肺癌脑转移瘤的临床治疗模式转变

肺癌脑转移瘤的临床治疗模式转变主要内容肺癌脑转移瘤原有的治疗模式全身治疗模式的转变局部治疗模式的转变主要内容肺癌脑转移瘤原有的治疗模式全身治疗模式的转变局部治疗模式的转变脑转移瘤的治疗现状1.Sperdutoetal.IntJBiolPhys.2008.2.Brastianosetal.JNCCN.2013.时间（月）生存率/%几个随机试验中>1000例新诊断患者，分为不同预后组的生存曲线，其中最差预后组中位生存期是2.6个月，最好的预后组中位生存期也只有11个月约50%的脑转移肿瘤患者随着颅内病情的进展而死亡NCCN指南(2015年第1版)：1-3个转移病灶临床评估新诊断或稳定的全身性疾病或存在合理的全身性治疗方案考虑最好的支持/姑息治疗或全脑放疗全脑放疗和/或立体定向放疗无合适治疗方案的全身弥散性疾病治疗可切除的不可切除的手术切除然后全脑放疗（1级）或立体定向放疗（2B级）或立体定向放疗+全脑放疗或单独立体放疗NCCN指南(2015年第1版)：1-3个转移病灶复发1年内每2-3个月MRI复查，观察临床表现随访治疗复发位置：非原发病灶±原发病灶复发位置：原发病灶以前只有手术治疗以前全脑治疗或立体定向放疗1-3个病灶＞3个病灶全脑放疗或考虑化疗手术或单剂或分次立体定向放疗或全脑放疗或考虑化疗手术或单剂或分次立体定向放疗或全脑放疗或考虑化疗手术或单剂或分次立体定向放疗或考虑化疗NCCN指南(2015年第1版)：1-3个转移病灶复发治疗考虑最好的支持/姑息治疗或全脑放疗全身性疾病进展，有限的全身性治疗方案并且PS较差考虑最好的支持/姑息治疗或如果之前的放疗有效进行再次放疗以前无全脑放疗以前有全脑放疗NCCN指南(2015年第1版)：＞3个转移病灶临床表现一线治疗诊断检查立体定向或开放活检CT或MRI扫描＞3个转移病灶有已知的癌症史再诊断分类CNS病灶没有已知的癌症史胸部x-光片或CT腹部或骨盆CT可考虑FDG-PET其他方法无活检组织立体定向或开放活检全脑放疗或立体定向放疗NCCN指南(2015年第1版)：＞3个转移病灶复发治疗考虑最好的支持/姑息治疗或再次放疗1年内每2-3个月MRI复查，观察临床表现手术或再次放疗或化疗复发随访全身性疾病进展，有限的全身治疗方案稳定的全身性疾病，或合理的全身治疗方案主要内容肺癌脑转移瘤原有的治疗模式全身治疗模式的转变局部治疗模式的转变脑转移瘤的治疗推荐无证据支持目前颅内近距离放疗或组织局部化疗能使患者生存受益对于新的化疗药物的推荐全脑放疗合并替莫唑胺治疗（理论推荐等级：Level2）根据患者的个体情况，可以考虑使用替莫唑胺或者福莫替汀作为系统治疗药物（理论推荐等级：Level3）新型分子靶向药物表皮生长因子受体抑制剂（吉非替尼）可应用于非小细胞肺癌脑转移（Level3）全脑放疗联合化疗目前没有强有力证据显示生存获益，但能够提高有效率，特别是NSCLC对于转移瘤患者进行化疗，能够改善神经系统功能及生活质量JeffreyJ.Olsonetal,,JNeurooncol(2010)96:115–142NCCN指南推荐TMZ为治疗脑转移的化疗药局限性（病灶数1-3）或多发性（病灶数＞3）转移复发治疗：根据原发肿瘤的治疗方案治疗卡莫司汀晶片替莫唑胺5/28方案大剂量甲氨蝶呤（乳腺癌和淋巴瘤）卡培他滨±拉帕替尼，顺铂，依托泊苷（乳腺癌）拓扑替康（小细胞性肺癌）伊匹单抗（黑色素瘤）BRAF抑制剂（黑色素瘤）达拉菲尼维罗菲尼NCCN指南（2015年第1版）大脑和脊髓肿瘤全身性治疗的原则：替莫唑胺治疗脑转移的主要研究的证据等级证据级别证据级别的定义替莫唑胺I级研究证据证据来源于1项或者多项设计良好的随机对照研究，也可包括综述（Meta分析）2项随机II期临床研究II级研究证据证据来源于设计良好的观察性研究，伴随对照研究，（例如病例对照研究，队列研究）2项回顾性队列研究III级研究证据证据来源于专家观点，病例研究，以及历史对照的研究18项前瞻性单臂研究1个病例讨论2项前瞻性研究的亚组分析JeffreyJ.Olsonetal,,JNeurooncol(2010)96:115–142替莫唑胺治疗脑转移替莫唑胺单药治疗脑转移ORRs：<1-9%恶性黑色素瘤0%-<10%肺癌0-4%乳腺癌替莫唑胺同步全脑放疗（WBI）治疗脑转移ORRs：48.1%-58.6%TMZ，75mg/m2/天，同步全脑放疗（WBI）+辅助TMZ化疗（200mg/m2/天，5天用药，28天为一个周期）Gamboa-VignolleCetal.RadiotherOncol,2012Feb,102(2),187-191II期随机对照研究，48例新诊断的脑转移患者，随机接受全脑放疗或者全脑放疗+替莫唑胺治疗（5/28方案）D.Antonadou,JClinOncol.2002Sep1;20(17):3644-50替莫唑胺同步全脑放疗（WBI）治疗脑转移的前瞻性II期随机对照研究研究设计D.Antonadou,JClinOncol.2002Sep1;20(17):3644-50脑转移患者，患者随机接受全脑放疗或者全脑放疗+替莫唑胺治疗（n=48）A组WBRT

