第20章 肿瘤免疫课件

第二十章肿瘤免疫第20章肿瘤免疫

肿瘤是在各种致癌因素（化学物质、放射线、病毒感染）的作用下，组织细胞的某些生长调控基因发生突变或者异常表达的结果。发生基因突变的细胞异常增生，形成新生物。第20章肿瘤免疫肿瘤免疫学(tumorimmunology)是研究肿瘤抗原、机体的免疫功能与肿瘤发生发展和转归的相互关系；机体对肿瘤的免疫应答、肿瘤细胞逃逸免疫效应的机制；肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学肿瘤免疫学理论和实际应用的基础主要取决于肿瘤细胞是否具有肿瘤抗原第20章肿瘤免疫第一节肿瘤抗原第20章肿瘤免疫

细胞癌变过程中出现的新抗原及过度表达的抗原物质的总称。第一节肿瘤抗原第20章肿瘤免疫一、肿瘤抗原产生的的分子机理：1）细胞癌变过程中合成了新的蛋白质分子2）由于糖基化等原因导致异常的蛋白质及其产物3）由于基因突变或重排等使正常蛋白质分子的结构发生改变4）正常情况下处于隐蔽状态的抗原表位暴露出来5）多种膜蛋白分子的异常聚集6）胚胎抗原或分化抗原的异常表达第20章肿瘤免疫二、肿瘤抗原的分类和特征

（一）根据肿瘤抗原特异性分类

肿瘤特异性抗原（TSA）肿瘤相关抗原(TAA)（二）根据诱发和发生情况分类化学和物理因素诱发的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原自发性肿瘤的抗原胚胎抗原或分化抗原

第20章肿瘤免疫肿瘤特异性抗原（tumorspecificantigen,TSA)是肿瘤细胞特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原这类抗原是人们于50年代在遗传背景基本相同的小鼠中，通过移植排斥的实验方法发现的，又称为肿瘤特异性移植相关抗原(tumorspecifictransplantationantigen,TSTA)或肿瘤排斥抗原(tumorrejectionantigen,TRA)1.肿瘤特异性抗原根据肿瘤抗原特异性分第20章肿瘤免疫

后来研究发现，另有一些不能导致肿瘤排斥，却能在一定程度上诱导机体特异性抗肿瘤免疫应答的抗原，移植排斥实验的敏感性较低，无法发现这些肿瘤抗原的存在。因此，通过移植排斥实验所发现的仅仅是肿瘤细胞表面存在的部分肿瘤抗原。第20章肿瘤免疫肿瘤组织中试图分离TSA第20章肿瘤免疫

除上述寻找肿瘤抗原采用的两种方法外，人们还用肿瘤细胞免疫动物后所获抗体，去分析肿瘤细胞表面的抗原分子，但通过这些研究方法发现的TSA很少，对肿瘤抗原分子特性的了解也很少。第20章肿瘤免疫

目前已知肿瘤抗原多是以多肽形式与MHC分子中的多肽结合区域相联结,形成复合物而存在于细胞表面.T细胞识别MHC分子提呈的抗原多肽(一级结构),提示人们应该应用肿瘤特异性CTL去发现肿瘤抗原.第20章肿瘤免疫

鉴于TSA诱导的主要是T细胞免疫,并能被所诱导产生的特异性CTL所识别,因此,人们应用肿瘤特异性CTL克隆并结合分子生物学技术,成功地从基因水平上证实了TSTA的存在,其大体实验过程如下图所示:第20章肿瘤免疫第20章肿瘤免疫第20章肿瘤免疫肿瘤相关抗原(tumor-associatedantigen,TAA)指非肿瘤细胞所特有的、正常细胞和其他组织上也存在的抗原,只是其含量在细胞癌变时明显增高只表现出量的变化而无严格肿瘤特异性胚胎性抗原是其中的典型代表（AFP、CEA）2.肿瘤相关抗原根据肿瘤抗原特异性分第20章肿瘤免疫化学或物理因素诱发的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原自发性肿瘤的抗原胚胎抗原或分化抗原根据肿瘤诱发和发生情况分第20章肿瘤免疫化学或物理因素诱发的肿瘤抗原根据肿瘤诱发和发生情况分化学致癌剂、紫外线、X射线特点：特异性高、抗原性弱，明显的个体特异性，大多数人类抗原不属于该种第20章肿瘤免疫

