基于期中分析对样本量再估计影响开题

临床试验中

适应性设计若干问题的探索性研究研究生：于莉莉导师：夏结来教授2国家自然科学基金资助项目课题来源：项目名称：临床试验中自适应设计的理论与应用研究（编号：30671823）3主要内容研究背景与文献回顾研究内容研究方法与结果讨论创新点小结1.反应变量-适应性随机化2.样本量再估计4研究背景与文献回顾5研究背景适应性设计的出现使得上述问题的解决成为可能传统的纯粹以统计学要求为基础的研究设计方法遇到挑战新药研发过程中诸多不确定因素要求试验设计应具备可变动性药物研发的申办方梦寐以求一种更为高效又节约成本的设计与分析方法6文献回顾1.适应性设计的概念及其含义2.反应变量-适应性随机化方法3.样本量再估计4.国内外研究现状总结71.适应性设计(adaptivedesign)的概念

internalpilotdesign(内部预试验）

试验开始之后，在对试验的整体性与有效性不导致破坏的前提下，依据所得部分试验结果调整后续试验方案,及时发现与更正试验设计之初一些不合理的假设，从而减少研究成本，缩短研究周期。externalpilotdesign(外部预试验）8

随机化分配方案检验假设样本量再估计劣效处理组的取舍（Ⅱ、Ⅲ期临床试验一体化）检验统计量结局变量适应性设计调整的内容包括:92.反应变量-适应性随机化方法RAR的基本思想：试验后期受试者的处理分配依据前期受试者的试验结果，让更多的受试者接受更好的处理

起始于30年代兴起于70年代现状10参数法序贯最大似然法

双重适应性偏倚硬币设计

反应变量-适应性随机化方法分类非参数法广义Friedman’s瓮模型PW原则RPW原则11RPW(u,a,b)原则的表达方式及其描述试验开始时瓮中两类球数目均为u,随机抽取一个决定某受试者处理分配。观察该受试者的结局情况，更新瓮模型。下一受试者进入试验时，利用更新的瓮模型，重复以上步骤若该受试者分配到A

处理且成功，则向瓮中增加a个A球；而如果该受试者分配到A处理且失败，则向瓮中增加b个B球。12广义Friedman’s瓮模型的简易规则对于包含K个处理组的临床试验，如果某一受试者接受第i个处理并且结局为成功，则之后向瓮中增加K-1个i类球，其他类不增加；如果该受试者结局为失败，则不增加i类球，其他各类球分别增加1个。13研究者宁愿以牺牲掉部分检验功效为代价换取试验的可变动性，以期提高试验成功的机率3.样本量再估计样本量再估计的必要性：试验之初对用于样本量估算的各参数很难准确无误地估计14

注：相关研究表明揭盲后估计将会使Ⅰ类错误α增大。所以必须采用相应的措施来保持Ⅰ类错误大小不变（降权法、条件检验效能与条件Ⅰ类错误法）几种类型的样本量再估计方法盲态下样本量再估计和揭盲后样本量再估计长期信息与短期信息相结合的样本量再估计（亦可分盲态与非盲态下的估计）15各种反应变量-适应性随机化方法的适用条件不明确，实际操作的可行性有待于进一步验证分配比例对于检验效能和某些预后因素基线均衡性的影响有待验证偏倚（获利偏倚，accrualbias）如何避免以及群体伦理与个体伦理的矛盾如何缓解依然存在争议4、国内外研究现状总结：16样本量再估计与Ⅱ、Ⅲ期临床试验一体化的研究还仅限于理论探讨，距离实际应用尚有较大距离国内除却个别学者对于RPW随机化原则有简单介绍以外，其他方面的研究还属空白4、国内外研究现状总结：17研究内容18研究内容RPW原则中各参数对分配比例的影响缓和群体伦理和个体伦理的两种方法L01200临床试验项目实例演算访视时间与入组速度对分配比例的影响一、反应变量-适应性随机化若干问题的探讨二、样本量再估计若干问题的探讨L02943项目临床试验的启示Bootstrap抽样模拟样本量分布19研究方法与结果20研究方法本研究中的全部操作均通过计算机模拟完成。主要操作方式：（1）完全模拟数据；（2）结合临床试验的实例数据，模拟演算；软件环境：SAS8.2版。21一、反应变量-适应性随机化22两个处理组分别表示为A与B