40Gy:2Gy/5d/w,4w替莫唑胺75mg/m2/d,4wB组WBRT

40Gy:2Gy/5d/w,4w中位随访时间为4个月主要研究终点为放射效应和神经学症状

放疗后1个月，替莫唑胺

200mg/m2/d，5d/w，6w无治疗患者基线特征D.Antonadou,JClinOncol.2002Sep1;20(17):3644-50TMZ+放疗(n=25)放疗(n=23)病例数%病例数%性别男性19761670女性624730平均年龄，年6162ECOG性能状态07287301156013572312313原发肿瘤部位肺癌（非小细胞）16641565肺癌（小细胞）520417乳腺癌28313未知2814脑转移局限性624730多发性19761670其他器官转移520730神经功能评价I级624626II级14561148III级520626替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗有效率

显著优于单独放疗组D.Antonadou,JClinOncol.2002Sep1;20(17):3644-50替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗vs.单独放疗组：CR:38%vs.33%PR:58%vs.33%有效率=CR（完全应答率）+PR（部分应答率）P=0.017替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗组

神经学功能改善明显在TMZRT组，levelIandII:治疗前为80%，辅助化疗后升高到92%；levelIII的病人从治疗前的20%，辅助化疗后降低为8%；在RT组，levelIandII，治疗前为74%，辅助化疗后升高到81%，levelIII的病人从治疗前的26%，辅助化疗后降低为19%。神经学功能改善明显，2个月后需要糖皮质激素治疗的患者比例（67%vs91%，P<0.05）D.Antonadou,JClinOncol.2002Sep1;20(17):3644-50治疗组神经功能状态I级II级III级病例数%病例数%病例数%TMZ+RT,n=25基线6241456520放疗后1146114628RT，n=23基线6261148626放疗后9381043419I级：功能齐全；II级：功能齐全但不能工作；III级：卧床，一半时间需要帮助替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗组

