Irisin与代谢性疾病

Irisin（鸢尾(yuānwěi)素）与代谢性疾病

第三军医大学西南(xīnán)医院内分泌科共六十一页脂肪组织（adiposetissue，AT）主要(zhǔyào)由大量群集的脂肪细胞构成，由疏松结缔组织分隔成小叶。根据脂肪细胞结构和功能的不同，脂肪组织分为两类：WAT、BAT。共六十一页

按脂肪细胞结构(jiégòu)和功能不同分为2型：

棕色脂肪白色脂肪共六十一页皮下脂肪--鸭梨(yālí)型身材通常脂肪容易堆积在下半身，容易导致腰部以下的骨关节病变和皮肤病变。

内脏脂肪--苹果型身材

腹型肥胖脂肪堆积在内脏及躯干中，尤以肚子最为明显，最容易引起心血管方面的疾病，因为脂肪堆积并包裹内脏，易造成脂肪肝及胆结石等病变。共六十一页白（黄）色脂肪组织（WAT）黄色（在哺乳动物呈白色），即通常说的脂肪组织。它由大量单泡脂肪细胞集聚而成，细胞中央有一大脂滴，胞质呈薄层，位于细胞周缘(zhōuyuán)，包绕脂滴。在HE切片上，脂滴被溶解成一大空泡。胞核扁圆形，被脂滴推挤到细胞一侧，连同部分胞质呈新月形。黄色脂肪组织主要分布在皮下、网膜和系膜等处，约占成人体重的10％功能：是体内最大的贮能库，参与能量代谢，并具有产生热量、维持体温、缓冲保护和支持填充等作用。在一般正常情况下，人体所消耗的能源物质60%～80%来自体内的糖分，在短期饥饿情况下，则主要由体内的脂肪供能。共六十一页棕色(zōngsè)脂肪组织（BAT）棕色其特点是组织中有丰富的毛细血管，脂肪细胞内散在许多小脂滴，线粒体大而丰富，核圆形，位于细胞中央。这种脂肪细胞称为多泡脂肪细胞。棕色脂肪组织在成人极少或无，新生儿及冬眠(dōngmián)动物较多，在新生儿主要分布在肩胛间区、腋窝及颈后部等处。主要功能是：在寒冷的刺激下，棕色脂肪细胞内的脂类分解、氧化，散发大量热能，有利于新生儿的抗寒和维持冬眠动物的体温。而不转变为化学能。这一功能受交感神经调节。共六十一页棕色(zōngsè)脂肪组织的再认识棕色脂肪组织在成人极少或无，过去一直认为在成人无活性2004年，Truong用氟脱氧葡萄糖-正电子发射体层摄影（FDG-PET），首次发现肿瘤和成人体内存在(cúnzài)着有活性的BAT。通过使用PET扫描仪观察到亮的很小的区域，那些就是人体内的棕色脂肪组织。它们非常活跃地消耗葡萄糖，以产生热量，在PET扫描仪上显示是亮的。

