乳腺癌抗血管生成治疗

乳腺癌抗血管生成治疗抗血管生成是乳腺癌治疗的重要靶点1抗血管生成治疗用于乳腺癌的一线治疗2抗血管生成治疗用于乳腺癌的二线及后续治疗3目

录抗血管生成是乳腺癌治疗的重要靶点1抗血管生成治疗用于乳腺癌的一线治疗2抗血管生成治疗用于乳腺癌的二线及后续治疗3目

录血管生成是肿瘤生长转移的最基本因素郝希山主编.肿瘤学（供8年制及7年制临床医学等专业用，第二版）.2010:113恶性肿瘤生长和转移依赖于肿瘤新生血管阻止新生血管形成，能起到“饿死”肿瘤细胞的治疗作用肿瘤不断生长释放促血管生成因子新生血管形成，肿瘤持续生长新生血管通透性高，肿瘤易转移抗血管生成靶向治疗可阻断这个过程通过阻断/干扰VEGF/VEGFR通路控制肿瘤生长2抗血管生成治疗用于乳腺癌的一线治疗3抗血管生成治疗用于乳腺癌的二线及后续治疗1抗血管生成是肿瘤治疗的重要靶点目录贝伐珠单抗一线治疗晚期乳腺癌的临床研究N=2447patientsfrom3trials；Control(n=1008);BV+chemo(n=1439)PreviouslyUntreatedMBCE2100PaclitaxelAVADODocetaxelRIBBON-1Capcitabine，TaxaneorAnthracyclineRANDOMIZEChemo+BevChemo+NoBevTreatUntilPDOptimalSecond-lineChemo+Bev（AVADOandRIBBON-1only）**~50%ofpatientsreceivedbevacizumabatcrossoverPrimaryendpoint:PFSHRforPFSrelativelysimilaracrosstrials贝伐珠单抗联合化疗均显著延长PFS，提高ORR研究名称E21001-2aAVADO3bRIBBON-14cPP+BPL+DB+DPL+XB+XPL+AB+T/A中位PFS(月)5.811.38.110.05.78.68.09.2PFSHR0.480.670.690.64PFSP值＜0.0001＜0.001d0.0002＜0.0001进展风险↓52%↓33%↓31%↓36%ORR(%)2250466424353851ORRP值＜0.0001＜0.001d0.00970.0054a独立评审评估；bPFS在疾病进展前就进行非研究治疗方案的删失；c15mg/kg.q3w；d探索性P值P=紫杉醇；B=贝伐单抗；PL=安慰剂；D=多西他赛；X=卡培他滨；T/A=紫杉类/蒽环类贝伐珠单抗联合化疗PFS获益，但OS并未获益雷莫芦单抗用于晚期乳腺癌的一线治疗MackeyJRetal.SABCS2013.AbstractS5-04Multicenter，randomized，double-blind,placebo-controlled,phase3trialHER2-negative,unresectable,locally-recurrentormetastaticbreastcancerNopriorchemotherapyorbiologictherapyforadvancedbreastcancerPrimaryendpoint:Investigator-AssessedPFSRANDOMIZATION2:1Docetaxel75mg/m2IVq3wksBlindRam10mg/kgIVq3wksDocetaxel75mg/m2IVq3wksBlindRamPlaceboIVq3wksProgressionDiseaseOrUnacceptableToxicityOrConsentWithdrawFollow-upforPDandforOSN=1144InvestigatorAssessedProgressionFreeSurvival雷莫芦单抗用于晚期乳腺癌的一线治疗

未能显著改善主要终点InvestigatorAssessedPFS雷莫芦单抗用于晚期乳腺癌的一线治疗

未能延长患者OSOverallSurvival舒尼替尼用于晚期乳腺癌一线治疗的两项Ⅲ期临床研究

均未获得生存益处样本量纳入患者治疗方案ORR（%）PFS（月）OS（月）RobertJ2011485≥18岁不能切除HER2-或不能使用赫赛汀的HER2+Sunitinib+Paclitaxel32.37.417.6Bev+Paclitaxel32.19.2NRP值P=0.525P=0.999P=0.996BerghJ2012593≥18岁不能切除HER2-Sunitinib+Docetaxel558.624.8Docetaxel428.325.5P值P=0.001P=0.265P=0.904ClinBreastCancer.2011;11(2):82–92；2.JClinOncol.2012;30(9):921-9

SOLTI-0701研究：索拉菲尼用于

HER2-晚期乳腺癌患者的一线或二线治疗SOLTI-0701wasarandomized,double-blind,placebo-controlledphaseIIBscreeningtrial.TheprimaryendpointwasPFS.SecondaryendpointsincludedOS,timetoprogression(TTP),overallresponserate(ORR),durationofresponse,andsafety.≥18岁

