化学致癌作用

化学致癌作用研究的意义：01死因顺位的改变02研究的历史03人类癌症相关的环境因素041775年 英国 Pott烟囱工1895年 德国 Rehn染料工人1915年 日本 山极、市川煤焦油诱发皮肤1922年 英国 Kennway煤焦油分离出多环芳烃1945年 英国 CaseB-萘胺及联苯胺膀胱癌研究历史DollandPeto归因于环境因素的癌死亡百分比01烟草 30% 污染 2%02酒精 3% 工业产品<1%03饮食 35% 药品和医学处置1%04食品添加剂 <1% 地球物理因素 3%05生殖和性行为7% 感染 10%06职业 4%07化学物质引起正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程化学致癌具有上述作用的物质化学致癌物0201化学致癌机理：01亲电子剂学说02体细胞突变学说03癌基因学说04癌变的阶段学说055%55%30%10%1971年Miller提出间接致癌物（前致癌物）直接致癌物终致癌物1920年Roreri提出恶性肿瘤细胞起源于一个染色体不平衡的细胞X染色体连锁的G6PD分析21细胞基因组内有一些基因的突变与细胞的恶性转化有关1970年Baltimore鸡肉瘤病毒的反转录酶1974年Voger缺少src基因的病毒不能引起细胞恶性转化1901年Rous鸡肉瘤无细胞滤液可致癌Martin发现“有条件突变”的肉瘤病毒基因称为src基因4365原癌基因细胞中与v-src基因近缘的基因癌基因检测：DNA转染试验：显形转化癌基因H-rasp21ras蛋白锚定于细胞膜（GTP，GDP）信息传导苏氨酸磷酸化基因突变、外源基因插入、染色体易位与基因重排、基因丢失、DNA甲基化程度降低肿瘤抑制基因01该基因的表达可抑制肿瘤细胞的肿瘤性状表达，当基因本身或者基因产物灭活才容许肿瘤性状的表达02p53基因03完全丢失04显形负突变05显形正突变06215引发阶段引发作用的靶，不可逆性关键环节：4化学物或代谢产物与DNA作用导致体细胞突变成引发细胞。3引发剂：6致癌物的代谢、DNA修复和细胞增殖促长阶段早期可逆，晚期不可逆促长剂：细胞增殖特点：使引发细胞增殖成为癌前病变或者肿瘤010203040506进展阶段从引发细胞群转变成恶性肿瘤的过程进展剂：使促长阶段的细胞进入进展阶段的化学物特点：核型不稳定完全致癌物：兼有引发、促长和进展作用的化学物01化学致癌物的分类02IRAC分类03致癌机理分类人类致癌 动物致癌证据 证据1组（致癌物） 充分2组（A可疑致癌物）有限 充分 （B可能致癌物）有限 不充分不足 充分3组（目前无法分类）不足 不足4组（可能是非致癌物）没有 没有 遗传毒性致癌物直接致癌物间接致癌物无机致癌物非遗传毒性致癌物（促长剂、激素调控剂、细胞毒剂、免疫抑制剂等）未分类123456哺乳动物致癌试验01物种 大、小鼠02品系 主张用杂交系03性别04剂量选择05对照06动物数量07染毒途径试验期限结果观察和分析一般观察病理检查结果分析WHO判定致癌试验的阳性标准：01对照组也出现的肿瘤，试验组发生率增加02试验组出现对照组没有的肿瘤03试验组肿瘤发生早于对照组04与对照组比，试验组动物的平均肿瘤数增加05体外细胞转化06原发DNA损伤05染色体畸变04基因突变03致癌物筛选短期试验02与化学致癌有关的其它试验：0101哺乳动物体外培养细胞转化试验02裸鼠体内成瘤03核型改变04