2008年底Science杂志公布了该刊评出的2008年度十大科学突破，其中一项-----棕色脂肪2012年

ADA年会上，班廷奖-----棕色脂肪研究共六十一页WAT与BAT的对比(duìbǐ)成分（脂滴）线粒体细胞色素血管特异性的表达基因功能受凉等刺激WAT1个大的很少无储存能量分泌许多细胞因子无BAT多个小的多有通过UCP等产热耗能增多共六十一页2012班廷(bāntínɡ)奖2012班廷奖授与哈佛医学院和波士顿Dana-Farber癌症研究所的细胞生物学&医学教授BruceSpiegelman博士，表彰他在脂肪调控方面的系列研究他以“脂肪生成的转录控制－代谢性疾病的新治疗TranscriptionalControlofAdipogenesis-TowardaNewGenerationofTherapeuticsforMetabolicDisease”为题，作了精彩报告，叙述了一种新发现的糖代谢关键(guānjiàn)调节激素——Irisin和浅棕色脂肪组织（Beigefatcell）。共六十一页脂肪组织调节(tiáojié)因子Spiegelman博士(bóshì)的团队已发现多种脂肪组织调节因子，包括PRDM16、PGC-1α、Fndc5和Irisin等。PRDM16水平升高可使白色脂肪转为浅棕色脂肪，可调控棕色脂肪细胞前身转变为肌肉组织，也可使原始肌肉组织转化为棕色脂肪。PGC-1α:在小鼠和人类，剧烈运动时PGC-1α表达增加，线粒体生物合成增加，氧化增强，血管形成增加，从而具有抗氧化应激作用。在组织培养中，PGC-1α刺激葡萄糖的摄取和血管形成，并具有抗肌营养不良和萎缩的效果。共六十一页Fndc5新的研究提示，运动可产生一种分泌性蛋白质分子Fndc5，能提高具有燃烧能量功能的浅棕色脂肪数量(shùliàng)。Fndc5基因mRNA序列在人与小鼠之间完全相同，它与胰岛素之间有85%同源性，而与胰高血糖素之间有90%同源性。肥胖小鼠接受带有Fndc5基因的腺病毒转染后，增加了葡萄糖耐量和能量的动态平衡。FNDC5在肌肉、心脏和中枢神经系统很丰富FNDC5是运动和PGC-1α诱导的蛋白质，被切割释放出112个氨基酸的多肽-Irisin，共六十一页IrisinFndc5能够裂解释放出具有112个氨基酸的多肽，该研究小组将其命名为新发现的激素——Irisin，取名自希腊彩虹女神Iris。Irisin在人类和小鼠中100%同源在组织培养中，Irisin增加了300%的细胞呼吸。对于肥胖人群，运动训练4周后循环中Irisin增加40%~60%。Spiegelman博士(bóshì)指出，Irisin可致白色脂肪“棕色变”反应，可优先作用于beige细胞，减少代谢性疾病发生。irisin可使胰岛素水平下降，糖水平改善。Irisin可作用在其他组织，如脑、肝、心脏、骨骼肌等，从而对某些疾病治疗中起作用。共六十一页鸢(yuān)尾素，英文名Irisin。2012年1月发表在《自然》杂志发现(fāxiàn)一类棕色脂肪以及转化脂肪类型的新激素。研究者说：Iris是彩虹女神，又被称作信使女神，于是我们将这种激素命名为“Irisin”（鸢尾素）共六十一页研究发现:经过(jīngguò)锻炼之后的肌肉会分泌一种叫PGC-1α的蛋白，该蛋白调控的下游因子之一可以通过剪切和修饰形成鸢尾素。鸢尾素可以作用于白色脂肪细胞，诱导其转化为棕色脂肪细胞。而棕色脂肪组织在成人体内的含量虽然少，其产热效率却极高，被激活的棕色脂肪组织通过快速消耗葡萄糖和脂防来发热，当它自身储存的脂肪消耗殆尽，身体其他部位储存的白色脂肪就成为新燃料，呈现出星火燎原之势。

共六十一页来源和分子结构Irisin的前体为纤连蛋白Ⅲ型结构域含有蛋白5(FNDC5)，经过剪切和修饰后形成irisin。Irisin肽段主要来自FNDC5的N末端纤连蛋白Ⅲ结构域[N.terminalfibronectinm(FNm)domain]¨

