系统性硬化症硬皮病

系统性硬化症山东省立医院曹金系统性硬化症硬皮病1/66硬皮病(scleroderma)

概念不足或弥漫性皮肤增厚或纤维化血管内膜增生影响心、肺、肾和消化道等多器官病因尚不清楚系统性硬化症硬皮病2/66硬皮病分类系统性硬皮病（SystemicScleroderma）弥漫型系统性硬化症局限型系统性硬化症局灶性硬皮病（LocalizedScleroderma）硬斑病带状硬皮病点滴状硬皮病系统性硬化症硬皮病3/66弥漫型系统性硬化症

（DiffusedSystemicSclerosis，dSSc）

——除面部、肢体远端外，皮肤增厚还累及肢体近端和躯干。

局限型系统性硬化症

（LimitedSystemicSclerosis，lSSc）

——皮肤增厚限于肘(膝)远端.但可累及面部、颈部。

系统性硬化症系统性硬化症硬皮病4/66其它:1、无皮肤硬化SSc(SScsinescleroderma)：——无皮肤增厚表现，但有雷诺现象、SSc特征性内脏表现和血清学异常。2.重合综合征(overlapsyndrome)：——弥漫或不足皮肤型SSc与其它诊疗明确结缔组织病同时出现，包含系统性红斑狼疮、多发性肌炎／皮肌炎或类风湿关节炎。系统性硬化症硬皮病5/66病因感染（BiomedPharmacother.Jan;58(1):61-4）在MCTD和SSC病人血清中检测到逆转录病毒保守序列（conservedpolsequences）结缔组织代谢异常血管异常(ArthritisRheum.Jan;50(1):216-26)AngII:激活AT(1)----I型前胶原、TGF1免疫异常(JClinLabAnal.;18(1):19-26)anti-Fb(fibrillarin)结合U3,U8,U13,U15,andU22snoRNAs.（smallnucleolarRNAs)系统性硬化症硬皮病6/66临床表现系统性硬化症硬皮病7/66雷诺现象（RaynaudPhenomenon）可恢复皮肤颜色改变:白-紫-红微血管舒缩功效障碍因严寒或情绪波动诱发首发症状（90％）可见于其它疾病系统性硬化症硬皮病8/66皮肤病变

经典皮肤病变经过三个时期:水肿期硬化期萎缩期

系统性硬化症硬皮病9/66水肿期皮肤呈非可凹性肿胀，触之有坚韧感觉病理:真皮中、下层胶原纤维束肿胀和均质化，真皮及皮下血管周围有淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润硬化期皮肤呈蜡样光泽，紧贴于皮下组织，不易捏起病理:真皮胶原纤维束肥厚硬化，血管壁内膜增生，管壁增厚，管腔变窄，甚至闭塞。毛囊、皮脂腺及汗腺从属器显著降低甚或消失萎缩期浅表真皮变薄变脆，表皮松弛。病理:表皮萎缩，真皮胶原纤维增厚可达汗腺及真皮深层和皮下组织系统性硬化症硬皮病10/66萎缩期

皮肤光滑而细薄,紧贴于皮下骨面,皮纹消失,毛发脱落,硬化部位常有色素从容,间以脱色白斑,有毛细血管扩张及皮下组织钙化面颈部皮肤受累时,可形成面具脸,其特征为鼻尖似鹰嘴、口唇变薄并收缩呈放射状伴有张口困难,晚期皮肤能够逐步变软如正常皮肤系统性硬化症硬皮病11/66系统性硬化症硬皮病12/66消化系统早期即可出现食管损害（45%-90%）食管下段功效失调引发咽下困难括约肌受损发生反流性食管炎、狭窄胃十二指肠和空肠受累,少见、病情重可有胃扩张及十二指肠蠕动消失空肠损害则出现吸收不良综合征舌肌萎缩变薄,舌活动可因系带硬化挛缩而受限,使舌不能伸出口外。系统性硬化症硬皮病13/66系统性硬化症硬皮病14/66肺

SSc最常见表现之一主要是肺间质纤维化肺动脉高压通气功效和弥散功效障碍（70%）死亡主要原因之一少数患者有胸膜炎本病合并肺癌发生率较高系统性硬化症硬皮病15/66肾

