拟胆碱酶药和胆碱酶复活药

拟胆碱酶药和胆碱酶复活药2024/11/6拟胆碱酶药和胆碱酶复活药第一节胆碱酯酶1.真性胆碱酯酶:乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AchE)，存在于胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细胞和体内其它组织内。2.假性胆碱酯酶:对乙酰胆碱的作用较弱，可水解其它胆碱酯类，如琥珀胆碱。主要存在于血浆、肝、肾、肠及神经胶质细胞中。2拟胆碱酶药和胆碱酶复活药乙酰胆碱酯酶的结构及活性位点1.活性极高:1分子AchE每分钟水解Ach60万分子。2.活性中心有两个能与Ach结合的部位:①阴离子部位:一个谷氨酸残基(Glu)②酯解部位：a.酸性作用点：丝氨酸(Ser)羟基b.碱性作用点：组氨酸(His)咪唑环

3拟胆碱酶药和胆碱酶复活药AchE水解Ach的过程季胺阳离子-------阴离子部位Ach(Glu)AchE羰基碳-----丝氨酸羟基(酸性作用点)

裂解

Ach—AchE复合物

乙酰化AchE+胆碱

水解AchE+乙酸4拟胆碱酶药和胆碱酶复活药第二节抗胆碱酯酶药1.机制：抑制乙酰胆碱酯酶。2.分类：①易逆性抗胆碱酯酶药（新斯的明）②难逆性抗胆碱酯酶药（有机磷酸酯类）5拟胆碱酶药和胆碱酶复活药（一）易逆性抗胆碱酯酶药1.一般特性①药理作用：a.眼：缩瞳、降眼压、调节痉挛。b.胃肠：兴奋胃肠平滑肌及胃酸分泌增加。c.骨骼肌神经肌肉接头：抑制该处AchE直接兴奋骨骼肌：新斯的明促进运动神经末梢释放Ach6拟胆碱酶药和胆碱酶复活药d.其它：

腺体:泪,汗,唾液,支气管,胃腺(胃泌素,胃酸),胰腺

平滑肌：支气管、输尿管

心血管(复杂作用)及中枢(一定兴奋作用)7拟胆碱酶药和胆碱酶复活药②体内过程：a.吸收：毒扁豆碱易吸收；新斯的明吸收差。b.分布：毒扁豆碱能透过血脑屏障;新斯的明则不易8拟胆碱酶药和胆碱酶复活药c.代谢：血浆胆碱酯酶水解：新斯的明,毒扁豆碱。肝脏代谢：新斯的明。d.排泄：肾脏排泄：新斯的明(原形及代谢物)毒扁豆碱(尿中极少)9拟胆碱酶药和胆碱酶复活药③临床应用：a.重症肌无力：对自身骨骼肌运动终板Ach受体产生免疫反应。b.腹气胀、尿潴留:c.青光眼：毒扁豆碱、地美溴胺d.竞争性肌松药中毒：新斯的明、依酚氯铵、加兰他敏。e.阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease）10拟胆碱酶药和胆碱酶复活药不良反应：类似有机磷11拟胆碱酶药和胆碱酶复活药（二）常用易逆性抗AChE药新斯的明（neostigmine）吡斯的明（pyridostigmine）毒扁豆碱（physostigmine；依色林，eserine）依酚氯铵（edrophoniumchloride）安贝氯铵（ambenoniumchloride）加兰他敏（galanthamine）地美溴铵（demecariumbromide）12拟胆碱酶药和胆碱酶复活药新斯的明(neostigmine)【化学结构】【作用机制】抑制乙酰胆碱酯酶的活性。新斯的明与酶结合后形成的氨甲酰化胆碱酯酶水解较慢，故对酶的抑制作用较持久，恢复也较慢。13拟胆碱酶药和胆碱酶复活药【药理作用】1.骨骼肌的兴奋作用最强；①对胃肠道和膀胱平滑肌的兴奋作用较强；②新斯的明对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌的作用较弱。2.除抑制胆碱酯酶外，还能①直接激动骨骼肌运动终板上的N2受体②促进运动神经末梢释放乙酰胆碱14拟胆碱酶药和胆碱酶复活药新斯的明特点：1.抑制AchE:兴奋M、N受体①对骨骼肌、胃肠平滑肌作用较强②对支气管、腺体作用较弱15拟胆碱酶药和胆碱酶复活药2.临床应用：①重症肌无力：po、ih、im②腹气胀、尿潴留：③阵发性室上性心动过速④竞争性肌松药中毒⑤青光眼：0.05%甲硫酸新斯的明点眼，1-2滴/次，2次/日16拟胆碱酶药和胆碱酶复活药不良反应：胆碱能神经功能亢进。禁忌症：机械性肠梗阻、泌尿道梗阻。17拟胆碱酶药和胆碱酶复活药毒扁豆碱(physostigmine):用于青光眼和抗胆碱药中毒。加兰他敏(galanthamine):1.用于重症肌无力。2.治疗脊髓灰质炎后遗症及由神经系统疾病或外伤所致的感觉运动障碍。3.非除极化型肌松药中毒。18拟胆碱酶药和胆碱酶复活药二.难逆性抗胆碱酯酶药—有机磷酸酯类:【分子结构】【毒性作用机制】

有机磷中磷原子----丝氨酸羟基(AchE)中氧原子形成难以水解的磷酰化AchE式中R和R’多是烷基，如CH3、C2H5、C3H7等；Y一般是氧或硫；X是烷氧基、烷硫基或卤素。19拟胆碱酶药和胆碱酶复活药难逆性抗胆碱酯酶药分类1.医疗用药类：乙硫磷(echothiophateiodide):0.03--0.25%,1—2次/日,点眼。①异氟磷(isoflurophate):0.025%眼膏②用于无晶状体畸形的开角型青光眼。③其它药无效者。20拟胆碱酶药和胆碱酶复活药2.杀虫剂：乐果、敌敌畏、敌百虫、马拉硫磷、内吸磷。3.战争毒气：沙林(sarin)、梭曼(soman)、塔崩(tabun)。21拟胆碱酶药和胆碱酶复活药胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药是一类能使已被有机磷酸酯类抑制的乙酰胆碱酯酶恢复活性的药物，常