Irisin由112个氨基酸组成(zǔchénɡ)，相对分子质量为12000。共六十一页机体分布FNDC5mRNA主要表达于骨骼中，其他含肌肉较多的组织器官如心脏、舌、直肠也表达较多。此外，脂肪、大脑(dànǎo)、卵巢、睾丸、食管、甲状腺、肾脏、肝脏、肺脏等也有一定含量。血浆、脑脊液、唾液、乳汁等组织体液中可检测到irisin¨’。共六十一页在成年人，FNDC5高度表达于肌肉及富含肌肉的心包和肠组织；中度表达于心脏(xīnzàng)；低度表达于脑、肾脏、肝脏、肺脏及脂肪组织。由于骨骼肌中FNDC5基因表达量是脂肪组织的200倍，irisin仍然主要由骨骼肌合成分泌，而脂肪组织更多时候扮演的是靶组织的角色。HuhJY，PanagiotouG，MougiosV，eta1．FNDC5andirisininhumans：I．PredictorsofcirculatingconcentrationsinseYumandplasmaandII．mRNAexpressionandcirculatingconcentrationsinresponsetoweightlossandexercise[J]．Metabolism，2012，61(12)：1725-1738．DOI：10．1016／j．metabo1．2012．09．002共六十一页irisin由骨骼肌合成分泌、通过血液循环到达白色脂肪细胞的循环，irisin能够激发脂肪组织FNDC5mRNA自身合成分泌irisin，后者会反馈促进骨骼肌产生irisin释放入血，形成“irisin正反馈”，叠加促进白色脂肪棕色(zōngsè)化的进程Moreno-NavarreteJM，OrtegaF，SerranoM，eta1．Irisinisexpressedandproducedbyhumanmuscleandadiposetissueinas—sociationwithobesityandinsulinresistance[J]．JClinEndoerinolMetab，2013，98(4)：E769-E778．DOI：10．1210／jc．2012—2749．共六十一页受体Bostrm等推测irisin受体是一种细胞膜受体，受体被激活后将信号在胞内传递到达线粒体UCP1，引起耗能产热。Irisin在体内(tǐnèi)可形成二聚体，而二聚体形式有利于irisin作为配体与其受体结合并激活受体。Irisin二聚体的发现表明存在irisin受体的可能性很大。共六十一页诱导因素:如运动、饥饿、寒冷、高温、n-3脂肪酸等生理、物理、生化因素可引起FNDC5／irisin表达及分泌增多¨。某些(mǒuxiē)病理因素如肥胖、胰岛素抵抗等可导致FNDC5／irisin分泌发生变化。共六十一页质谱分析结果表明，FNDC5在切除N端信号肽后，在112号谷氨酸处被蛋白水解酶裂解，形成一段约110个氨基酸的多肽(duōtài)片段，即Irisin。Irisin的序列在种属间高度保守，人和小鼠的Irisin氨基酸序列完全相同。共六十一页共六十一页Irisin与代谢性疾病

相关(xiāngguān)的生物学功能1.介导白色脂肪细胞棕色化

哺乳动物体内的脂肪组织主要分为白色脂肪组织和棕色脂肪组织，两者的重要区别在于棕色脂肪细胞有较高含量的线粒体和UCP1、锌指蛋白16(PRdomaincontaining16，PRDM16，棕色脂肪基因标志物)的高表达。研究证实，含有较高棕色脂肪组织的小鼠表现出更低的血浆游离脂肪酸水平、更轻的体质量、更高的胰岛素敏感性，更能抵御(dǐyù)糖尿病及其他代谢性疾病的发生。共六十一页不同于贮存能量的白色脂肪组织，棕色脂肪组织能够更快地根据体质量增加量而提高机体能量消耗以对抗肥胖。Irisin介导白色脂肪细胞棕色化后，加快脂肪动员、促进其燃烧，增加能量释放、满足人体(réntǐ)运动带来的能量负荷的同时减少体脂量，从而发挥减重作用；更重要的是其促进了葡萄糖吸收、脂肪酸合成，改善了糖脂代谢，并能提高棕色脂肪样细胞占比，从而启动良性的代谢循环。共六十一页2.促进脂肪组织耗能产热

促进脂肪组织耗能产热是irisin的主要功能之一。Irisin通过上调白色和棕色脂肪组织中UCP1mRNA和蛋白质的表达，增加氧耗和能耗，导致机体产热增加。Irisin对UCP1的作用呈剂量一反应(fǎnyìng)关系。体外研究发现FNDC5／irisin可抑制脂肪细胞的分化，并可促进骨骼肌细胞分化和增长¨。共六十一页3.缓解胰岛素抵抗除了使白色脂肪细胞棕色化，促进脂肪的燃烧和减少，在这个意义上减少胰岛素抵抗外，irisin还可以通过其他多种途径来增加外周组织(zǔzhī)(脂肪、骨骼肌、肝脏组织(zǔzhī))对胰岛素的敏感性，以缓解尤其是饮食诱导的胰岛素抵抗。共六十一页中等程度提高循环irisin水平也足以有效地增加能量消耗、改善饮食诱导的胰岛素抵抗。提高irisin水平可能改善肝脏脂肪变性、缓解肝脏的胰岛素抵抗。过氧化物酶体增殖物活化(huóhuà)受体(PPAR)仅可诱导肝组织中成纤维细胞生长因子21的表达，后者通过上调PGC-1蛋白水平，促进肝内脂肪酸的氧化、增加葡萄糖的摄取以及介导肝内甘油三酯(IHTG)的清除。而irisin水平本身与IHTG呈负相关。FisherFM，KleinerS，DourisN，eta1．FGF21regulatesPGC—laandbrowningofwhiteadiposetissuesinadaptivetherrnogenesis[J]．GenesDev，2012，26(3)：271-281．DOI：10．1101／gad．177857．111共六十一页