轻度或间歇性蛋白尿少有红细胞或白细胞70％蛋白尿患者—高血压—肾功效衰竭硬皮病肾病变以叶间动脉、弓形动脉及小动脉为最著,其中最主要是小叶间动脉。血管内膜有成纤维细胞增殖、粘液样变、酸性粘多糖沉积及水肿。血管平滑肌细胞发生透明变性。血管外膜及周围间质都有纤维化。肾小球基膜不规则增厚及劈裂。系统性硬化症硬皮病16/66正常肾小球系统性硬化症硬皮病17/66SSc“肾危象”（SclerosisRenalCrisis）肾损害发展急剧，快速演变为肾功效衰竭SSc主要死亡原因之一临床表现:急骤进展重度高血压头痛、视力下降、急性左心衰ARF少尿、蛋白尿、血尿、颗粒管型微血管性溶血性贫血患者血浆肾素水平升高系统性硬化症硬皮病18/66SRC危险原因:①系统性硬皮病;②病程小于4年;③疾病进展快;

④新出现不明原因贫血；⑤抗RNA多聚酶III抗体阳性;⑥服用大量激素或小剂量环孢素;⑦血清肾素水平突然升高。系统性硬化症硬皮病19/66肾穿病理12个小球,1个肾小球呈球性硬化（为纤维性新月体）,2个阶段硬化。肾小球细胞数增多,可见节段性系膜基质增多和系膜细胞增生,肾小球基底膜缺血性皱缩,肾小囊壁增厚。肾小管上皮细胞可见浊肿变性,可见小灶性肾小管基底膜（TBM）增厚和肾小管萎缩。间质可见小灶性纤维化和少许单个核炎性细胞浸润。小叶间动脉管壁普遍性显著增厚,部分呈洋葱皮样改变。管腔显著变窄,部分闭塞。系统性硬化症硬皮病20/66系统性硬化症硬皮病21/66心脏60%心脏纤维化主要死亡原因之一心脏扩大、心力衰竭、心律失常、心包纤维化、心包积液,严重者发生心包填塞冠脉血运降低（AnnRheumDis.Feb;63(2):210-1）系统性硬化症硬皮病22/66其它

神经系统（少见）:三叉神经痛多见横纹肌常受侵犯:SSC/PM重合综合征关节症状较多见对称性关节痛骨膜炎病变:关节痛和活动障碍挛缩使关节固定在畸形位置可合并干燥综合征、甲状腺炎、胆汁性肝硬化等系统性硬化症硬皮病23/66CREST综合征CREST综合征是lSSc一个亚型钙质沉积（Calcinosis,C）雷诺现象（Raynaudphenomenon,R）食管功效障碍（Esophagealdysfunction,E）指（趾）硬化（Sclerodactyly,S）毛细血管扩张（Telangiectasia,T）常伴有抗着丝点抗体（ACA）阳性。内脏受累少,病情轻,进展慢,病程长,预后好系统性硬化症硬皮病24/66辅助检验系统性硬化症硬皮病25/66本身抗体

ANA:90％以上，核型:斑点、抗着丝点型或核仁型，后者更具诊疗意义抗Scl-70抗体:SSc特异性抗体，阳性率约30％该抗体阳性与弥漫性皮肤硬化、肺纤维化、指趾关节畸形、远端骨质溶解相关。系统性硬化症硬皮病26/66ACA:SSc相关抗体80％CREST综合征患者阳性，常与严重雷诺现象、指端缺血、肺动脉高压相关。系统性硬化症硬皮病27/66其它SSc相关抗体:抗RNA聚合酶I/Ⅲ抗体阳性率为4%-20%常与弥漫性皮肤损害、SSc相关肾危象相关抗u3RNP抗体阳性率为8％,在男性患者中更多见与弥漫性皮肤受累相关。系统性硬化症硬皮病28/66抗纤维蛋白Th／T0抗体阳性率约5％与不足皮肤受累和肺动脉高压相关。抗PM／Scl抗体阳性率为l％见于不足皮肤型SSc和重合综合征(多发性肌炎/皮肌炎)系统性硬化症硬皮病29/66其它