EBV—B淋巴瘤、鼻咽癌HBV、HCV—原发性肝癌等

HPV—宫颈癌特点：同一种病毒诱发的不同类型肿瘤，可表达相同的抗原；抗原性强根据肿瘤诱发和发生情况分

病毒诱发的肿瘤抗原第20章肿瘤免疫指一些无明确诱发因素的肿瘤；表面具有肿瘤特异性抗原特点：某些自发性肿瘤类似于化学诱发的肿瘤，具有各自独特的抗原性，很少或几乎完全没有交叉反应；另一些自发性肿瘤则类似于病毒诱发的肿瘤，具有共同的抗原性

自发性肿瘤的抗原根据肿瘤诱发和发生情况分第20章肿瘤免疫在胚胎分化发育阶段由胚胎组织产生的正常成分，出生后消失；当细胞癌变时，重新合成而大量表达分泌性抗原，由肿瘤细胞产生和释放，如AFP与肿瘤细胞膜有关的抗原，疏松地结合在细胞膜表面，容易脱落，如CEA

胚胎抗原根据肿瘤诱发和发生情况分第20章肿瘤免疫特点：抗原性弱，因为在胚胎期出现过，宿主对之已形成免疫耐受，因而不能引起宿主免疫系统对肿瘤细胞的杀伤效应

胚胎抗原根据肿瘤诱发和发生情况分第20章肿瘤免疫第二节

机体对肿瘤的免疫应答细胞免疫主力体液免疫协同作用肿瘤免疫原性强特异性免疫应答肿瘤免疫原性弱非特异性免疫应答第20章肿瘤免疫一、体液免疫应答激活补体系统溶解肿瘤细胞抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用抗体的调理作用抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体抗体使肿瘤细胞的粘附特性改变或丧失第20章肿瘤免疫第20章肿瘤免疫二、细胞免疫应答在控制具有免疫原性肿瘤细胞的生长中，T细胞介导的免疫应答起重要作用MHCII类抗原限制的CD4+T细胞MHCI类抗原限制的CD8+T细胞第20章肿瘤免疫第20章肿瘤免疫第20章肿瘤免疫CD4+Th细胞主要是通过其释放的细胞因子发挥杀伤作用，如：IL-2、IFN-γ等激活单核-巨噬细胞、NK细胞，并能增强CD8+CTL的功能；CD4+Th细胞也有一定的直接杀伤肿瘤细胞的作用

第20章肿瘤免疫CD8+CTL杀伤肿瘤细胞的机制（一）直接杀伤肿瘤细胞识别肿瘤抗原并与之结合，溶细胞作用（二）间接杀伤肿瘤细胞分泌细胞因子如：IFN–γ、TNF第20章肿瘤免疫三、非特异性免疫应答（一）NK细胞

杀伤作用无肿瘤特异性和MHC限制性也可经ADCC机制杀伤肿瘤细胞（二）γδT细胞不受MHC限制，直接杀伤

第20章肿瘤免疫通过溶酶体酶等直接杀伤肿瘤细胞处理和提呈抗原，并分泌IL-1、IL-12等激活T细胞，产生特异性免疫应答ADCC效应机制分泌细胞毒性因子如：TNF、NO，间接杀伤肿瘤细胞。（三）巨噬细胞抗原提呈细胞效应细胞第20章肿瘤免疫在某些情况下，浸润肿瘤局部的一类巨噬细胞，通过产生EGF、TGF-β等因子和酶类，促进肿瘤的生长和转移