HER2-曾接受蒽环类和/或紫杉类治疗晚期乳腺癌患者N=229Capecitabine1000mg/m2twiceadayondays1to14ofa21-daycycle+sorafenib400mgtwiceadaycontinuouslyCapecitabine1000mg/m2twiceadayondays1to14ofa21-daycycle+PlaceboRANDOMIZE1:1SOLTI-0701研究：索拉菲尼显著改善患者PFS索拉菲尼组OS优于安慰剂组JClinOncol.2012;30(13):1484-91小结：抗血管生成治疗用于乳腺癌一线治疗有效小分子TKI索拉菲尼：第一项将小分子TKI用于晚期乳腺癌一线治疗的ⅡB期临床SOLTI-0701研究显示，索拉菲尼能显著改善患者PFS。它是否具有更大的治疗潜力还有待更大规模，Ⅲ期临床试验的检验。阿帕替尼：是一种与索拉菲尼相似的VEGFR2小分子抑制剂。阿帕替尼在乳腺癌治疗领域也同样具有潜力。大分子单抗贝伐单抗：经典抗血管生成药物贝伐单抗用于晚期乳腺癌患者的一线治疗，显著降低患者疾病进展风险。抗血管生成治疗01抗血管生成是肿瘤治疗的重要靶点抗血管生成治疗用于乳腺癌的一线治疗抗血管生成治疗用于乳腺癌的二线及后续治疗0203目录

RIBBON-2研究：

贝伐单抗用于晚期乳腺癌二线治疗的研究RIBBON-2wasaninternational,multicenter,placebo-controlledphaseIIItrial.Bevacizumabwasadministeredat10or15mg/kgIVevery2or3weeks.TheprimaryefficacyendpointwasPFSperinvestigatorassessments.SecondaryefficacyendpointsincludedORR,OS,PFSwithinindividualchemotherapyregimen,1-yearsurvivalrate,durationofobjectiveresponse,andsafety.贝伐单抗用于晚期乳腺癌二线治疗

显著延长患者PFS，降低疾病进展风险贝伐单抗用于晚期乳腺癌二线治疗

显著提高ORR，却未能延长OS概率（%）化疗+贝伐N=179化疗+安慰剂N=362*P=0.0193化疗+安慰剂N=362化疗+贝伐N=179#P=0.3741舒尼替尼用于晚期乳腺癌二、三线治疗的研究

均未取得显著疗效纳入患者治疗方案ORR（%）PFS（月）OS（月）BursteinHJ20081Previously

treated

MBCSunitinibmonotherapy112.59.5YardleyDA20122Previously

treated

ABCSunitinibmonotherapy83.615.6CrownJP20133Previously

treated

MBCSunitinib+Cap

vsCap19vs185.5vs5.916.4vs16.5BarriosH20104RecurredHER2-ABCSunitinibvsCapecitabine11vs162.8vs4.215.3vs24.6AC01B07研究：

索拉菲尼用于贝伐单抗进展后晚期乳腺癌患者AC01B07wasadouble-blind,randomized,placebo-controlledphaseIIbscreeningtrial.TheprimaryendpointwasPFSandthesecondaryendpointsweretimetoprogression(TTP),overallresponserate(ORR),durationofresponse(DOR),OS,andsafety.≥18岁

HER2-贝伐单抗治疗中/后进展晚期乳腺癌患者N=160RANDOMIZE1:1Sorafenib+GEM/CAP*Placebo+GEM/CAPDiseaseProgression*Sorafenib400mgtwicedaily.Gemcitabinewasadministeredatadoseof1,000mg/m2i.v.ondays1and8ofa21-daycycle.Capecitabinewasadministeredorallyatadoseof1,000mg/m2twicedailyforthefirst14daysofa21-daycycle.索拉菲尼用于贝伐单抗进展后晚期乳腺癌患者

显著改善患者PFS索拉菲尼用于贝伐单抗进展后晚期乳腺癌患者

患者OS略有延长，未见统计学显著性全国多中心研究：

阿帕替尼用于非三阴性乳腺癌患者后续治疗该研究为多中心开放性单臂的II期研究。实验设计主要入组标准：至少经历过一次至多四次方案治疗末次化疗方案失败（蒽环类和/或紫杉醇或卡培他滨）至少一处可检测病灶（RECIST1.0）HER2+患者至少接受过一次抗HER2治疗（不可抗原因除外）HR+患者至少经历过一次内分泌治疗方案失败或在前期内分泌治疗后6个月内出现复发ECOG标准0或1未接受过TKI靶向治疗血液

肝肾心脏功能正常主要终点：PFS次要终点：DCR、ORR、OS、安全性转移性非三阴性乳腺癌患者（N=38）Apatinib500mgqd28d/周期（n=38）治疗直至PD或不可耐受的毒性XichunHuetal.BMCCancer2014,14:820入组患者的临床特征XichunHuetal.BMCCancer2014,14:820大部分入组的晚期乳腺癌患者发生远处转移阿帕替尼治疗非三阴晚期乳腺癌的临床疗效不良反应XichunHuetal.BMCCancer2014,14:820不良反应同阿帕替尼在晚期乳腺癌中的Ⅰ期临床研究中相似，以手足综合征、蛋白尿、高血压最常见全国多中心研究：