A处理成功率表示为PA（0.7）

B处理成功率表示为PB

（0.2）

n表示两组总的样本量（200）模拟参数设定：1.1RPW原则中各参数设置对分配比例的影响

23产生一个随机数P(XY)计算决定处理分配确定处理结果为成功还是失败

更新瓮构成重复前面的步骤共n次，分配完成一个样本此过程重复1000次，计算平均分配比例受试者接受某种处理的概率值

根据前面n-1个受试者的试验结果，获得的第n个受试者被分配到A处理的概率

模拟实验流程：24模拟结果表1a大小变化对组间样本分配比例的影响（n=200）aNaNbRa（%）Rb（%）Sra（%）11435771.7228.284.4431643681.9518.066.1051742686.7613.246.4771772388.5011.507.4591802089.8589.858689.337.7025模拟结果表2u的大小变化对组间样本分配比例的影响（n=200）uNaNbRa（%）Rb（%）Sra（%）11445671.7728.234.82101356567.6732.334.04201307065.1034.904.02501227860.8139.193.671001158557.6742.333.602001099154.6445.363.515001049652.1347.873.4926模拟结果表3b的大小变化对组间样本分配比例的影响（n=200）bNaNbRa（%）Rb（%）Sra（%）11445671.9328.074.6951297164.3335.6732837.722.805001247662.0637.942.7850001247662.0337.972.78100001247662.2437.762.73271.2缓和群体伦理和个体伦理的两种方法

群体伦理（collectiveethics）：基于接受试验结果的未来人群的利益考虑，使试验结果最大可能真实、客观、可靠个体伦理（individualethics）：基于试验中每个受试者利益的考虑，使其最大可能从试验中受益群体伦理与个体伦理的含义28群体伦理与个体伦理矛盾折中的途径区组反应变量-适应性随机化（BRAR）

(将简单随机化与反应变量-适应性随机化结合起来的一种随机化方法）改变瓮模型参数（RAR）

(增加瓮模型中初始球的数目u，可缓和分配比例向某一组倾斜的程度）29BRAR操作思路示意图完全随机化区组

1区组2……区组nTATBTATBTATBTATBRPW(u,a,b)受试者入组图1

区组反应变量-适应性随机化的操作示意图30缓和群体伦理与个体伦理矛盾的比较表4BRAR不同区组数目下A处理所占比例

bln12345681012n=12068.3465.6164.0762.7961.6460.4058.8457.7957.09n=24070.1968.5366.8465.8964.8963.8762.6261.4460.64表5RAR不同u设置下A处理所占比例u510152025303540n=12068.3465.8864.5362.9161.6960.7860.2859.57n=24069.8968.7366.9065.8865.1863.8663.6963.0731BRAR与RAR平衡获利偏倚能力的比较方法设计：１．选择n=200、bln=2时的BRAR与n=200、u=10时的RAR作比较（两种情况下的分配比例几乎相等，分别为67.81和67.92）２．将200例受试者分割为10个观察点，按照入组的先后顺序计算每个观察点上每20个受试者的分配比例

32BRAR与RAR平衡获利偏倚能力的比较图2不同观察点BRAR与RAR分配比例的比较

331.３L01200项目临床试验实例演算研究目的：

依据L01200项目Ⅱ、Ⅲ期的临床试验数据，通过计算机模拟实现其反应变量-适应性随机化，并就其所得的组间分配比例对某些重要的预后因素的影响进行探讨。

L01200项目简介：

此项目为优效性试验，通过与安慰剂对比，观察和评价试验药的有效性和安全性；Ⅱ期临床试验选择一合理的临床给药剂量，Ⅲ期临床试验进一步确证此剂量。34L01200项目临床试验简介处理组治愈未治愈合计例数比例(%)例数比例(%)例数比例(%)安慰剂23.455696.5558100.00低剂量1322.034677.9759100.00中剂量3355.932644.0759100.00高剂量5086.21813.7958100.00合计9841.8813658.12234100.00表64个处理组复发性口疮的治愈率（Ⅱ期）35模拟实验设计流程图利用均匀分布函数根据入组日期根据出组日期受试者入组产生一个随机数寻找对应瓮模型确定处理分配模拟产生处理结果更新瓮模型此过程循环n次计算一个样本的分配比例此过程循环1000次计算平均分配比例、统计学检验等36模拟实验的几点说明Ⅱ期临床试验采用广义Friedman’s瓮模型的简易规则；Ⅲ期临床试验采用RPW(1,1,1)原则。假定所有的受试者均来自同一个中心，均采用同一个系列的瓮模型进行随机化分配。

新受试者入组时使用的瓮模型采用其入组日期之前最近的一个瓮模型；入组时瓮模型尚未更新的受试者，其随机化分配采用初始瓮模型。37模拟实验的几点说明动态更新的瓮模型以更新日期为标志，且此更新操作是在前一个更新日期所实施的更新基础上进行。分组变量与结局变量均为模拟数据，其它预后因素如年龄、性别、疾病类型等均采用试验中的原始观察值38模拟实验结果表7利用简易广义Friedman’s