巨噬细胞在抗肿瘤免疫应答中具有双重性第20章肿瘤免疫

第三节肿瘤的免疫逃逸机制1957年免疫监视学说与肿瘤细胞有关的因素与宿主免疫系统有关的因素

第20章肿瘤免疫一、与肿瘤细胞有关的因素肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变肿瘤细胞“漏逸”肿瘤细胞MHCI类分子表达低下肿瘤细胞缺乏协同刺激信号肿瘤细胞导致的免疫抑制肿瘤细胞抗凋亡第20章肿瘤免疫肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变第20章肿瘤免疫肿瘤细胞MHCI类分子表达低下第20章肿瘤免疫肿瘤细胞缺乏协同刺激信号第20章肿瘤免疫肿瘤细胞导致的免疫抑制第20章肿瘤免疫肿瘤细胞的“漏逸”肿瘤细胞的凋亡抵抗作用第20章肿瘤免疫二、与宿主免疫系统有关的因素免疫功能低下或耐受状态增强抗体第20章肿瘤免疫第四节

肿瘤免疫诊断、治疗及预防第20章肿瘤免疫甲胎球蛋白（AFP）浓度正常浓度:<20ng/ml异常浓度100-350有可能是肝细胞癌350-500有可能是肝细胞癌500-100可能是肝细胞癌>1000肝细胞癌一、肿瘤的免疫诊断

(一)肿瘤抗原的检测第20章肿瘤免疫

正常值<10ng/ml有症状的病人高于正常5-10倍癌胚抗原:CEA第20章肿瘤免疫(二)免疫组化或流式细胞仪:

淋巴瘤和白血病细胞表面的CD分子(三)放射免疫显影法第20章肿瘤免疫二、肿瘤的免疫治疗基本思路：通过体内或半体外方法来调动宿主免疫系统的抗肿瘤免疫应答能力，消灭已经形成的肿瘤细胞或者抑制其进一步发展治疗关键：克服宿主对肿瘤细胞的免疫忽视状态第20章肿瘤免疫肿瘤的免疫治疗非特异性卡介苗、短小棒状杆菌、左旋咪唑等.减毒或灭活的瘤苗、基因修饰的瘤苗、肿瘤抗原肽疫苗、DC疫苗特异性主动免疫治疗LAK细胞、

细胞因子非特异性单克隆抗体、激活的T淋巴细胞特异性被动免疫治疗第20章肿瘤免疫实验性瘤苗

（Experimentaltumorvaccines）DNA疫苗重组病毒瘤苗人工合成的肿瘤抗原肽+佐剂免疫动物DC与肿瘤细胞融合DC负载肿瘤抗原肽基因工程瘤苗：转染IL-2、IL-4、IFN-和B7分子第20章肿瘤免疫肿瘤的细胞因子免疫治疗

（Cytokineimmunotherapyoftumors）IFN-

具有上调MHC-I分子的表达和增强NK细胞活性的作用；大剂量静脉滴注重组人IL-2后，可显著增加T和NK细胞数量与活性；GM-CSF和G-CSF缩短白细胞贫血时间；TNF在体外试验中有较为明显的抗肿瘤细胞作用，IFN-

能够活化巨噬细胞，增强NK细胞活性，上调MHC-I和II类分子的表达。第20章肿瘤免疫肿瘤的抗体免疫治疗

（Tumorimmunotherapywithantibodies)负载不同毒素（如植物毒素、白喉毒素、放射性物质或细胞毒性药物）的抗体分子能够像“定向导弹”一样直接而特异地杀伤肿瘤细胞。尚待解决问题：可用于临床的肿瘤特异性抗体较少；体内Fc受体介导的抗体清除作用降低疗效；细胞毒性物质对宿主正常组织与器官的损伤作用严重；宿主的抗毒素体液免疫应答加快标记抗体的清除并中和毒素的作用；不表达靶抗原的新生肿瘤细胞获得生长优势，取代原有的肿瘤细胞。第20章肿瘤免疫肿瘤的细胞免疫治疗

（Cellularimmunotherapyoftumors）体外扩增NK、T细胞和树突状细胞，避免体内的免疫耐受与调节机制，迅速大量获得效应细胞，从而杀伤肿瘤细胞。