腹膜癌患者(n=46)IMGN8536.0mg/kgq3周R主要终点：PFS（RECISTv1.1,独立审查）美国俄克拉荷马大学健康医学中心的KathleenN.Moore等报告的一项Ⅰ期扩展性队列研究显示：MirvetuximabSoravtansine（IMGN853）在铂类耐药的卵巢癌患者中安全性和有效性可控，尤其是在较少的初治患者中显示出最明显的疗效IMGN853试治叶酸受体α阳性且铂类耐药的卵巢癌Ⅰ期研究SafetyandActivityofMirvetuximabSoravtansine(IMGN853),aFolateReceptorAlpha–TargetingAntibody–DrugConjugate,inPlatinum-ResistantOvarian,FallopianTube,orPrimaryPeritonealCancer:APhaseIExpansionStudy。JOURNALOFCLINICALONCOLOGY，2016FRaExpressionCRPRSDPDNDORRLow0260122.2%Medium04182028.6%High15142126.1%Total111284226.1疗效总体客观缓解率为26%，其中包括1例完全缓解，11例部分缓解。PFS中位无进展生存时间为4.8个月，中位缓解时间为19.1周IMGN853N46中位PFS(月)4.8中位PFS（月）1-3线6.7≥43.9不良反应治疗相关不良反应较为轻微，最常见的轻度不良事件（2级及以下）包括：腹泻（44%）、视力模糊（41%），恶心（30%）和乏力（30%）。3级不良反应包括2例（4%）高血压及2例（4%）乏力患者。6周期应用后SfetyandActivityofMirvetuximabSoravtansine(IMGN853),aFolateReceptorAlpha–TargetingAntibody–DrugConjugate,inPlatinum-ResistantOvarian,FallopianTube,orPrimaryPeritonealCancer:APhaseIExpansionStudy典型病例复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授述评：

与传统的细胞毒性药物相比，靶向治疗具有副作用较小、针对性较强的特点，更有利于个体化治疗的肿瘤患者。叶酸受体α在上皮性卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌中具有较高的表达率，因此叶酸受体结合药物在卵巢癌靶向治疗中具有一定前景。上述Ⅰ期临床研究初步证实了IMGN853在铂类抵抗卵巢癌患者中具有较好安全性及有效性，进一步有效、安全用药方案的确定有赖于大规模Ⅲ期临床试验开展。

4Nivolumab抗原特异性T细胞反应是由共刺激与共抑制信号共同调节的，靶向免疫检查点治疗可阻断共抑制信号，增强抗肿瘤效应。目前药物研发主要的免疫检查点通路包括PD-1/PD-L、CTLA-4通路。卵巢癌的免疫治疗现状“松开T细胞的刹车”，提高T细胞抗肿瘤活性PD-1PD-L1CTLA-4在T细胞，抗原呈递细胞及肿瘤细胞表面，有大量的受体及配体起到抑制肿瘤细胞活化的功能，其意义是将免疫应答维持在适当的强度范围之内有着阻滞免疫检查点功能的抗体可以调动大量的T细胞活化，清除肿瘤细胞免疫检查点（immunecheckpoints）免疫检查点抑制剂

Nivolumab单药一线治疗铂类耐药的卵巢癌的安全性和有效性研究安全性3、4级不良反应8例抗肿瘤活性ORR:15%DCR:45%mPFS:3.5mOS:20m铂类耐药的卵巢癌（n=20）1或3mg/kgq2wHamanishiJ,

MandaiM,

IkedaT，etal.JClinOncol,2015,33(34):4015-不良反应Nivolumab在试验中的3/4级治疗相关不良事件包括3例淋巴细胞减少（10.0%）、2例白蛋白减少（10%）和3例贫血（20.0%）等，不良反应均可得到控制。疗效ORRDCROS1mg/kg10%50%16.1m3mg/kg20%40%NR全组15%45%20.0m药物试验编号试验阶段入组人群病例数研究结果主要不良反应BMS-936559NCT00729664Ⅰ复发卵巢上皮癌17PR:6%SD:18%滴注反应；肾上腺功能不全Nivolnmab-Ⅱ铂耐药复发卵巢癌20CR:10%PR:5%SD:30%淋巴细胞减少；低蛋白血症；转氨酶升高等PembrolizumabNCT02054806Ⅰ