irisin水平的升高还能在一定(yīdìng)程度上保护胰岛B细胞功能。Moreno—Navarrete等发现，脂肪组FNDC5基因表达与肿瘤坏死因子呈负相关。鉴于，肿瘤坏死因子可增加人体和动物实验模型胰岛B细胞凋亡，FNDC5表达后水解而得的irisin对胰岛B细胞可能具有保护作用。WangC，GuanY，YangJ．Cytokinesintheprogressionofpan—creaticB—celldysfunction[J]．IntJEndocrinol，2010，2010：515136．DOI：10．1155／201O／515136．共六十一页

小结：Irisin是一种调节糖脂代谢的新激素。它是由肌肉分泌的一种肌肉因子，其前体物质为Ⅲ型纤连蛋白结构域5(FNDC5)。运动可以促进骨骼肌表达过氧化物酶体增殖物激活受体y辅助激活因子PGC1d，PGC1d诱导FNDC5表达，FNDC5断裂形成分泌性肌肉因子Irisin，从而诱导白色脂肪棕色化，导致能量消耗增多，体质量减轻(jiǎnqīng)，改善糖耐量和胰岛素抵抗。

Irisin有望成为糖尿病及肥胖症的新一代治疗靶点共六十一页Irisin与肥胖(féipàng)外源性给予Irisin可显著减轻高脂饮食诱导的小鼠肥胖在正常饮食BALB／c小鼠及C57BIM6小鼠，静脉注射含FNDC5全长的腺病毒10d后，发现皮下脂肪组织中解偶联蛋白1(uncouplingprotein1，UCP1)的表达升高至13倍，免疫组织化学结果显示UCP1阳性细胞增多，脂肪细胞数量增加，但对体质量没有明显作用。然而，在高脂饮食诱导的肥胖C57BL／6小鼠，静脉注射含FNDC5全长的腺病毒10d后，与对照组相比，小鼠白天及夜晚(yèwǎn)的能量消耗均显著增加，体质量显著减轻⋯。上述实验提示，只有在肥胖状态下给予外源性Irisin才具有减轻体质量的效应。对人的研究发现，肥胖者血中Irisin与体质量指数、血糖等呈正相关，与年龄、胰岛素、胆固醇等指标呈负相关。HuhJY，PanagiotouG，MougiosV，eta1．FNDC5andIrisininhumans：I．PredictorsofcirculatingconcentrationsinselumandplasmaandⅡ．mRNAexpressionandcirculatingconcentrationsinresponsetoweightlossandexercise[J]．Metabolism，2012，61(12)：1725-1738．共六十一页杨梅丽王宏涛中华内分泌代谢(dàixiè)杂志2015年5月第31卷第5期417共六十一页Irisin与超重／肥胖