中位生存期8.6月D.Antonadou,JClinOncol.2002Sep1;20(17):3644-50中位生存期95%CIP值TMZ+RT8.66.00.447RT7.04.9,19.0时间(月)生存率/%替莫唑胺联合放疗组与单独放疗组生存率TMZ+RTRT安全性TMZ联合放疗与单独放疗相比，会增加2级的恶心和呕吐，其他的副作用两组间没有差别没有3或4度的骨髓抑制，替莫唑胺相关的骨髓抑制作用是可预见及可逆的，主要是血小板减少D.Antonadou,JClinOncol.2002Sep1;20(17):3644-50TMZ+RT(n=25)RT(n=23)病例数%病例数%P值头疼1040326.369恶心1248313.013呕吐83200.004疲劳936730.765治疗期间≥2级非血液不良事件发生率结论替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗治疗未接受过治疗脑转移治疗的患者，能显著提高反应率，并且耐受性良好D.Antonadou,JClinOncol.2002Sep1;20(17):3644-50II期随机对照研究，54例脑转移患者，随机接受全脑放疗或者全脑放疗+替莫唑胺治疗（替莫唑胺日剂量调整）Gamboa-VignolleCetal.RadiotherOncol,2012Feb,102(2),187-191替莫唑胺同步全脑放疗（WBI）治疗脑转移

的前瞻性II期随机对照研究研究设计Gamboa-VignolleCetal.RadiotherOncol,2012Feb,102(2),187-191肺癌/乳腺癌脑转移患者，随机接受全脑放疗或者全脑放疗+替莫唑胺治疗（n=54）观察组：单独WBI组（n=27）30Gy/10次，2周实验组TMZ+WBI组（n=28）,放疗剂量相同，放疗期间接受替莫唑胺200mg/天，D1,3,5，300mg/天，D2,4，2周客观反应率（OR）中位无疾病进展生存期（PFS）总生存（OS）病人基线特征Gamboa-VignolleCetal.RadiotherOncol,2012Feb,102(2),187-191TMZ+WBI(n=28)对照组（n=27)P值性别男性3(11%)5(19%)女性25(89%)22(22%)0.47平均年龄，年49.553.8年龄＜6525(89%)19(70%)≥653(11%)8(30%)0.08KPS<707(25%)3(11%)0.29≥7021(75%)24(89%)转移病灶数≤411(39%)16(59%)0.14>417(61%)11(41%)组织学乳腺癌20(71%)15(52%)非小细胞肺癌及其他8(29%)13(48%)0.13RPAI8(29%)7(26%)II13(46%)17(63%)0.48III7(25%)3(11%)之前CHT有23(82%)21(78%)无5(18%)6(22%)0.68替莫唑胺日剂量调整方案同步全脑放疗

有效率显著优于单独全脑放疗替莫唑胺同步全脑放疗组vs.单独全脑放疗组：78.6%(95%CI,63.4–93.8%)vs.48.1%(29.3–66.9%)

(p=0.019)Gamboa-VignolleCetal.RadiotherOncol,2012Feb,102(2),187-191P=0.019替莫唑胺日剂量调整方案同步全脑放疗

显著延长脑转移中位无疾病进展时间Gamboa-VignolleCetal.RadiotherOncol,2012Feb,102(2),187-191HR0.24(CI,0.09-0.65),p=0.005时间(月)脑转移无进展生存时间/%对照2719200

TMZ+WBI2815720

中位无进展时间

对照组5.6月TMZ+WBI11.8月总生存结果Gamboa-VignolleCetal.RadiotherOncol,2012Feb,102(2),187-191从治疗方式来看（左图），TMZ同步全脑放疗与单独全脑放疗相比，总生存没有差异；从对于治疗的反应来看（右图），对治疗有反应的病人，总生存显著长于没有反应的病人：11.9月(CI,8.4–15.4月)vs.5.9月(CI,2.4–9.1月),p=0.001时间(月)OS/%P<0.001