瓮模型模拟计算的处理分配结果（II期）组别病例数病例数的标准差分配比例(%)分配比例的标准差(%)高剂量组11122.946547.309.8062中剂量组6017.304825.847.3952低剂量组358.951115.033.8253安慰剂组286.401911.832.7359合计234——100——39模拟实验结果表8Friedman’s广义瓮模型对5个重要预后因素组间均衡性的影响（II期）预后因素不均衡次数不均衡比例(%)均衡次数均衡比例(%)年龄515.1094994.90疾病严重程度454.5095595.50疾病类型444.4095695.60症状体征总积分444.4095695.60性别515.1094994.90401.4访视时间与入组速度对分配比例的影响采用瓮模型的一个重要前提就是瓮结构的更新速度相对于整个研究周期要适度。在临床试验的实际操作中，访视时间与入组速度对于反应变量-适应性随机化的影响至关重要，但是具体的数量关系有待研究。研究起因：41模拟实验设计的几点说明以两处理组的临床试验为例，采用RPW（5,1,1）原则实现反应变量-适应性随机化。

瓮模型的选择使用和更新依据受试者的入组与出组日期，该日期将通过计算机模拟产生。模拟实验设计了两种形式：一种是访视时间无浮动；另一种是访视时间在一定范围内浮动。设定A、B两处理组的成功率分别为0.7和0.2，总样本量为24042模拟实验结果图3不同研究周期处理组A所占比例随访视时间的变化图（访视时间无浮动）

5%研究周期A处理所占分配比例访视时间（天）43图4不同研究周期处理组A所占比例随访视时间的变化图（访视时间浮动3天）

A处理所占分配比例访视时间（天）研究周期模拟实验结果44二、样本量再估计45

依据Ⅱ期临床试验的结果（两组愈合率分别为87%和75%),计算L02943项目Ⅲ期临床试验优效性检验的样本量（试验组为330，对照组为165）。Ⅲ期临床试验的结果显示愈合率组间差别没有统计学意义（试验组：77.88%，对照组：75%），其条件检验效能仅为17%。

2样本量再估计若干问题的探讨L02943项目临床试验的启示：46

依据一个既得的样本（原始随机样本），从中随机有放回地抽取若干个相同样本量的样本（bootstrap样本或重复采样样本）并计算所考察的统计量，以此bootstrap抽样分布来研究这个样本所代表的总体的分布情况。

Bootstrap抽样方法简介

自助法（bootstrapmethod)的基本思想47Bootstrap抽样设计及操作流程依据每一个原始随机样本，进行bootstrap抽样。在本课题的模拟设计中，我们抽取3000对bootstrap样本

设定总体参数

从设定的总体中随机抽样。此时抽取的样本即为用于bootstrap抽样的原始随机样本48揭盲前样本量再估计模拟结果Bootstrap抽样模拟的样本量分布均数与中位数基本相等，且非常接近依据原始随机样本的样本率计算所得的样本量

来自同一总体的不同原始随机样本，bootstrap抽样分布结果相近491618202224262830323436384005101520253035404550Percentsamplesize1618202224262830323436384005101520253035404550Percentsamplesize18202224262830323436384005101520253035404550Percentsamplesize18202224262830323436384005101520253035404550Percentsamplesize据四对原始随机样本进行Bootstrap抽样模拟的样本量分布图

50样本量的bootstrap抽样分布离散度大大增加，出现了最大值与最小值之间相差过万的情况（31与29037）。

均数与中位数相差较大,中位数与依据原始随机样本的样本率计算所得的样本量依然接近；

来自同一总体的不同原始随机样本，bootstrap抽样分布结果差别悬殊揭盲后样本量再估计模拟结果51据四对原始随机样本进行Bootstrap抽样模拟的样本量分布图

2070120170220270320370420470520570620670720770820870920051015202530Percentsamplesize2030405060708090100110120130140150160170180190200051015202530Percentsamplesize2030405060708090100110120130140150160170180190200051015202530Percentsamplesize2060100140180220260300340380420460500540580620051015202530Percentsamplesize52L02943项目临床试验模拟结果

图4依据PP集bootstrap抽样模拟Ⅲ期对照组样本量分布

样本量分布中位数为151，均数604，最小值21，最大值10273，（实际样本量153）53讨论54讨论对于RPW原则，u、a与b对组间分配的比例的影响各具特点BRAR与RAR均可以通过缩小两处理组样本组间分配比例的差距来达到缓和群体伦理与个体伦理矛盾的目的，两种方法对于获利偏倚的影响没有差别。55依据L01200项目Ⅱ、Ⅲ期临床试验数据资料进行的实例演算，进一步明确了反应变量-适应性随机化在临床试验中的可操作性；也可为药监部门制定样本组间分配比例的相关规定提供理论上的支持和