阿帕替尼用于三阴性乳腺癌患者后续治疗考察阿帕替尼在晚期难治性三阴乳腺癌患者中的疗效和安全性，并探索最佳剂量。分为Ⅱa（单中心）和Ⅱb（多中心）进行实验设计：主要入组标准：至少经历过三次化疗方案失败（蒽环类和/或紫杉醇）至少一处可检测病灶（RECIST1.0）未接受过TKI和贝伐单抗治疗存活期≥3个月ECOG标准0或1血液、肝肾、心脏功能检测血压

≤140/90mmHg（可用药）主要终点：PFS次要终点：DCR、ORR、OS、安全性转移性三阴性乳腺癌患者（N=84）Apatinib750mgqd28d/周期（n=25）Apatinib500mgqd28d/周期（n=59）治疗直至PD或不可耐受的毒性Ⅱa（单中心）Ⅱb（多中心）XichunHuetal.Int.J.Cancer:135,1961–1969患者基线特征XichunHuetal.Int.J.Cancer:135,1961–1969阿帕替尼治疗TNBC患者的临床疗效可评估患者mPFSmOSCRPRSD(≥8week)DCRORRIIa（n=22）4.6m8.3m08513(59.1%)8(36.4%)IIb（n=56）3.3m10.6m06814(25.0%)6(10.7%)XichunHuetal.Int.J.Cancer:135,1961–1969Ⅱa组CBR达到59.1%，Ⅱb组CBR达到25%。在最后一次随访中每组各有一位病人维持PR，PFS分别为30.0个月和14.7个月。阿帕替尼治疗转移性TNBC的安全性分析IIa750mg给药剂量表现出更加严重的不良反应，超过1/3患者达到3级高血压，24%的患者为3级手足皮肤反应。PR患者其血浆药浓度（阿帕替尼+M1）更高取样时间为第3用药周期第1次用药前，血浆样本取自于15例处于稳定状态的患者pVEGFR2表达水平可作为临床疗效预测指标患者PFSP值OSP值DCRP值pVEGFR2高表达vspVEGFR2低表达6.44mvs1.97m0.014-＞0.0581.8%vs38.5%0.047阿帕替尼治疗转移性TNBC的安全性分析不良反应多为1-2级，3级不良反应手足综合症与高血压发生率最高，5例4级不良反应均为血液毒性阿帕替尼用于三阴性乳腺癌二线治疗

患者中位PFS达到4.0个月（2.8~5.2个月）logo阿帕替尼用于三阴性乳腺癌二线治疗

患者中位OS达到10.3个月（9.1~11.6个月）阿帕替尼治疗MBC的真实世界研究1，LinY

.WuZ,ZhangJetal；TumourBiol.2017Jun;39(6)单中心的真实世界研究中共有52名病人，PFS达到4.9M，OS达到10.3M。ORR达到22.2%，DCR为68.9%。分层因素1，LinY

.WuZ,ZhangJetal；TumourBiol.2017Jun;39(6)前线是否使用过贝伐珠单抗不影响后线使用阿帕替尼的疗效，前线使用过蒽环类药物的患者使用阿帕替尼可显著性减缓疾病进展除前线使用过蒽环类药物之外，年龄大于60岁，有手足综合征的患者更能从阿帕替尼中获益。无新发不良反应阿帕替尼联合长春瑞滨

治疗Her-2阴性乳腺癌II期前瞻性临床研究HER2阴性经蒽环类或紫杉类治疗过一线治疗以上晚期乳腺癌患者N=40阿帕替尼425/500联合长春瑞滨60-80mg/m2第1、8、15日，21日/周期给药主要研究终点为PFS次要研究终点包括客观反应率（ORR）、DCR、总生存期（OS）以及安全性阿帕替尼的初始计量根据年龄、体重和患者一般情况由医生决定不良反应（AEs）根据CTCAE4.0评级所有患者每2周期（6周）接受CT/MRI评估疗效直至疾病进展阿帕替尼联合长春瑞滨

治疗Her-2阴性乳腺癌II期前瞻性临床研究阿帕替尼联合化疗治疗转移性乳腺癌

真实世界回顾性研究既往接受过至少1个化疗方案，且最后一个化疗方案失败的患者（N=30）化疗+阿帕替尼500mgqd（21天为1周期）主要入组标准：1≤既往化疗方案种类（蒽环霉素和/或紫杉醇）存活期≥3个月至少1处可检测病灶（RECIST1.0）ECOG标准0或1血液、肝肾、心脏功能检测血压

≤140/90mmHg（可用药）未接受过TKI和贝伐单抗治疗随访至疾病进展，毒性不可耐受或患者要求停药主要终点：PFS次要终点：DCR、ORR、

OS、安全性目的：考察阿帕替尼联合化疗在晚期难治性乳腺癌患者中的疗效和安全