中位无进展时间

有反应11.9月

无反应5.9月p=0.84时间(月)OS/%

中位无进展时间

对照组8.0月TMZ+WBI8.1月安全性TMZ联合全脑放疗组的主要副作用是：3级淋巴细胞减少*，46%（13/28）4级淋巴细胞减少*，4%（1/28）3-4级血小板减少，11%（3/28）3级白细胞减少，4%（1/28）3级恶心呕吐，4%（1/27）Gamboa-VignolleCetal.RadiotherOncol,2012Feb,102(2),187-191*在入组时，已有3例表现3级淋巴细胞减少，与对照组没有统计学差异结论替莫唑胺日剂量调整方案同步全脑放疗，与单独全脑放疗相比，能显著提高脑转移的控制率，并且耐受性良好，有待进一步Ⅲ期临床的研究Gamboa-VignolleCetal.RadiotherOncol,2012Feb,102(2),187-191晚期恶性肿瘤脑转移治疗的剂量密度方案Addeoetal.CANCER.2008November1,113(9),2524-2531替莫唑胺剂量密度方案联合全脑放疗用于治疗来源于乳腺癌或者非小细胞肺癌患者的II期临床研究研究设计Addeoetal.CANCER.2008November1,113(9),2524-2531确诊脑转移患者12例乳腺癌,15例NSCLCWBRT30Gy,3Gy/天，5天/周，2周，同步替莫唑胺(75mg/m2/day)，10天；同步放化疗结束后继续口服替莫唑胺75mg/m2每天，连用21天，28天为一个周期，持续用药至12个周期主要研究终点:RR次要研究终点:OS,PFS,安全性，等患者基线特征Addeoetal.CANCER.2008November1,113(9),2524-2531病例数%年龄，年中间55范围46-76组织学类型乳腺癌1245非小细胞肺癌1555KPS＞702178＜70622之前进行手术2075之前进行化疗2074之前进行放疗1244脑转移部位大脑27100肺829肝929淋巴结1141其他726脑转移数量162227263622≥4830研究结果-有效率在27名患者中：完全缓解2人(7.4%)部分缓解11人(40.7%)疾病稳定6人(22.2%)疾病控制率为70.3%Addeoetal.CANCER.2008November1,113(9),2524-2531脑转移治疗的有效缓解率缓解率病例数%完全缓解27.4原发肿瘤乳腺癌1小细胞肺癌1部分缓解1140.7原发肿瘤乳腺癌6小细胞肺癌5有效缓解率（CR+PR）1348.1疾病稳定622.2原发肿瘤乳腺癌3小细胞肺癌3疾病进展8原发肿瘤乳腺癌2小细胞肺癌6研究结果-总生存中位生存时间：8.8个月中位无疾病进展时间：6个月Addeoetal.CANCER.2008November1,113(9),2524-2531时间(月)OS/%中位OS=8.8个月安全性副作用轻微，主要是1-2级1例3级的中性粒细胞减少1例3级的贫血非血液学毒性主要是：恶心(25%)呕吐(37%)头痛(21%)没有病人需要减量Addeoetal.CANCER.2008November1,113(9),2524-2531不良事件1级2级3级4级病例数(%)血液学中性粒减少症731-9(33)贫血931-10(37)血小板减少症53--7(26)胃肠道恶心75--9(33)呕吐53--6(22)便秘3---2(7)腹泻2---2(7)无中性粒减少症感染11--1(4)疼痛头痛53--5(29)肌痛11--2(7)神经性疼痛1----出血鼻出血21--2(7)瘀点/紫癜11--2(7)根据NCI-CTC毒性标准，记录不良事件的数量，每个患者不同等级的不良事件均被记录在内研究结论剂量密度方案显示出了良好的耐受性，临床使用安全对于晚期的恶性肿瘤脑转移患者，替莫唑胺显示了临床治疗活性建议进一步研究该低剂量持续替莫唑胺用药联合全脑放疗方案再加上其他有效的抗癌药物治疗脑转移和原发肿瘤Addeoetal.CANCER.2008November1,113(9),2524-2531替莫唑胺同步放化疗的II期临床研究研究(年)研究方案人群中位生存期中位无疾病进展时间疗效Antonadou（2002）实验组患者（n=25）,放疗剂量相同，放疗期间接受替莫唑胺75mg/m2/天，口服同步治疗，辅助治疗替莫唑胺200mg/m2/天，持续5天，每28天为一个周期），持续6周期.对照组患者（n=23）接受40Gy放疗:2Gy/5d/w,4w48例肺癌/乳腺癌脑转移患者8.6个月vs.7.0个月9例患者完全缓解，14例患者部分缓解，客观有效率96%。（对照组ORR：67%）Gamboa-Vignolle（2012）实验组：TMZ+WBI组（n=28）,放疗剂量相同，放疗期间接受替莫唑胺200mg/天，D1,3,5，300mg/天，D2,4，2周对照组：单独WBI组（n=27），30Gyin10fractions，超过2周54例肺癌/乳腺癌脑转移患者8.1个月vs.8.0个月11.8个月vs.5.6个月客观缓解率：78.6%vs.48.1%Addeo（2008）WBRT30Gy,3Gy/天，5天/周，2周，同步替莫唑胺(75mg/m2/day)，10天；同步放化疗结束后继续口服替莫唑胺75mg/m2每天，连用21天，28天为一个周期，持续用药至12个周期