高球蛋白血症及类风湿因子阳性BUN和Cr异常:警觉SRC影像学检验:X片、高分辨CT、食道吞钡、肌电图、肾及肌肉活检、心脏超声、肺功效（Rheumatology(Oxford).Jan6[Epubaheadofprint]，ArthritisRheumFeb;48(2):516-22）系统性硬化症硬皮病30/66影像学检验X线检验:可有两肺纹理增强，也可见网状或结节状致密影，以肺底为著，或有小囊状改变。双手指端骨质吸收，软组织内有钙盐沉积。高分辨率CT是检测和随访间质性肺病主要伎俩。钡餐检验可显示食管、胃肠道蠕动减弱或消失，下端狭窄，近侧增宽，小肠蠕动亦降低，近侧小肠扩张，结肠袋可呈球形改变。系统性硬化症硬皮病31/66系统性硬化症硬皮病32/66病理检验:硬变皮肤活检:网状真皮致密胶原纤维增多。表皮变薄，表皮突消失，皮肤从属器萎缩。真皮和皮下组织内(也可在广泛纤维化部位)可见T细胞大量聚集。内脏损害:主要为间质及血管壁胶原纤维增生和硬化甲褶毛细血管显微镜检验:显示毛细血管袢扩张与正常血管消失系统性硬化症硬皮病33/66系统性硬化症硬皮病34/66系统性硬化症诊疗1980年美国ACR分类标准,凡具备一个主要标准或两个次要标准即可诊疗为SSc雷诺现象、多发性关节炎或关节痛、食管蠕动异常、皮肤活检示胶原纤维肿胀和纤维化、血清有抗核抗体、抗Scl-70抗体和抗着丝点抗体阳性都有利于诊疗。系统性硬化症硬皮病35/66主要标准

近端皮肤硬化: 掌指或跖趾近端皮肤对称性增厚、变紧和硬化皮肤改变可累及全部肢体、面部、颈部和躯干(胸部和腹部)系统性硬化症硬皮病36/66次要标准1.硬指:皮肤改变局限于手指指尖凹陷性疤痕

2.指腹消失（缺血所致）

3.双侧肺基底纤维化双肺呈线性网状或线性结节，肺基底部最为显著，可呈弥漫性斑点样表现，称为“蜂窝”肺肺部改变应除外其它肺部疾病所致系统性硬化症硬皮病37/66“早期硬皮病”

概念及诊疗标准——即假如存在：①雷诺现象；②手指肿胀；③抗核抗体阳性，应高度怀疑早期硬皮病可能；应进行深入检验；假如存在以下2项中任何一项就能够确诊为早期硬皮病：①甲床毛细血管镜检验异常或②硬皮病特异性抗体，如抗着丝点抗体阳性或抗Scl-70抗体阳性。但早期硬皮病可能与UCTD.MCTD不易判别系统性硬化症硬皮病38/66判别诊疗1.硬肿病2.不足硬皮病3.嗜酸性筋膜炎4.混合性结缔组织病（MCTD）5.其它:化学物、毒物所致硬皮样综合征系统性硬化症硬皮病39/661.硬肿病常发生于感染、发烧性疾病后硬肿病特征表现为皮损呈对称,弥漫性非凹陷性肿胀、发硬,与正常皮肤界限比较不清,肤色正常。多自颈后皮肤深层呈坚实性硬肿,渐延至面部、躯干及肩臂部,无毛细血管扩张。色素改变、萎缩和雷诺现象等。病程有自限性,可在1～2年消退,不留痕迹。系统性硬化症硬皮病40/662.不足硬皮病(1)硬斑病:发生在腰、背部，其次为四肢及面颈部，表现为圆形、椭圆形或不规则形水肿性斑片，初呈淡红或紫红，经数周或数月逐步扩大硬化，颜色变为淡黄色或象牙色，局部无汗、毛发脱落，多年后转化为白色或淡褐色萎缩性疤痕。皮肤活检符合硬皮病改变。系统性硬化症硬皮病41/66系统性硬化症硬皮病42/66(2)线状硬斑病多见于儿童和青少年常沿单侧肢体呈线状或带状分布初发时常为一带状红斑,发展快速可累及皮肤、皮下组织、肌肉和筋膜,最终硬化固定于下方组织,致严重畸形、运动受限,或引发肢体挛缩及骨发育障碍在额部和头皮,皮损常呈刀劈状皮肤、皮下组织及骨逐步萎缩、凹陷,头发脱落,严重者同侧面部萎缩甚至同侧舌萎缩系统性硬化症硬皮病43/66系统性硬化症硬皮病44/66(3)点滴状硬斑病:多发于颈、胸、肩背等处,约绿豆至五分硬币大小,呈集簇性线状排列,其演变过程似硬斑病。

