酪氨酸激酶抑制剂在抗肿瘤治疗中的肝毒性

酪氨酸激酶抑制剂在抗肿瘤治疗中的肝毒性患者，女性，5７岁，2016年８月患者无明显诱因出现发热，体温38.５℃，左中下胸痛，与呼吸有关，每于夜间及平卧时明显，端坐位疼痛可稍减轻；伴晨起咳嗽、咳痰，痰中带血２次，每次米粒大小鲜红色血。无气促，无喘息，无夜间盗汗。于我院PET－CT示“左肺下叶中央型肺癌并阻塞性炎症、肺不张，纵隔及左肺门淋巴结转移〞，肺穿刺活检结果示“左下肺低分化腺癌〞，EGFR检测为阴性，ALK交融基因检测阳性，诊断为“左下肺低分化腺癌并左肺门及纵隔淋结巴结转移〞，遂于2016年９月１日始予克唑替尼〔250mgBid〕靶向治疗。病例2021/1/1222016年10月8日查肝功能提示ALT96U/L、AST64U/L，之后数次查肝功能均提示ALT、AST升高，如以下图。病例2016-9-1克唑替尼0.25gbid2017-1-18克唑替尼0.25gqd2021/1/123目录/Contents01背景02相关研究03讨论2021/1/12401酪氨酸激酶抑制剂的研究进展2021/1/125细胞毒靶向格列卫易瑞沙阿瓦斯汀抗肿瘤治疗的演变单药治疗结合治疗靶向治疗2021/1/126以EGFRTKIs进展个体化治疗的开启IPASS试验确定非小细胞肺癌的分子分型，说明EGFR突变〔非临床特征〕对EGFRTKIs具有敏感性欧洲药品管理局〔EMA〕批准吉非替尼为EGFR突变的非小细胞肺癌的一线治疗用药发现表皮生长因子受体(EGFR)报告EGFR突变IDEAL-1/2试验(吉非替尼)发表2004200319782005(厄洛替尼)发表2021/1/127十余项临床研究验证了TKI对于相关基因突变阳性患者的疗效是卓越的、一致的研究发表时间分组ORR中位PFSIPASS2009吉非替尼卡铂/紫杉醇71.2%vs47.3%9.5vs6.3月First-SIGNAL2012吉非替尼顺铂/吉西他滨84.6%vs37.5%8.0vs6.3月WJTOG34052010吉非替尼顺铂/多西他赛62.1%vs32.1%9.6vs6.6月NEJ0022009吉非替尼卡铂/紫杉醇73.7%vs30.7%10.8vs5.4月OPTIMAL2011厄洛替尼卡铂/吉西他滨83%vs36%13.1vs4.6月ENSURE2014厄洛替尼顺铂/吉西他滨62.7%vs33.6%11.0vs5.5月EURTAC2012厄洛替尼含铂两药58%vs15%9.7vs5.2月LUX-Lung32012阿法替尼顺铂/培美曲塞56.1%vs22.6%11.1vs6.9月LUX-Lung62013阿法替尼顺铂/吉西他滨66.9%vs23.0%11.0vs5.6月CONVINCE2016埃克替尼顺铂/培美曲塞64.8%vs33.8%9.7vs7.2月2021/1/128TKI相对于传统化疗平安性更高过敏反响骨髓抑制肝毒性胃肠道反响泌尿系统毒性心血管毒性神经毒性传统化疗皮肤毒性胃肠道反响……肝脏毒性TKI……2021/1/129TKI用药相关的肝毒性警示2021/1/121002TKIs肝毒性的相关研究2021/1/12112021/1/1212*①ALT升高≥3级发生率；②AST升高≥3级发生率；③TBIL升高≥3级发生率。亚组1亚组22021/1/1213纳入研究的方法学质量较高，结果具有良好的参考价值。2021/1/1214亚组1〔TKIVS.抚慰剂〕，95%CI(2.81,11.48)，P<0.000]，试验组患者ALT升高≥3级的发生率比对照组高，两组比较差异有统计学意义。亚组2〔TKI+化疗VS.抚慰剂+化疗〕，95%CI(0.47,5.57)，P=0.44]，试验组患者ALT升高≥3级的发生率比对照组高，两组比较差异无统计学意义。2021/1/1215亚组1〔TKIVS.抚慰剂〕，95%CI(3.03,17.16)，P<0.000]，试验组患者AST升高≥3级的发生率比对照组高，两组比较差异有统计学意义。亚组2〔TKI+化疗VS.抚慰剂+化疗〕，95%CI(1.81,4.71)，P<0.000]，试验组患者AST升高≥3级的发生率比对照组高，两组比较差异有统计学意义。