确诊脑转移患者12例乳腺癌,15例NSCLC8.8个月6个月在27名患者中，完全缓解2人（7.4%），部分缓解11人(40.7%)，疾病稳定6人(22.2%)，疾病控制率为70.3%。侯XX，男，48岁，2012年10月28日急诊入院间断头痛2月余，加重1天；神志嗜睡，反应迟钝，颈项强直诊断：周围型肺癌并右锁上、右肺门及纵膈淋巴结转移；颅内多发转移瘤；右侧胸膜转移瘤GSC12分，KPS20分，ECOG4分典型病例分2次行X刀，中心剂量600-1000cgy家属拒绝手术治疗2012-10-28及2012-11-26行2周期姑息化疗：泰道300mgqnpo*5d2012-12-23经皮肺穿刺活检，病理：小细胞肺癌2013-1-19X刀后2月GCS15分，KPS50分，ECOG3分2012-10-28治疗前2013-1-2、2013-1-28、2013-3-7行化疗：依托泊苷0.1g*4d，顺铂30mg*4d2013-2-7全脑放疗，DT36Gy/18f2013-10死于肺部进展OS=12月主要内容肺癌脑转移瘤原有的治疗模式全身治疗模式的转变靶向治疗和免疫治疗的进展局部治疗模式的转变主要内容肺癌脑转移瘤原有的治疗模式全身治疗模式的转变局部治疗模式的转变大体积脑转移瘤的SRS治疗的进展最大径≥3cm最大径≥2cm体积≥10cm3体积≥14cm3大体积脑转移瘤暂无标准定义JNeurosurg.2014RadiationOncology2014IntJRadiationOncolBiolPhys2012IntJRadiationOncolBiolPhys2012多种治疗方式

手术SRSFSRS优势解除高颅压无功能损伤耐受性好迅速缓解症状住院时间短花费小为WBRT创造条件无手术并发症局限病灶的数量和部位及神经功能损伤的风险神经毒性和增加颅内压的风险对放射抗拒的肿瘤疗效欠佳住院时间长花费大处方剂量低最佳分割和剂量模式？手术常见的并发症患者的耐受和依从性大体积转移瘤行SRS患者可耐受2003-2013年，美国布朗大学Alpert医学院93例大体积转移瘤3-3.5cm29%，3.5-4cm32%，≥4cm39%1、2、5年生存率分别为46%,29%和5%10例（11.8%）发生放射性坏死，其中5例无明显症状，3例需激素治疗，2例需手术治疗FSRS与SRS相比——放射毒性小2013年，美国匹兹堡大学癌症中心36例，＞3cm，FSRS中位剂量24Gy（12-27）/2-5F中位体积15.6ml（10-82.7）6月PFS=73%，1年PFS=63%6月OS=22%,1年OS=13%无急慢性放射不良反应发生AmericanJournalofClinicalOncology，2013单纯FSRS安全有效，对不可手术或

高龄者可作为手术的替代手段2009-2011年，日本，前瞻性研究单纯2分次γ刀治疗幕上＞15cm3，幕下＞10cm3，无脑疝共27例，20-30Gy/2F，间隔3-4w中位随访8.9月6mOS=63%1yOS=45%非神经死亡1yOS=78%6mLC=85%1yLC=61%2003-2009年，医科院肿瘤医院肖建平教授40例，>3cm旋转拉弧适形放疗中位总生存15月1年OS=55.3%，1年LC=94.2%1例患者死于放射性损伤FSRT治疗>3cm脑转移瘤安全有效2006年～2015年，我科收治最大径＞4cmNSCLC脑转移瘤34例

