【靶点Talk】LAG-3下一个风口

【靶点Talk】LAG-3，下一个风口？作为新靶点LAG-3在肿瘤免疫治疗方面存在巨大潜力，可负向调节T细胞，在维持机体免疫系统稳态和促进肿瘤免疫逃逸扮演重要角色。今天给大家带来LAG-3相关介绍。1LAG-3的“简历”LAG-3（淋巴细胞激活基因-3，又称CD223）是一种抑制性免疫检查点蛋白。与PD-1和CTLA-4一样，LAG-3在原始T细胞上不表达，在抗原刺激下可在CD4+和CD8+T细胞上诱导表达，抑制T细胞功能。图片来源于文献（/10.3390/ijms22105282）病理状态下，LAG-3在肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)表面高度表达，其表达水平与肿瘤的发生、发展呈正相关。（如非小细胞肺癌和肝细胞癌）LAG-3的配体LAG-3的配体有四种，半乳糖凝集素-3(Galectin-3)、肝窦内皮细胞凝集素(LSECtin)、纤维蛋白原样蛋白1(FGL1)、主要组织相容性复合体Ⅱ(MHCⅡ，LAG-3的主要配体)。图片来源于文献（/10.3389/fimmu.2022.956090）LAG-3和CD4高度同源，与MHCⅡ的结合亲和力比CD4高，与CD4竞争性结合MHCⅡ，（MHCⅡ是LAG-3和CD4的共同配体）下调CD4+T细胞的细胞因子分泌水平和增殖能力。图片来源于文献（doi:10.1136/jitc-2020-001014）LAG-3可通过信号转导直接抑制CD8+T细胞，也能诱导Treg细胞活化，刺激其免疫抑制功能。图片来源于文献（/10.3389/fimmu.2022.956090）2LAG-3靶点临床研究进展LAG-3抑制剂可以直接结合LAG-3分子，阻断配体与LAG-3的相互作用，下调LAG-3对免疫系统的抑制效应。PD-1单抗只能激活T细胞，而不能抑制调节性T细胞的活性，而LAG-3抗体不仅能恢复T细胞功能，还能抑制调节性T细胞活性。临床开发中LAG-3抑制剂常与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用。图片来源于文献（/10.1002/ctm2.365.CCBY4.0）单克隆抗体2022年3月18日美国FDA批准百时美施贵宝的BMS-986213（Relatlimab+Nivolumab）用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤。与O药（Nivolumab）单药治疗相比，BMS-986213可将患者的中位无进展生存期增加一倍以上。重组融合蛋白IMP321是（ImmutepS.A.S.研发）一款可溶性重组融合蛋白，由人源抗体的Fc部分和LAG-3的四个胞外结构域组成。IMP321与LAG-3单抗作用机制不同，其靶向抗原提呈细胞（APC）的MHCⅡ分子，通过活化APC细胞进而激活包括T细胞在内的其它免疫细胞，从而发挥抗肿瘤作用。图片来源于文献（/10.2217/fon-2018-0807）双特异性抗体国内布局LAG-3双抗的有再鼎医药、信达生物、康方生物、岸迈生物等企业。岸迈生物的双抗EMB-02体内活性研究结果显示，LAG-3/PD-1双抗不仅比LAG-3单抗要好，也比LAG-3+PD-1单抗联用更好。信达生物的IBI323则是同时靶向PD-L1、LAG-3的2+2对称型的双抗，在临床前研究中双重阻断PD-L1/LAG-3通路，能克服原发性和获得性抗PD-(L)1耐药性。泽璟制药的ZGGS15临床试验获得药监局批准，用于治疗晚期实体瘤患者。这是全球首个获批并即将进入临床试验的LAG-3/TIGIT双抗。ZGGS15拥有双靶向阻断LAG-3和TIGIT的作用，具有协同增强免疫系统杀伤肿瘤细胞的能力：既可以通过有效阻断LAG-3与其配体MHCⅡ等的信号通路，激活TC