及相关(xiāngguān)代谢参数的研究175名上海市4O～60岁身体健康的人群。血清Irisin用酶联免疫吸附法测定。结果超重／肥胖者血Irisiu水平较正常体重者降低(P<O．05)。血Irisin水平与空腹(kōngfù)血糖(r=0．224，P<0．05)、HbA(r=0．281，P<0．05)、总胆固醇(r=0．203，P<O．05)、高密度脂蛋白胆固醇(r=0．199，P<O．05)、低密度脂蛋白胆固醇(r=0．195，P<0．05)呈正相关，而与肌酐(r=一0．184，P<O．05)呈负相关。多元回归分析显示，Irisin水平与超重／肥胖负相关(OR=0．994，95％C／0．989～0．998，P=0．004)。结论：超重／肥胖者血Irisin水平较正常体重者偏低，且Irisin与超重／肥胖呈负相关。共六十一页irisin与非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）研究(yánjiū)发现，与体重正常者相比，NAFLD患者和无NAFLD的肥胖者血清irisin水平明显升高。NAFLD患者及脂肪性肝炎患者血清irisin水平比脂肪变性者有升高趋势，而门脉炎性反应者血清irisin水平则明显高于无门脉炎性反应者。血清irisin水平可能与NAFLD炎性反应及其程度有关。共六十一页Irisin与高血脂、代谢(dàixiè)综合征血脂紊乱研究显示，代谢综合征患者血清irisin水平明显升高，与升高的循环血甘油三酯和低密度脂蛋白．胆固醇呈正相关。肥胖者经8周低能量(néngliàng)饮食降低体重后，随着血甘油三酯水平的下降，血irisin水平也明显下降。限制能量摄入8周使体重下降后，代谢综合征患者血浆irisin水平的下降与总胆固醇、总胆固醇／高密度脂蛋白-胆固醇比值、低密度脂蛋白．胆固醇、载脂蛋白的下降均呈显著相关。共六十一页irisin与动脉(dòngmài)粥样硬化外周血irisin水平升高与动脉粥样硬化(yìnghuà)有关。校正年龄、性别和体重指数后，irisin水平与体脂量、颈动脉内膜中层厚度呈正相关。颈动脉内膜越厚，血irisin水平越高高血压研究显示，代谢综合征患者血irisin水平明显升高，与收缩压、舒张压以及空腹血糖、甘油三酯、体重指数呈显著正相关。共六十一页.Irisin与多囊卵巢(luǎncháo)综合征研究表明Irisin可能为治疗PCOS患者提供新的方向认为Irisin水平与IR密切相关(xiāngguān)，血清Irisin水平增加可能是IR引起的代偿性反应，以改善胰岛素敏感性及相关(xiāngguān)糖脂代谢紊乱，经二甲双胍治疗，IR状态改善后，Irisin水平则随之降低。Li等研究发现，高雄激素指数（FAI）的PCOS患者比低FAI的PCOS患者Irisin水平明显较高［（203.00±83．60）μg/L与（174.50±61．20）μg/L，P＜0.05］，且Irisin水平与FAI呈正相关。PCOS患者存在肥胖、IR、高雄激素血症等一系列的代谢紊乱，是造成不孕的直接原因，也是糖尿病、心血管疾病发病的潜在因素。早期诊断，可以预防相关代谢疾病发生。共六十一页Irisin是一种新的脂肪细胞因子，在PCOS患者体内显著增加，与PCOS患者的肥胖，胰岛素抵抗，高雄激素血症，糖尿病及心血管风险显著相关。因此，认为PCOS患者血清Irisin水平的升高是一种代偿性的保护机制，以减轻代谢紊乱(wěnluàn)及相关并发症的发生。其机制为Irisin能通过促进白色脂肪组织棕色化的作用，从而增加能量消耗，减轻体重改善IR，进而减少糖尿病及相关心血管并发症发生风险杨梅(yángméi)丽王宏涛中华内分泌代谢杂志2015年5月第31卷第5期417共六十一页2型糖尿病患者血清Irisin水平(shuǐpíng)