，

临床特征N性别男23女11中位年龄（岁）59（36-75）中位KPS（分）80（20-90）病理类型鳞癌4腺癌30RPA分级Ⅰ级9Ⅱ级14Ⅲ级11转移灶部位幕上22幕下5幕上+幕下7转移灶数目总数115≥4个9＜4个25转移瘤体积最大病灶中位体积（cc）28.3（16.2-71.5）中位总体积（cc）33.4（16.2～116.1）临床资料临床特征N颅外病灶控制未控27已控7颅外转移有23无11联合系统治疗辅助化疗14TKI治疗6治疗方式SRS/FSRS+WBRT13单纯FSRS/SRS12手术+放疗8单纯手术1结果随访至2016-3，中位随访时间15月（3～44月）治疗后3月进行影像学评价6例CR，13例PR，4例SD，6例PD，5例缺失治疗前平均KPS70分，治疗后3月平均KPS80分中位PFS6月，95%CI(4.5～7.4）中位OS16月，95%CI(13.4～18.4）1年生存率67.5%，2生存率37.3%mOS=16月因素χ2P值KPS（KPS≥70vsKPS＜70）0.1190.730RPA分级（IvsIIvsIII）0.1250.940转移灶个数（1～3个vs≥4个）0.4280.513手术（手术vs非手术）1.7510.186辅助治疗（有vs无）2.8240.093最大病灶体积（＜28.3ccvs≥28.3cc）3.9600.047单因素分析结果最大病灶体积是唯一预后相关因素KPSP=0.7301～3vs≥4P=0.730RPAI、II、IIIP=0.94手术

P=0.186有无辅助治疗P=0.093最大病灶体积P=0.047典型病例卢☆，男，39岁，2015年8月来我院左肺腺癌脑、骨多发转移易瑞沙治疗后1年，头痛1月2014年7月因咳嗽伴血痰到XX医院就诊，经皮肺穿刺确诊左肺腺癌并脑骨转移IVB期，EGFR基因检测19外显子突变，ALK基因、T790M未测XX医院予吉非替尼250mg/QD，1月后肺部CR，头部病灶及骨转移灶PR2015年7月肺部新发病灶，再次活检，病理同前，基因检测无突变。予卡铂+培美曲塞化疗1周期，肺部病灶PR2015年8月出现头痛头晕，伴恶心呕吐，行走不稳。头颅MRI：颅内多发病灶较前明显增多、增大

2014年7月外院初诊颅内单发转移

2015年8月24日入我院颅内18个病灶体征：KPS40分，RPA分级：Ⅲ级。精神差，颈强，郂下4横指，Romberg征（+）。2015-8-21MR所见：幕上、幕下分布，18个病灶，总体积116ml。直径max45mm，；左小脑病灶体积28ml：胼胝体病灶体积24ml。2015-8-24第一次x刀左小脑病灶，中心剂量800cGy“刀”靶区内剂量平坦均匀靶区边缘剂量梯度陡2015-8-27第二次x刀后颅窝两病灶中心剂量1600cGy2015-9-10第三次x刀幕上胼胝体病灶，中心剂量800cGy患者颈强劾下2横指脱水、激素开始减量2015-9-30第四次x刀左小脑病灶，中心剂量800cGy（第二次）枕部病灶1200cGy2015-9-20行培美曲塞同步化疗2015-10-9第五次x刀胼胝体区病灶，中心剂量600cGy（第二次）枕后两病灶，中心剂量1200cGy脱水、激素已减量至半量q12h2015-8-24治疗前2015-11-21治疗后6W影像学对比该病例的挑战颅内病灶大、多：18个病灶，总体积116ml。直径max45mm；左小脑病灶体积28ml：胼胝体病灶体积24ml最大病灶位于后颅窝颅内压高，已经出现脑疝前期症状类似病例尚未曾见过报道对策分次SRS,首先治疗责任病灶加强脱水、激素脑疝情况可急诊开颅手术减压直径42mm病灶，边缘缩小1.4mm，体积缩6ml边缘缩小2.9mm，体积缩小约14ml

责任病灶放射生物学基础放射物理学特点临床处理要点成功要点瞬间发生分子水平变化，生物大分子损伤机体表面无明显病态，内部发生一系列改变DNA断裂、解聚、粘度下降某些酶降低或丧失活性线粒体、溶酶体、内质网、核膜的分子结构破坏射线直接作用于有机大分子称直接作用辐射与生物组织内水分子作用产生自由基称间接作用肿瘤组织受射线打击后与正常组织反应不同肿瘤组织处于增殖周期的细胞多，照射后致死性损伤比正常组织多肿瘤组织