系统性硬化症硬皮病45/663.嗜酸性筋膜炎①常发于秋冬季节。发病前可有肌肉负重病史、过分劳累史或外伤史等诱因。②皮损突然发作,为弥漫性水肿,继而硬化与下部组织紧贴。患处凹凸不平,呈橘皮样外观。③多发于四肢,也可累及躯干,面部及指（趾）极少受累。关节活动常受限制,甚至关节挛缩。④末梢血嗜酸粒细胞显著增高；⑤皮肤组织病理示深筋膜炎症伴嗜酸性粒细胞浸润,而表皮、真皮无显著改变。系统性硬化症硬皮病46/66系统性硬化症硬皮病47/664.混合性结缔组织病（MCTD）可出现雷诺现象,面、手非凹陷性浮肿,手指呈腊肠状肿胀,发烧,非破坏性多关节炎,肌无力或肌痛等症状。抗核抗体(ANA)和U1RNP抗体均可呈高滴度阳性反应。系统性硬化症硬皮病48/665.化学物、毒物所致硬皮样综合征接触聚氯乙烯、苯等化学物,以及食用毒性油或一些药品和接收硅胶乳房隆起术人能够出现硬皮以及硬皮病一些其它症状。但这些人临床无经典硬皮病表现,血清中无特异本身抗体,停顿接触,症状可渐消失。系统性硬化症硬皮病49/66治

疗尚无特效药品治疗办法病人教育抗炎及免疫调整治疗血管病变治疗抗纤维化治疗对症处理系统性硬化症硬皮病50/66普通治疗

病人教育保暖是针对雷诺现象主要办法防止担心、激动

系统性硬化症硬皮病51/66一、抗炎及免疫调整治疗

1.糖皮质激素2.免疫抑制剂系统性硬化症硬皮病52/66糖皮质激素

有内脏损害弥漫型SSc患者肌炎、间质性肺炎、心肌病变、心包积液、肾炎强松30～40mg.d-1,连用3～4周后逐步减量,以＜15mg.d-1维持不能阻止本病进展大剂量可能诱发SRC系统性硬化症硬皮病53/66免疫抑制剂

对弥漫型SSc尤其是伴有肾脏、肺脏等内脏损伤患者，在给予强松同时需联合使用免疫抑制剂惯用有环磷酰胺、环孢素A.硫唑嘌呤及雷公藤等甲氨蝶呤可能对改进早期皮肤硬化有效，而对其它脏器受累无效。系统性硬化症硬皮病54/66二、血管病变治疗1、SSc相关指端血管病变(雷诺现象和指端溃疡)2、SSc相关肺动脉高压3.SSe相关肾危象系统性硬化症硬皮病55/661.SSc相关指端血管病变包含:雷诺现象和指端溃疡（1）普通治疗:应戒烟，手足避冷保暖。（2）药品治疗:惯用药品为二氢吡啶类钙离子拮抗剂，如硝苯地平(10～20mg，每日3次)，能够降低SSc相关雷诺现象发生和严重程度，常作为SSc相关雷诺现象一线治疗药品静脉注射伊洛前列素0.5-3ng/kg·min,连续使用3-5d，或口服50～150mg，每日2次，可用于治疗SSc相关严重雷诺现象和局部缺血。系统性硬化症硬皮病56/662.SSc相关肺动脉高压①氧疗:对低氧血症患者应给予吸氧②利尿剂和强心剂:地高辛用于治疗收缩功效不全充血性心力衰竭；另外，右心室显著扩张，基础心率>100次/min，合并快速心房颤动等也是应用地高辛指征。对于合并右心功效不全肺动脉高压患者，初始治疗应给予利尿剂。但应注意肺动脉高压患者有低钾倾向，补钾应主动且需亲密监测血钾系统性硬化症硬皮病57/66③肺动脉血管扩张剂:当前临床上应用血管扩张剂有:钙离子拮抗剂:二氢吡啶类、地尔硫卓前列环素及其类似物:吸入性伊洛前列素内皮素-l受体拮抗剂5-磷酸二酯酶抑制剂:西地那非一氧化氮系统性硬化症硬皮病58/663.SSe相关肾危象肾危象是SSc重症激素与SSc肾危象风险增加相关,使用激素患者应亲密监测血压和肾功效20年随诊,无肾脏损害表现者,死亡率10％；有肾损害者死亡率60％SRC一年存活率SRC五年存活率应用ACEI之前22%18%应用ACEI之后76%65%系统性硬化症硬皮病59/66SRCACEI治疗早期主动使用ACEI能够使部