2021/1/1216亚组1〔TKIVS.抚慰剂〕，95%CI(0.87,5.99)，P=0.09]，试验组患者TBIL升高≥3级的发生率比对照组高，两组比较差异无统计学意义。亚组2〔TKI+化疗VS.抚慰剂+化疗〕，95%CI(1.81,4.71)，P=0.59]，试验组患者TBIL升高≥3级的发生率比对照组高，两组比较差异无统计学意义。2021/1/1217现有的证据说明肿瘤患者使用TKIs发生肝毒性的风险显著升高。在临床使用TKIs的过程中，需对患者肝功能进展定期检查及监护。讨论TKIs肝毒性的机制以防止肝毒性的发生有重要临床指导意义。结论2021/1/1218

化疗本身对肝功能造成影响其他影响因素可能是由于化疗本身也会对肝功能造成影响的缘故。亚组2中，联用的化疗方案包括吉西他滨加铂类〔顺铂或卡铂〕，培美曲塞加顺铂，阿糖胞苷加多柔比星。亚组1的OR值比亚组2更高2021/1/1219肿瘤类型，肝转移的情况对患者的肝功能造成影响Kudo等的研究肿瘤类型是原发性肝癌，Valle等的研究肿瘤类型是胆管癌。Arnold等对小细胞肺癌的Ⅱ期研究和Siu等对结直肠癌的Ⅲ期研究纳入的患者在入组时即有部分伴有肝转移，但没有对肝功能进展详细说明。肝功能的储藏情况不一致2021/1/1220机制研究——选取药物克唑替尼2021/1/1221假设克唑替尼肝毒性CYP3A基因多态性相关？*有研究说明，亚洲人群中，CYP3A5被认为是个体间CYP3A活性差异的最主要因素，其中CYP3A5*3突变频率最高，且具有功能意义2021/1/1222入组条件：〔1〕组织病理学或细胞学证据的IIIb期-IV期NSCLC〔国际肺癌研究协会第7版NSCLC分期标准为据〕；〔2〕经VentanaIHC或荧光原位杂交技术〔fluorescenceinsituhybridization，FISH〕或RT-PCR基因检测ALK重排交融基因阳性；〔3〕按标准剂量口服克唑替尼胶囊200~250mg，每日两次。假如患者在服用克唑替尼之前就有肝功能异常，则排出入组。详细记录患者的性别、年龄、身高、体重等一般资料，病理类型及分期，是否肝转移，是否有肝炎病史，服用克唑替尼的剂量、时间，以及用药后监测肝功能的相关指标：ALT，AST，TBIL及ALP。肝毒性按常见不良反响事件评价标准CTCAE版标准进展评价。实验设计2021/1/1223共21例患者，其中9名男性，12名女性，中位年龄岁，病理诊断1例为腺鳞癌，其他均为腺癌，分期3例为Ⅲb期，其他均为IV期，5例患者在服药时即有肝转移，5例患者有乙肝病史。克唑替尼为一/二线治疗的各占8例，为三线治疗的有5例。*两组患者年龄、性别、身高及体重等比较，差异均无统计学意义〔〕2021/1/122421例患者中8例出现以血清转氨酶或胆红素或碱性磷酸酶升高为表现的肝毒性。肝毒性发生的中位时间为41天〔7-162天〕在发生2级和3级肝毒性的4例患者均有再次服用小剂量克唑替尼的经历，其中3例再次出现了克唑替尼导致的肝毒性。*肝功能指标按常见不良反响事件评价标准CTCAE4.0版标准进展评价2021/1/1225*发生1级肝功能损伤的有4例，发生2级肝功能损伤的有2例，发生3级肝功能损伤的有2例，没有患者发生4级肝功能损伤2021/1/1226GG：CYP3A5*3/*3，突变纯合型GA：CYP3A5*1/*3，突变杂合型AA：CYP3A5*1/*1，野生纯合型CYP3A5*3的基因突变频率为78.57%。2021/1/1227CYP3A5*3突变与克唑替尼肝毒性的发生无显著性关联。2021/1/122803讨论2021/1/1229剂量依赖性细胞毒性服用小剂量克唑替尼平安的人群中占主导地位免疫过敏机制服用小剂量克唑替尼仍然导致肝毒性的人群中占主导地位克唑替尼的肝毒性机制剂量依赖性细胞毒性机制和免疫过敏机制都在小分子化合物所致肝毒性中被提及。2021/1/1230具有*3/*3的3例再次发生了肝毒性联用CYP3A4抑制剂对其的影响8例患者发生肝毒性4例服用了CYP3A4抑制剂，减量处理1例具有*1/*3的患者没有再发生肝毒性2021/1/1231这是一项回忆性研究，部分患者在入组时已经停顿使