及其与临床代谢参数的相关性选取2015年1-9月收治(shōuzhì)的T2DM患者96例作为T2DM组，另选取同期健康志愿者60例作为对照组，比较两组一般临床资料、骨骼肌量、体脂肪量、体脂百分比（BFR）、实验室临床代谢指标，采用Pearson相关分析探讨血清Irisin与各临床代谢参数的关系，多元线性回归分析影响血清Irisin的独立相关因子。结论：T2DM患者血清Irisin水平降低，WHR、HOMA-IR是其独立负影响因子，Irisin可能参与了T2DM糖脂代谢紊乱及组织器官损伤的发生发展过程。共六十一页共六十一页Irisin与2型糖尿病（T2DM)检测365例2型糖尿病患者循环血irisin水平，观察(guānchá)到伴有慢性肾病的2型糖尿病患者血浆irisin水平明显下降。相关分析显示，肾病越严重，irisin水平下降越明显。年龄越大，血压越高，irisin水平越低。伴有继发性肾功能不全的2型糖尿病患者，血浆irisin水平与体重指数、体脂量、体脂百分比和估计的肾小球滤过率呈正相关。共六十一页Irisin与妊娠期糖尿病（GDM)Kuzmicki等对妊娠晚期(wǎnqī)(孕28~30周)孕妇(GDM130例，健康孕妇140例，2组BMI均超过24kg/m2)的血清Irisin水平进行研究发现，GDM患者较正常孕妇的血清Irisin水平低，而正常孕妇的血清Irisin水平与胰岛素敏感性成正比，与胰岛素和IR成反比。Yuksel等网认为GDM患者母血中的血清Irisin水平降低，而脐带血中无差异。共六十一页Stengel等发现，在肥胖合并胰岛素抵抗的患者中，血浆irisin水平与空腹血糖无关(wúguān)，而与血浆胰岛素水平、体脂率呈正相关。另有一些研究发现，肥胖、T2DM患者骨骼肌、脂肪组织中FNDC5表达以及血液中irisin水平较健康人均明显降低，如Choi等对糖耐量正常与初发T2DM患者血液中的irisin及多种代谢指标进行Log~tic回归分析后发现，irisin与T2DM呈负相关.共六十一页这提示，irisin参与了血糖的调节，增加irisin水平可能会预防肥胖、T2DM的发生；而与体脂率呈正相关的irisin水平的增加可能是作为一种保护性因素，代偿在肥胖人群中紊乱的脂代谢过程。但仍不能确定在不同程度的肥胖、胰岛素抵抗阶段或不同时期(shíqī)的糖尿病病程中内源性irisin的变化。潘玲玲，张惠杰，陈政，等．血清irisin水平与腹型肥胖成人体(réntǐ)脂率相关[J]．中华糖尿病杂志，2013，5(8)：472-476．DOI：10．3760／cma．i．issn．1674-5809．2013．08．005．共六十一页低骨量女性血清irisin水平与年龄、血清甲状旁腺激素和肌酐水平呈负相关，Irisin与疾病关系的研究已取得一定成果，今后实验方案的设计和实施(shíshī)应充分考虑irisin作为代谢性激素的特点，如温度敏感性、应激性、适应性、代偿性、失代偿性等，尽可能避免环境温度、受试者饥饿程度和药物服用、采样时间、样品保存时间、irisin抗体质量、测定时间等因素的影响共六十一页Irisin在代谢性疾病方面

的运用前景(qiánjǐng)和瓶颈1.Irisin有望成为预防治疗代谢性疾病的新靶点肥胖的关键即为白色脂肪组织比例增多；而导致T2DM发生、发展的主要因素即为胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能(gōngnéng)受损。Irisin能够介导白色脂肪细胞棕色化，提高棕色脂肪(样)细胞占比，强化致热效应、减少体质量，并通过多种途径增加外周组织对胰岛素的敏感性，对胰岛B细胞也具有一定程度的保护作用。从生理功能(gōngnéng)上分析，irisin具有成为预防或治疗代谢性疾病新靶点的可行性。共六十一页2.运动疗法和“运动抵抗”问题规律、适当的运动是预防和管理肥胖、T2DM等的关键所在。规律的体育锻炼有助于平衡血糖、血脂代谢，预防、延缓(yánhuǎn)代谢性疾病的发生、发展，调节血压、改善心血管事件结局，提高生活质量。共六十一页Bostrm等发现，正常情况下，运动可诱导骨骼肌表达PGC-1a，刺激FNDC5的生成(shēnɡchénɡ)、增加血浆irisin水平65％；进行l0周耐力性训练后的健康成人，相比不运动者，其irisin水平增加了2倍共六十一页而有研究表明，能量限制(calorierestric．tion)疗法有助于改善胰岛素抵抗、降低大鼠脂肪含量，但并不伴有irisin水平的显著提高，从而(cóngér)提示运动可能是irisin改善代谢的唯一途径。SharmaN．CastorenaCM，CarteeGD．GreaterinsulinsensitivityinCalorierestrictedratsoccurswithunalteredcirculatinglevelsofseveralimportantmyokinesandcytokines『J]．NutrMetab(Lond)，2012，9(1)：90．DOI：10．1186／1743-7075-9-90．共六十一页尽管irisin能够介导白色脂肪棕色化、显著改善糖脂代谢，仍然有部分人群无法在这个层面上从运动获益。Hernandez-Alvarez等发现T2DM患者存在“运动抵抗(dǐkàng)”现象：运动后并不能诱导骨骼肌PGC-1a表达、提高血浆irisin水平。造成该现象的原因可能是Myostatin-AMPK—PGC-1a仅-FNDC5-PPAR~-ifisin-UCP1通路异常。“运动抵抗”可能是导致肥胖、T2DM患者irisin平均水平偏低的主要原因。而irisin减少本身进一步延缓白色脂肪棕色化及胰岛素抵抗的解除，可能还会加重“运动抵抗”的程度，形成恶性循环。Hemdndez．AlvarezMI．ThabitH．BurnsN，eta1．Subjectswithearly．onsettype2diabetesshowdefectiveactivationoftheskele—talmusclePGC-1{alpha}／Mitofusin-2regulatorypathwayinre—sponsetophysicalactivity[J]．DiabetesCare，2010，33(3)：645-651．D0I：10．2337／dc09．1305．共六十一页3.外源性irisin替代技术有待开发如果患者是因为基因突变而导致“运动抵抗”并造成代谢性疾病患病风险和控制难度的增加，除了设计针对基因的靶向治疗之外，通过生物技术开发具有生物活性的irisin进行(jìnxíng)外源性替代也是医学研究值得努力的一个方向。共六十一页作为FNDC5表达后被剪切、分泌(fēnmì)的部分，irisin的序列在所有已经测序的哺乳类动物种类中高度保守。相比小鼠和人胰岛素、胰高血糖素和瘦素的同源性分别仅为85％、90％和83％，irisin100％同源⋯。这意味着外源性生产、替代、发挥生理功能的可能性共六十一页Irisin完整的属性，如血浆中的存在形式、半衰期，生物学功能、病理生理及其表达调控(diàokònɡ)，受体的分布、结构特点及作用机制、影响因素等都有待进一步研究以了解、证实。共六十一页目前关于外源性irisin替代的体内实验仍止步于通过静脉注射导入FNDC5基因的腺病毒，使小鼠体内表达irisin并发挥作用，尚未有研究证明直接外源性皮下注射的irisinfl~使体内的白色脂肪组织发生棕色化转变。而且给予正常饮食小鼠外源性irisin对其体重并无明显作用，提示外源性irisin可能只有在肥胖状态下才能发挥减轻体重的作用，或者只能缓解饮食诱导的胰岛素抵抗；也说明了irisin并不是完全通过降低体重来达到缓解胰岛素抵抗的目的。而在将皮下注射irisin运用于临床治疗(zhìliáo)或预防T2DM等代谢性疾病前，调试出安全范围内最优白色脂肪棕色化转变率的注射方案也是一项无法回避的任务。共六十一页展望肌肉因子irisin的发现在一定程度上解释了运动的“减肥”机制。而因其能够增加能量消耗、降低体质量、改善胰岛素敏感性、稳定糖脂代谢，医学工作者更多地期待于它能够为靶向治疗，甚至预防肥胖、糖尿病等代谢性疾病提供新的解决思路和治疗方案，例如发展为类似胰岛素的外源性irisin皮下注射来诱导皮下脂肪棕色化，从而起到防治肥胖、抗胰岛素抵抗的作用。另外，从某一角度来讲，irisin作为模拟运动效果的药物被开发，受众不仅是肥胖患者，还有希望通过口服或注射irisin来替代骨骼肌运动以保持苗条身材的部分健康人群。这并不意味着单纯的外源irisin可以完全代替运动本身。若外源irisin有望研制成功，对于其适应证的界定也需要多方(duōfāng)斟酌。共六十一页共六十一页Irisin与糖尿病Choi等发现，2型糖尿病患者的血清(xuèqīng)Irisin水平是降低的，并且与新发2型糖尿病的发病率呈反比，表明Irisin可能在糖耐量和2型糖尿病中发挥关键作用。L